乐卡地平中间体DPAP

乐卡地平中间体DPAP

项目概况

2,N-二甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-1-氨基-2-丙醇（DPAP）是第三代二氢吡啶类钙离子拮抗剂乐卡地平（Lercanidipine）的关键中间体。由于其高亲脂性和血管选择性的特点，乐卡地平在治疗高血压方面比β受体阻滞剂、利尿剂以及一、二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂有明显的优势，起效平缓，作用持久，还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官的作用,因此成为各国争相开发的药物品种。

技术创新点

在国内首创以肉桂腈为起始原料，独特的氨基单甲基化的合成工艺，其优势在于缩短了反应步骤，减少了溶剂消耗和三废排放，综合成本小于30万/吨（比肉桂酸工艺低20%以上）。产品质量符合乐卡地平的合成要求。

市场情况

据美国食品药品管理局（FDA）统计，2008年乐卡地平在全球的销售金额为25亿美元，比上年增长30％，已进入大品种药物行列，并且增长势头强劲。以此推算的DPAP需求量价值 2.8亿美元

曲美他嗪的生产工艺

项目概况

冠心病发病率高，死亡率高，严重危害着人类的身体健康，被称作人类的第一杀手。冠心病是欧美国家最多见的心脏病病种，在我国的发病率也是逐年上升的趋势。冠心病主要的类型是心绞痛和心肌梗死。伴随着冠状动脉的狭窄，心脏缺血时有发生。随着人类对心肌缺血代谢过程的逐步认识，心肌缺血所导致对心脏的影响已引起了高度重视。从而推动了作用于心肌细胞代谢调节药物的快速发展。曲美他嗪（Trimetazidine）是这类药物中的一个典型品种，经过多年的临床应用，已展现出较强的活力。

技术创新点

本项目拟以1，2，3-三甲氧基苯为原料，经氯甲基化，再与哌嗪反应合成曲美他嗪。研究和开发了一整套工业化生产的技术路线和方法，氯甲基化是本项目的开发重点，以氯化亚砜和多聚甲醛作为氯甲基化试剂，使各副反应得到明显遏制，此方法为国内首创。成本比现在普遍采用的醛工艺低20%左右。

市场情况

目前国内曲美他嗪药物生产企业共18家，据统计年原料药需求量为200吨左右，按现价计算为 1.6亿元。国际市场总需求约为800吨左右，市场巨大。

6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的生产工艺研究

项目概况

新型抗氧化药物6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶(Mexidole)及其衍生物是由S.R.L药物研究所首先研制开发的具有全新结构的化合物，该药物有提高机体免疫力，促进淋巴细胞增殖，提高巨噬细胞、NK细胞、T细胞的吞噬和杀伤力，增加白细胞的数量，提高超氧歧化酶的作用，能消除体内自由基，降低体内丙二醛(M.D.A)的含量提高细胞膜的流动和封闭性，降低体内脂质过氧化水平，改善心肌代谢，调整血压，血糖保持正常水平，从而达到治疗的目的。国外临床前研究及临床应用结果表明，该药具有以下药理作用和治疗效果：

1、可改善心肌细胞的能量代谢过程，抑制脂肪酸氧化，强化细胞内糖代谢，通过无氧酵解给组织提供能量，改善心肌缺血、缺氧症状，用于缺血性心脏病和慢性心力衰竭的治疗；

2、可促进血液在心脏和大脑缺血区域的重新分布，用于各种急、慢性脑供血障碍的治疗；

3、作为胶原酶抑制剂，治疗人中心视网膜营养失调，用于眼内出血和视网膜保护；

4、具有抗炎活性，用于关节炎和急性胰腺炎的治疗。

技术创新点

以2-甲基呋喃为起始原料，经过丙酰化，再在氨溶液中扩环得到目标

产物。两步反应以2-甲基呋喃计的文献总收率45%。比现有合成工艺提高15%以上，技术创新点在于两步反应都开发和使用了优异的催化剂。

市场情况

鉴于Mexidole全新独特的作用机理，适应症广、效果显著而副作用小，具有很大的市场潜力，据统计，最近几年在东欧及俄罗斯市场上连续保持着零售药房销售额前8位，2007年，全球医药企业的采购总量达1100吨，按现价计算为 5.1亿元，并以每年10%以上的速度递增。

2-氨基联苯

项目概况

2-氨基联苯是一种重要的中间体，广泛应用于医药,农药和化工等多个领域。可以用于制造咔唑树脂及合成橡胶，癌症研究，化学分析，糖类的测定等等方面，具有良好的实际应用价值。

技术创新点

首创以芴酮为起始原料，经开环、酰氯化、氨化，再经Hofmann降解得到目标产物，与SUZUKI反应相比，原料来源广，价格低廉，每步收率高，反应平稳，后处理简单，成本比SUZUKI反应低50%以上。

市场情况

2-氨基联苯以作为医药中间体为主，外商报价在每公斤800元左右，原料成本约为每公斤350元左右.

咪唑[1,2-b]哒嗪

项目概况

头孢唑兰是第四代头孢菌素的代表产品，具有长效、高效、广谱、低毒、耐酶的特点。由于其在临床上的应用越来越广，专利将要到期，因此成为国内各大药厂新药研发和申报的热点。

我国头孢唑兰一直依赖进口。国内对此产品的研发大多局限于实验室探索阶段，尚未工业化生产，主要技术瓶颈是头孢唑兰的侧链咪唑[1,2-b]哒嗪（IZPD）的生产工艺。

技术创新点

我们研究了具有创新性和自主知识产权的头孢唑兰侧链IZPD合成工艺路线，选用价格低廉的国产原料，采用以固相催化和液相催化为主的合成方法，取得低污染、高收率的合成目标化合物。

总收率比现有工艺提高10％（现有工艺总收率45％），综合生产成本降低15%，

市场情况

近三年来头孢类产品连续稳定地占据了抗生素市场接近一半的市场份额，2002年头孢类在抗生素市场中占据了48.5%的市场份额。有的品种年销售额已超过了10亿元人民币。作为第四代头孢类抗生素，头孢唑兰表现出比三代头孢类抗生素更强劲的发展势头。由于该品抗菌的广谱性和强效性，

在国内上市后将会引起临床医师的青睐和患者的广泛好评。该品的上市不仅会为国内临床增加更多的用药选择，还会大大降低该类药的零售价格，降低患者的用药负担，具有良好的社会效益。据预计，到2011年，该药的国际国内市场总规模为10亿美元，作为重要侧链的咪唑[1,2-b]哒嗪的需求为 1.2亿美元.