乌司他丁联合异甘草酸镁和还原型谷胱甘肽对肝癌患者肝部分切除术后肝功能的保护效果初步研究

乌司他丁联合异甘草酸镁和还原型谷胱甘肽对肝癌患者肝部分切除术后肝功能的保护效果初步研究
邓清;张铁泉;乐问津;黄强;李宓;鲁号锋
【摘要】Objective To investigate the protective effect of combination of ulinastatin with magnesium isoglycyrrhizinate and reduced glutathione on hepatic functions in patients with primary liver cancer after partial hepatectomy. Methods 78 patients with primary liver cancer were included in our hospital between February 2013 and October 2016,and they received partial hepatectomy. After operation,the patients were randomly divided into group B,receiving combination of ulinastatin,magnesium isoglycyrrhizinate and reduced glutathione,and group A,receiving magnesium isoglycyrrhizinate and reduced glutathione. Serum tumor necrosis factor(TNF)-α, interleukin(IL)-6 and C reactive protein(CRP)levels were detected by ELISA. Results There was no significant differences between the two groups as respect to the indexes of liver functions and serum inflammatory factors before operation(P>0.05);serum alanine aminotransferase(ALT)level in group B seven days after operation were significantly lower than in group A(P<0.05);at the end of seven days,serum CRP,TNF-α and IL-6 levels in group B were(17.2±2.7)mg/L,(2.7±0.6)pg/ml and(28.4±5.7)pg/ml,much lower than [(19.8± 3.2)mg/L,(3.5±0.7)pg/ml and(33.4±6.2)pg/ml in group A,P<0.05],and at the end of 14 d,serum CRP,TNF-α and IL-6 levels in group B were(13.6±3.0)mg/L,(2.0±0.4)pg/ml and(20.5±4.7)pg/ml,much lower than [(16.3±3.5)mg/L,(2.8±0.6)pg/ml
and(24.6±4.9)pg/ml in group A,P<0.05];there was no significant differences of the incidences of postoperative septal effusion,bile leakage and death between the two groups(P>0.05),while the incidence of hepatic failure in group B was significantly lower than that in group A(2.5% vs. 21.1%,P<0.05). Conclusion Combination of ulinastatin,magnesium isoglycyrrhizinate and reduced glutathionecan might enhance the protective effects on hepatic function in patients with primary liver cancer after partial hepatectomy.%目的探讨乌司他丁联合异甘草酸镁和还原型谷胱甘肽对原发性肝癌(PLC)患者肝部分切除术后肝功能的保护效果.方法2013年2月~2016年10月收治的78例PLC患者,行开腹或腔镜下肝部分切除术治疗,将术后患者分成两组,给予A组38例患者异甘草酸镁和还原型谷胱甘肽护肝、给予B组40例乌司他丁联合异甘草酸镁和还原型谷胱甘肽护肝治疗.采用ELISA法测定血清肿瘤坏死因子(TNF)-α、白介素(IL)-6和C反应蛋白(CRP).结果术后7 d和14 d,B 组血清谷丙转氨酶(ALT)水平显著低于A组(P<0.05);术后7 d,B组血清CRP、TNF-α和IL-6水平分别为(17.2±2.7)mg/L、(2.7±0.6)pg/ml和
(28.4±5.7)p g/ml,均显著低于A组[(19.8±3.2)mg/L、(3.5±0.7)pg/ml和(33.4±6.2)pg/ml,P<0.05],术后14 d,分别为(13.6±3.0)mg/L、(2.0± 0.4)pg/ml 和(20.5±4.7)pg/ml,也显著低于 A组 [分别为(16.3±3.5)mg/L、(2.8±0.6)pg/ml 和(24.6 ±4.9) pg/ml,P<0.05];术后,A组与B组隔下积液、胆漏发生和死亡发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),但B组肝衰竭发生率为2.5%,显著低于A组的21.1%(P<0.05).结论乌司他丁联合异甘草酸镁和还原型谷胱甘肽可加强肝癌患者肝部分切除术后肝功能的保护作用,减轻机体炎症反应.
【期刊名称】《实用肝脏病杂志》
【年(卷),期】2018(021)003
【总页数】4页(P439-442)
【关键词】原发性肝癌;肝部分切除术;乌司他丁;肝功能
【作者】邓清;张铁泉;乐问津;黄强;李宓;鲁号锋
【作者单位】434000 湖北省荆州市长江大学第一附属医院/第一人民医院肝胆外科;434000 湖北省荆州市长江大学第一附属医院/第一人民医院肝胆外科;434000 湖北省荆州市长江大学第一附属医院/第一人民医院肝胆外科;434000 湖北省荆
州市长江大学第一附属医院/第一人民医院肝胆外科;434000 湖北省荆州市长江
大学第一附属医院/第一人民医院肝胆外科;434000 湖北省荆州市长江大学第一
附属医院/第一人民医院肝胆外科
【正文语种】中文
乌司他丁是一种广谱多种酶抑制剂，以往多用于治疗急性胰腺炎和胰腺术后患者，以抑制胰蛋白酶的活性，疗效较好[1-4]。

近年来，不断有学者[5，6]提出将其应
用于肝部分切除术后患者的治疗。

我们应用乌司他丁联合异甘草酸镁和还原型谷胱甘肽治疗接受肝部分切除术治疗的原发性肝癌（PLC）患者，观察了其对肝功能的保护效果。

1 资料与方法
1.1 研究对象2013年2月～2016年10月我科收治的PLC患者78例，男44例，女34例；年龄44～73岁，平均年龄（58.1±8.8）岁。

符合 2011年卫生部颁布的《原发性肝癌诊疗规范》[8]的标准，并经CT引导下肝脏穿刺组织病理学检查诊断为肝细胞癌（HCC）。

按照美国肿瘤联合会（American Joint Committee on
Cancer，AJCC）[7]制定的 PLC 分期标准，I～Ⅱ期28例，Ⅲ～Ⅳ期50例。

肿
瘤直径5～11 cm，平均（7.5±2.0）cm。

肝功能Child A 级52例，B级26例。

排除标准：因发生远处转移或弥漫性肝内肿瘤导致肝癌无法切除、合并肾、心脏功能严重受损、合并严重感染或内分泌疾病、凝血功能明显异常、血小板计数＜
40×109/L者。

采用随机数字表法将患者分为A组38例和B组40例，两组AJCC分期和Child分级等基线资料比较差异无显著性统计学意义（P＞0.05），
具有均衡可比性。

入选患者及其家属签署手术知情同意书，本研究经医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 手术方法行肝部分切除术治疗，其中开腹手术36例，全身麻醉，通过悬吊拉钩或日式拉钩拉开腹部手术切口，充分显露术野。

根据肝切除术需要，游离一侧或两侧肝脏；接受腹腔镜手术患者42例，全身麻醉，建立CO2气腹。

根据手术实
际情况，决定是否需要中转开腹。

所有患者在接受肝部分切除术时，解剖肝门，阻断半肝血流，单次阻断时间＜15 min，总阻断时间＜30 min。

根据肝脏切除范围，接受肿瘤局部切除32例、肝段切除23例、联合肝段切除（包括半肝切除和肝三
叶切除）23例。

术后，给予A组患者异甘草酸镁注射液（江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字H20051942）0.2静脉滴注，还原型谷胱甘肽（上海复旦复
华药业有限公司，国药准字H20052398）1200 mg静脉滴注，1次/d，治疗14 d；B组患者在A组治疗的基础上给予乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990134）20万单位·kg-1溶于5%葡萄糖溶液250 ml中静脉滴注，2次/d，持续用药5 d。

两组基础和预防感染治疗相同。

1.3 观察指标使用强生有限公司生产的自动生化分析仪检测血生化指标；常规检
测凝血酶原时间，并计算国际标准化比值（INR，浙江爱康生物科技有限公司）；采用ELISA法测定血清肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IL）-6、C 反应蛋白（CRP，上海樊克生物科技有限公司）。

1.4 统计学方法应用SPSS 19.0统计学软件分析与处理，肝功能指标和血清细胞
因子水平等计量资料以（±s）表示，采用 t检验；肝内肿瘤复发、肝外转移、病
死率等计数资料以率[n（%）]表示，采用x2检验；以P＜0.05为有显著性统计学差异。

2 结果
2.1 两组手术情况两组均顺利完成手术，典型病例手术前后CT表现见图1和图2。

图1 腹部CT表现 55岁男性PLC患者，腹部增强CT提示右肝巨大占位，门静脉右后支受累。

2015年4月26日行腹腔镜下肝脏离断和门静脉结扎二步肝切除术，手术切除肝癌直径达9 cm
图2 腹部CT表现术后14 d复查，增强CT示左肝明显增大
2.2 两组肝功能指标变化的比较术前，两组各项肝功能指标比较无统计学差异（P ＞0.05）；术后7 d和14 d，B组血清ALT水平显著低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05，表1）。

2.3 两组血清炎性因子变化的比较术前，两组血清炎性因子水平比较无统计学差
异（P＞0.05）；术后，B组血清CRP、TNF-α和IL-6水平均显著低于A组，差
异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.4 两组术后近期并发症比较术后，B组肝衰竭发生率显著低于A组，差异有统
计学意义（P＜0.05，表3）。

表1 两组肝功能指标（±s）变化的比较与A组比，①P＜0.05?
表2 两组血清炎性因子水平（±s）变化比较与A组比，①P＜0.05?
表3 两组近期并发症发生率[n（%）]比较?
3 讨论
肝部分切除术是治疗肝癌的常用方法之一[9-10]。

当术中肝脏受损后，可表现为明显的肝功能异常，肝部分切除术对肝脏功能造成的损伤主要体现在[11，12]：①
术中组织切割、麻醉损伤等直接损伤肝功能；②手术、肿瘤均可导致应激和炎症反应，加重肝损伤；③术中行半肝、肝段切除操作时，需维持一定时间的肝血流阻断，可导致肝细胞供氧不足而发生缺血性肝损伤，以及再次灌注时可发生再灌注肝损伤；
④围手术期并发症加重炎症反应损伤等。

若不给予防治措施，极有可能导致病情恶化及术后肝功能衰竭。

国外学者[13]指出，除了慎重选择手术病例、减轻手术创伤、控制出血、预防感染等常规举措外，术后保肝措施配合补充白蛋白、利尿及支持治疗等对维持、改善肝功能至关重要。

护肝药物是目前最常用的首要方法，包括抗炎类、解毒类药物，如异甘草酸镁注射液、还原型谷胱甘肽等，具有抗炎、解毒、保护肝细胞膜、抗生物氧化等多种作用，从而可改善肝脏功能、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒功能[14]。

尽管如此，受患者年龄、肿瘤分期、全身状况、免疫功能等多种因素的影响，近年来，护肝药物应用的临床效果存在个体化差异并逐渐明显，术后单纯护肝药物的应用难以满足肝部分切除术患者肝功能保护的需要[15]。

乌司他丁是从人尿液中提取的一种糖蛋白，相对分子质量为67 000。

作为一种广
谱酶抑制剂，乌司他丁对中性粒细胞弹性蛋白酶、激肽释放酶、胰蛋白酶等的抑制作用显著，可阻断炎性细胞的激活及其与炎性因子之间的相互作用，从而减轻机体的炎症反应程度[16]。

尤其值得注意的是，近年来大量荟萃分析[17，18]证实，乌司他丁可通过抑制肝脏内中性粒细胞聚集而减轻缺血再灌注肝损伤，从而发挥理想的肝功能保护作用。

本研究B组患者在A组护肝药物、抗生素、静脉营养支持等
基础上给予乌司他丁治疗，结果显示术后7 d，B组血清ALT水平显著低于A组，血清CRP、TNF-α、IL-6水平亦显著低于A组，差异有显著性，表明乌司他丁联
合护肝药物可加强肝癌患者肝部分切除术后残余肝功能的保护作用，并可显著减轻机体炎症反应，与国内外近期报道[19，20]相符。

本研究在随访期内，术后近期并发症以隔下积液和胆漏为主，但B组患者发生肝
衰竭的比例显著低于A组，提示乌司他丁可能通过加强肝癌患者肝部分切除术后
残余肝功能的保护作用而在一定程度上避免了严重事件的发生。

由于本研究纳入样本量还较少，乌司他丁对肝癌患者远期预后的改善作用还需要观察，仍有待后期进一步研究。

考虑到肝脏缺血再灌注损伤一般发生在再灌注后6 h最为明显，所以本研究在手术前、术后6 h分别给予静脉注入乌司他丁，以期使其更好地对抗再灌注肝损伤及炎症反应的发生。

乌司他丁的应用存在年龄相关的药效学效应，给药时机和剂量选择均应根据肝部分切除术患者的实际情况而定[21]。

因此，关于乌司他丁联合护肝药物在肝癌患者肝部分切除术后的应用仍有较大的探索空间。

【参考文献】
【相关文献】
[1]Fuster J.Surgical treatment of hepatocellular carcinoma:should resection beperformed according toBarcelonaClinic Liver Cancer classification Surg Today，2015，2（3）:245-253.
[2]ZhangY，HuangF，WangJ，etal.MiR-15b mediatesliver cancer cells proliferation through targeting BCL-2.Int J Clin Exp Pathol，2015，8（12）:15677.
[3]吕运海，张焕常，申林杰，等.解剖性肝叶切除术治疗原发性肝癌患者对肝功能及预后的影响.实用肝脏病杂志，2017，20（4）:504-506.
[4]Mehta A，Herrera H，Block T.Chapter seven-glycosylation and liver cancer.Adv Cancer Res，2015，126:257-279.
[5]Jiang G T，Chen X，Li D，et al.Ulinastatin attenuates renal interstitial inflammation and inhibits fibrosis progression in rats underunilateralureteralobstruction.MolMed Rep NLM，2014，10（3）:1501-1508.
[6]Bacalbasa N，Balescu I，Tomescu D.Partial cystectomy with distal ureteral resection and re-implantation for locally invasive cervical cancer.Anticancer Res，2015，35（10）:5539-5542.
[7]Prajapati HJ，Kim HS.Development of the new prognostic staging system（SS） in patients with unresectable hepatocellular carcinoma （HCC）:multivariate survival analysis （MVA）-superior than Okuda，CLIP，BCLC，and Hong Kong Liver Cancer（HKLC）SSs.J
Vasc Interv Radiol，2015，26（2）:S66-S67.
[8]高杰，朱继业.卫生部《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》解读.中华普通外科杂志，2012，27（8）:693-695.
[9]Robertson CL，Srivastava J，Rajasekaran D，et al.The role of AEG-1 in thedevelopmentoflivercancer.HepatOncol，2015，2（3）:303.
[10]Michele G，Chiara B.Non-coding RNAs in primary liver cancer.Front Med，2015，2（2）:36.
[11]Sheng Z，Sun Y，Zhu R，et al.Functional cross-talking between differentially expressed and alternatively spliced genes in human liver cancer cells treated with berberine.Plos One，2015，10（11）:e0143742.
[12]Alakilli SYM，Mahrous KF.Evaluation of the chemopreventive impacts of lactoferrin on the initiation of liver cancer induced by diethylnitrosamine in male mice.IJPSRR，2015，32（2）:59-66.
[13]Fukami Y，Kaneoka Y，Maeda A，et al.Postoperative complications following aggressive repeat hepatectomy for colorectal liver metastasis have adverse oncologicaloutcomes.Surg Today，2016，47（1）:1-9.
[14]Salman A E，Yetisir F，Kilic M，et al.The impact of pretreatment with bolus dose of enteral glutamine on acute lung injury induced by oleic acid in rats.J Clin Anesth，2014，28（3）:354.
[15]Fiorentini G，Carrandina R，Sarti D，et al.B24Hepatic arterial infusion of polythylene glycol drug-eluting beads for primary liver cancer therapy.Ann Oncol，2016，27（4）:24.
[16]朱毅，于冬男，赵国栋.不同剂量乌司他丁预防肝部分切除术患者胰岛素抵抗的效果.中华麻醉学杂志，2015，35（1）:27-29.
[17]Cho Y S，Shin M S，Ko I G，et al.Ulinastatin inhibits cerebral ischemia-induced apoptosis in the hippocampus of gerbils.Mol Med Rep NLM，2015，12（2）:1796. [18]Tong Y，Tang Z，Yang T，et al.Ulinastatin preconditioning attenuates inflammatory reaction of hepatic ischemia reperfusion injury in rats via high mobility group box 1（HMGB1） inhibition.J Int Med Res，2014，11（4）:337-343.
[19]孙小聪，邵义明，黄河，等.乌司他丁对脓毒症急性肾损伤肾功能的保护作用.中华实验外科杂志，2015，32（4）:910-912.
[20]Song B，Bian Q，Shao CH，et al.Ulinastatin reduces the resistance of liver cancer cells to epirubicin by inhibiting autophagy.Plos One，2015，10（3）:e0120694.
[21]Yang B，Gao M，Wang K，et al.Intraintestinal administration of ulinastatin protects against sepsis by relieving intestinal damage.J Surg Res，2017，211（1）:70-78.。