头孢呋辛钠、头孢呋辛赖氨酸与5种输液的配伍稳定性研究

头孢呋辛钠、头孢呋辛赖氨酸与5种输液的配伍稳定性研究唐蕾;解楚;赵龙山;毕开顺;李清
【摘要】目的考察并比较注射用头孢呋辛钠、注射用头孢呋辛赖氨酸与5种输液在不同温度(4℃、25℃)、不同光照(光照强度2500 Lx、避光)下6h内的配伍稳定性.方法模拟临床用法,通过外观、不溶性微粒、pH检查和含量测定,考察6h内两种药物在5种输液中的稳定性.结果两种药物与5种输液配伍后溶液pH变化有差别.头孢呋辛钠与碳酸氢钠溶液配伍后产生白色浑浊;光照影响头孢呋辛钠与5％葡萄糖、果糖注射液的配伍稳定性.头孢呋辛赖氨酸与5种输液配伍6h内含量稳定(P ＞0.05),溶液外观、不溶性微粒及pH均无明显变化.结论头孢呋辛钠与注射用碳酸氢钠溶液存在配伍禁忌,与5％葡萄糖注射液、果糖注射液配伍时应避光使用.头孢呋辛赖氨酸与5种输液6h内配伍稳定性良好,弥补了头孢呋辛钠配伍使用的不足.
【期刊名称】《中国抗生素杂志》
【年(卷),期】2014(039)004
【总页数】5页(P272-275,281)
【关键词】头孢呋辛赖氨酸;头孢呋辛钠;输液;配伍稳定性;高效液相色谱法
【作者】唐蕾;解楚;赵龙山;毕开顺;李清
【作者单位】沈阳药科大学药学院,沈阳110016;沈阳药科大学药学院,沈阳110016;沈阳药科大学药学院,沈阳110016;沈阳药科大学药学院,沈阳110016;沈阳药科大学药学院,沈阳110016
【正文语种】中文
【中图分类】R917
头孢呋辛赖氨酸是一种新型的头孢呋辛盐[1]，现已申请专利(专利申请号为201010191440.1)。

研究结果表明[2-4]，头孢呋辛赖氨酸与头孢呋辛钠具有相同
的药动学特征，与市售注射用头孢呋辛钠在相同剂量下对动物的中枢神经系统、呼吸系统、循环系统产生的反应及作用强度相同，此化合物能够弥补头孢呋辛钠在水中溶解速度小、稳定性差，有注射疼痛等缺点，具有良好的药用开发价值、临床应用前景和市场效益。

前期研究结果表明，头孢呋辛赖氨酸水溶液酸碱值在4.5～6.5之间，而头孢呋辛
钠为6.0～8.0之间，两者稳定性试验结果也有所不同，推测两者可能在pH不同
输液中配伍稳定性也有差别。

目前，关于头孢呋辛钠配伍的文献在国内已有报道[5-8]，但大多考察项目不一，关于头孢呋辛赖氨酸与不同输液配伍未见研究。

果
糖注射液(pH3.0～5.5)、木糖醇氯化钠注射液(pH4.5～7.0)作为药物溶媒，可有效降低血糖波动，对糖尿病患者有重要意义[8-10]。

目前，尚未有就头孢呋辛类产品与临床使用广泛的葡萄糖、果糖、木糖醇三种糖类输液进行综合比较的文献报道。

本研究根据临床使用情况，首次考察并比较了注射用头孢呋辛钠(cefuroxime sodium for injection, CS)、注射用头孢呋辛赖氨酸(cefuroxime lysine for injection, CL)与5种临床常用输液：5%葡萄糖注射液(5% glucose injection, GI)，果糖注射液(fructose injection, FI)，木糖醇氯化钠注射液(xylitol and sodium chloride injection, XSCI)，0.9%氯化钠注射液(0.9% sodium chloride injection, SCI)，碳酸氢钠注射液(sodium bicarbonate injection, SBI)在不同条件下6h内
的配伍情况，为临床用药提供依据。

Agilent 1100 高效液相色谱仪(安捷伦科技有限公司)；PHS-25雷磁数显pH计
(上海精密科学仪器有限公司)；光阻法粒子计数器(美国 HIAC Royco 8000A)。

头孢呋辛标准品(中国食品药品检定研究院；批号：130493-201105，纯度92.1%)；注射用头孢呋辛赖氨酸(山东罗欣制药有限公司；批号：20100911；规格：0.75g)；注射用头孢呋辛钠(葛兰素史克集团；批号：H022；规格：0.75g)；5%葡萄糖注射液(昆明南疆制药有限公司；批号：A120316J1)；果糖注射液(江苏正大丰海制药有限公司；批号：1202031)；木糖醇氯化钠注射液(河北天成药业股份有限公司；批号：B12011403)；0.9%氯化钠注射液(沈阳志鹰制药厂；批号：1209140J1)；碳酸氢钠注射液(江苏正大丰海制药有限公司；批号：1208141)；乙腈(色谱纯；Fisher Scientif c公司)。

2.1 色谱条件
色谱柱：C8色谱柱(中汇达，250nm×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈-pH3.4醋酸-醋酸钠缓冲溶液(15:85，V/V) ；流速：1.0mL/min；检测波长：273nm；柱温：35℃；进样量：20μL。

2.2 溶液的配制
头孢呋辛对照品溶液：取头孢呋辛对照品约5mg，精密称定，置25mL量瓶中，用水溶解稀释至刻度，摇匀即得。

供试品溶液：模拟临床用药浓度，取供试品约0.75g，精密称定，置50mL量瓶中，分别用5种输液为溶剂，溶解并稀释至刻度，摇匀即得。

供试品稀释溶液：取适量供试品溶液以水为溶剂稀释1000倍，并用微孔滤膜(0.45μm)过滤后，取续滤液作为进样溶液。

空白溶液：分别取5种输液为空白样品溶液。

2.3 专属性考察
取头孢呋辛对照品溶液、供试品稀释溶液和5种空白输液适量，按“2.1”项下色谱条件进行测定，头孢呋辛保留时间为9.2min，且头孢呋辛峰与其它色谱峰的分
离度良好(结果见图1)。

2.4 标准曲线和线性范围
精密吸取头孢呋辛对照品溶液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5和5.0mL，分别置于
25mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，制得头孢呋辛标准系列溶液，浓度依次为4、8、12、16、20、40μg/mL。

分别取该系列溶液，按“2.1”项下色谱条件进
行测定，以头孢呋辛峰面积A对浓度C (μg/mL)回归分析，得回归方程：
Y=45.46X-3.928(R=0.9999,n=6) ，头孢呋辛在4～20μg/mL浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系。

2.5 精密度试验
取供试品各6份，每份约0.75g，精密称定，置100mL量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密吸取0.1mL，置100mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。

按“2.1”项下色谱条件进行测定，CS、CL中头孢呋辛含量的相对标准偏差RSD
分别为0.4%、0.5%，表明本法精密度良好。

2.6 回收率试验
采用标准加入法，精密吸取已知浓度的各供试品稀释溶液5.0mL于10mL量瓶中，各9份，按低、中、高浓度分别精密加入头孢呋辛对照品溶液，每一浓度3份，
用水稀释至刻度，按“2.1”项下色谱条件进行测定，测得平均回收率和RSD(n=9)均符合要求，其中，CS的回收率RSD在0.2%～1.4%之间，CL的回收率RSD在0.3%～1.2%之间，均符合要求。

2.7 样品稳定性试验
2.7.1 供试品溶液的处理
取供试品溶液适量，分别置于25℃光照、25℃避光、4℃光照、4℃避光下保存，于0、0.5、1、2、4、6h进行检查。

2.7.2 样品溶液外观、pH及不溶性微粒测定
在各时间点取适量供试品溶液，对其进行色泽、澄清度、不溶性微粒及pH检查。

CS与SBI配伍产生白色浑浊物，在各个检查时间点前若振摇4min或者超声
1min，浑浊现象明显减弱，但颜色加深；CS与GI、FI配伍后呈黄色澄清溶液，
颜色深于其余3种配伍液，且随时间变化逐渐加深，CS与XSCI、SCI及SBI配伍后溶液外观、不溶性微粒均无明显变化。

CL与5种输液配伍后均呈淡黄色澄清液，外观及不溶性微粒检查结果均无明显变化。

5种输液及配伍后溶液pH检查结果见表1。

2.7.3 头孢呋辛含量测定
在各时间点下按“2.4”项下回归方程测定头孢呋辛的含量。

以0h待测物含量为100.0%计算各时间点的头孢呋辛的含量，结果见表2～5。

结果显示，两种药物配伍溶液在相同光照条件下，25℃时头孢呋辛的含量与4℃时无明显差异(P＞0.05)；配伍溶液中头孢呋辛的含量随时间延长而逐渐下降，但下降程度不同：CS与GI、FI的配伍溶液在光照条件下不稳定，其中在25℃光照条件下配伍溶液6h内含量
的下降达到6.0%；CL与5种输液配伍后含量稳定(P＞0.05)。

外观是判断配伍溶液是否可用的最为简捷的方法，在对各配伍溶液进行考察时，发现注射用头孢呋辛钠与碳酸氢钠注射液配伍时有白色浑浊现象，虽振摇4min或超声1min后现象消失，但静置后浑浊现象再次出现，根据相关文献[10]，注射用头孢呋辛钠在与碱性较强药物配伍时易出现浑浊，存在配伍禁忌。

而注射用头孢呋辛赖氨酸则与其配伍稳定性良好，因此，建议临床上宜头孢呋辛赖氨酸与碳酸氢钠注射液合用。

pH对输液的稳定性起着极为重要的作用，由于β-内酰胺环的不稳定，该结构在近中性的溶液中较稳定，酸性或碱性增强均可使之加速分解[11]。

注射用头孢呋辛钠在较低的pH输液(5%葡萄糖注射液，果糖注射液)中，光照条件下稳定性较低，
6h含量下降最高达6%，且其pH发生明显变化(25℃、光照条件下，pH由5.85
增至7.21)，而头孢呋辛赖氨酸在光照条件下配伍稳定性良好。

推测头孢呋辛钠在配伍溶液中逐渐水解，随时间碱性增强，由水分子攻击β-内酰胺环中的羧基羰形
成开环物，并进一步发生脱羧等反应而降解[12]；另有文献报道[13-14]，光降解
是头孢呋辛产生异构化杂质的原因之一，碱性条件下亲核试剂的进攻亦可导致头孢呋辛C-7位侧链甲氧亚胺键的双键反式异构化产生E-异构体，且具有pH依赖性。

因此，可以解释两种头孢呋辛盐在配伍液中所产生的稳定性差异。

综上，建议临床上使用注射用头孢呋辛钠与5%葡萄糖注射液或果糖注射液配伍液时，应注意保持避光，本结果与文献报道一致[15]，而头孢呋辛赖氨酸在各考察条件下均配伍稳定。

对3种糖类配伍液稳定性进行比较，由于两种药物与木糖醇氯化钠注射液配伍后
溶液的pH均高于与葡萄糖注射液、果糖注射液的配伍液，接近中性，且木糖醇没有酮基和醛基，化学性质比葡萄糖稳定[9]，因此，对于糖尿病合并感染的患者，
临床使用注射用头孢呋辛钠时应优先选择木糖醇氯化钠注射液配制；使用注射用头孢呋辛赖氨酸时选择果糖，木糖醇氯化钠注射液均可。

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