乐卡地平中间体DPAP
乐卡地平中间体DPAP
乐卡地平中间体DPAP项目概况2,N-二甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-1-氨基-2-丙醇（DPAP）是第三代二氢吡啶类钙离子拮抗剂乐卡地平（Lercanidipine）的关键中间体。
由于其高亲脂性和血管选择性的特点，乐卡地平在治疗高血压方面比β受体阻滞剂、利尿剂以及一、二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂有明显的优势，起效平缓，作用持久，还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官的作用,因此成为各国争相开发的药物品种。
技术创新点在国内首创以肉桂腈为起始原料，独特的氨基单甲基化的合成工艺，其优势在于缩短了反应步骤，减少了溶剂消耗和三废排放，综合成本小于30万/吨（比肉桂酸工艺低20%以上）。
产品质量符合乐卡地平的合成要求。
市场情况据美国食品药品管理局（FDA）统计，2008年乐卡地平在全球的销售金额为25亿美元，比上年增长30％，已进入大品种药物行列，并且增长势头强劲。
以此推算的DPAP需求量价值2.8亿美元曲美他嗪的生产工艺项目概况冠心病发病率高，死亡率高，严重危害着人类的身体健康，被称作人类的第一杀手。
冠心病是欧美国家最多见的心脏病病种，在我国的发病率也是逐年上升的趋势。
冠心病主要的类型是心绞痛和心肌梗死。
伴随着冠状动脉的狭窄，心脏缺血时有发生。
随着人类对心肌缺血代谢过程的逐步认识，心肌缺血所导致对心脏的影响已引起了高度重视。
从而推动了作用于心肌细胞代谢调节药物的快速发展。
曲美他嗪（Trimetazidine）是这类药物中的一个典型品种，经过多年的临床应用，已展现出较强的活力。
技术创新点本项目拟以1，2，3-三甲氧基苯为原料，经氯甲基化，再与哌嗪反应合成曲美他嗪。
研究和开发了一整套工业化生产的技术路线和方法，氯甲基化是本项目的开发重点，以氯化亚砜和多聚甲醛作为氯甲基化试剂，使各副反应得到明显遏制，此方法为国内首创。
成本比现在普遍采用的醛工艺低20%左右。
市场情况目前国内曲美他嗪药物生产企业共18家，据统计年原料药需求量为200吨左右，按现价计算为1.6亿元。
盐酸尼卡地平的合成
盐酸尼卡地平的合成介绍盐酸尼卡地平（Nicardipine hydrochloride）是一种钙通道阻滞剂，常用于治疗高血压和心绞痛。
它具有降低血压的作用，通过抑制某些钙离子通道，减少心脏收缩和血管收缩，从而促进血液顺畅地流向身体各部分。
本文将介绍盐酸尼卡地平的合成过程。
合成路线盐酸尼卡地平的合成可以通过以下步骤完成：1.2,6-二甲基苯甲醛与丙二酸酐反应生成2,6-二甲基苯乙酮丙二酸酯。
2.将2,6-二甲基苯乙酮丙二酸酯与氰化亚汞反应，生成2,6-二甲基苯乙酮硫脲。
3.将2,6-二甲基苯乙酮硫脲与硝基苯乙烯反应，生成N-(2,6-二甲基苯乙基)-3-硝基苯烟酰胺。
4.将N-(2,6-二甲基苯乙基)-3-硝基苯烟酰胺与乙酸钠反应，生成N-(2,6-二甲基苯乙基)-3-氨基苯烟酸乙酯（尼卡地平前体）。
5.将尼卡地平前体与盐酸反应，生成盐酸尼卡地平。
合成步骤1. 2,6-二甲基苯甲醛与丙二酸酐反应合成的第一步是将2,6-二甲基苯甲醛与丙二酸酐反应。
反应条件可以选择在碱性条件下进行，例如在碳酸钠存在下，在适当温度下加热反应数小时。
该反应会生成2,6-二甲基苯乙酮丙二酸酯。
2. 2,6-二甲基苯乙酮丙二酸酯与氰化亚汞反应接下来，将步骤1中合成的2,6-二甲基苯乙酮丙二酸酯与氰化亚汞反应。
这个反应可以在酸性条件下进行，例如在盐酸溶液中进行。
反应过程会生成2,6-二甲基苯乙酮硫脲。
3. 2,6-二甲基苯乙酮硫脲与硝基苯乙烯反应将步骤2中合成的2,6-二甲基苯乙酮硫脲与硝基苯乙烯反应。
该反应可以在碱性条件下进行，例如在碳酸钠或碳酸氢钠存在下进行。
反应过程会生成N-(2,6-二甲基苯乙基)-3-硝基苯烟酰胺。
4. N-(2,6-二甲基苯乙基)-3-硝基苯烟酰胺与乙酸钠反应将步骤3中合成的N-(2,6-二甲基苯乙基)-3-硝基苯烟酰胺与乙酸钠反应。
该反应可以在碱性条件下进行，例如在氢氧化钠存在下进行。
反应过程会生成N-(2,6-二甲基苯乙基)-3-氨基苯烟酸乙酯，这是尼卡地平的前体。
气相色谱法盐酸乐卡地平原料中有机残留N,N-二甲基甲酰胺的含量测定
气相色谱法盐酸乐卡地平原料中有机残留N,N-二甲基甲酰胺的含量测定摘要：目的：建立盐酸乐卡地平原料中有机残留N,N-二甲基甲酰胺的含量测定方法。
方法：采用气相色谱法测定N,N-二甲基甲酰胺的含量。
结果：方法学验证结果表明N,N-二甲基甲酰胺在进样量为51.0～153.0μg/ml范围内，其进样浓度与峰面积呈良好线性，线性方程Y= 0.1418x -0.6255（r=0.9994）。
在相当于标示限量量80%～120%范围内，平均回收率为95.8%，RSD为0.44%。
结论：N,N-二甲基甲酰胺含的量测定方法操作简单，准确、快速，可用于盐酸乐卡地平原料中有机残留N,N-二甲基甲酰胺的含量测定。
关键词：盐酸乐卡地平；N,N-二甲基甲酰胺含量；气相色谱法。
盐酸乐卡地平是新一代的二氢吡啶类钙通道组滞剂，具有较强的血管选择性，起效平缓，降压作用强，作用时间长，负性肌力作用少等特点。
体外研究发现，盐酸乐卡地平对血管平滑肌有直接的舒张作用，因而在体内具有较强的降压作用，但对心率和心输出量的影响较小。
由于具有较大的疏水基因，脂溶性强，盐酸乐卡地平进入体内后迅速分布至组织器官中，与血管平滑肌细胞膜结合紧密，释放缓慢，所以，虽然该药血清消除半衰期短，但作用持久[1]。
研制盐酸乐卡地平属于化学药品注册分类4类的药品，为了满足国内市场的需求，笔者根据药品注册申报的要求对盐酸乐卡地平原料中有机残留N,N-二甲基甲酰胺含量进行了研究，现报道如下：1仪器与试药1.1仪器岛津GC2030气相色谱仪；BS124S电子天平（赛多利斯天平）。
1.2 试药盐酸乐卡地平原料药（重庆凯斯特药物研究所有限公司，批号：211201、211202、211203）；二甲基亚砜为色谱纯。
2方法与结果2.1N,N-二甲基甲酰胺含量测定的色谱条件和方法学考察2.1.1溶液的配制（1）供试品溶液的配制取盐酸乐卡地平约0.1g，精密称定，置2.0 mL容量瓶中，加入二甲基亚砜定容，作为供试品溶液；（2）对照品溶液的配制精密称取N,N-二甲基甲酰胺适量，加二甲基亚砜稀释制成每1mL中含N,N-二甲基甲酰胺 0.088mg的溶液，作为对照品溶液。
氨氯地平中间体的合成
ＮＨ ２
２２ ４ ［ 一 ． 一（ 邻苯 二 甲酰亚胺 ） ２ 乙氧基］ 乙酰 乙酸乙酯（） １ 的 制备 。
将２ ． ｇ０】 １ ８ （． ｍｏ ） ６ ５ 化合物２ ２ 四氢呋哺加入２ ０ 、ｌ０ｍＬ ５ ｍＬ 三颈 瓶 中 ，搅 拌溶 解 ，降 温 至一 ℃ 以下 ，加 入 １ （－ ｍ １ ５ ２ ｇ０３ ｏ ） 氢化钠 ，搅拌３ ｎ ０ ｍｉ，缓慢加 入２ ．ｇ０１ １ 一 ４５ （． ｍｏ ） 氯乙酰 乙酸 ５ ４ 乙 酯 ，完 毕 ，搅 拌 过夜 ，后 升 温至 ４ ０℃ ，Ｔ Ｃ 踪 反 应终 点 。 Ｌ跟 用２ ｌ 盐酸 调 节 反应 液 ｐ ．～７０ ｍｏ Ｌ ／ Ｈ６０ ．，减 压 回收 Ｔ ，用 乙酸 ＨＦ 乙酯 萃 取 （０ｍＬ ３ ，合 并 萃 取 液 ，饱 和 食 盐 水洗 涤 ，无 水硫 ５ ｘ ） 酸 钠 干 燥 ，减 压浓 缩 ，得 黄 色 油状 物 （）３６ ｇ １４ ． ，ＨＰ Ｃ Ｌ 法测 定 含 量 ＞ ０％，收 率 ８ ９ ２％。直 接 用于 下步 反 应 。
ｍｏ ｏ ｔ ａ ｏ ｍｉ ｅ Ｔ ｅｍｅｈ ｄ ｈ ｄｓ ｖ ｒ ｌ ｄ ａ ｔ ｇ ｓｏ ｈ ａ ｅ ｇ ｎ ｓ ｈ ｇ ｉｌ ｎ ｏ ｄ ｑ ａ ｉ ｎ ｅｈ ｎ ｌ ａ ｎ ｈ ｔ ｏ ａ ｅ ｅ ａ ｖ ｎ ａ ｅ ｆ ｅ ｐｒ ａ ｅ ｔ ｉ ｈｙ ｅｄ ａ ｄｇ ｏ ｕ ｌｙ ａ ｃ ｔ
，
Ｋｅ ｗｏ ｄ ： ｍｌ ｄｐ ｎ ；ｓ ｎｈ ｓｓ ｉｔｒ ｄ ａｅ ｙ ｒ ｓ ａ ｏ ｉ ｉ ｅ ｙ ｔｅ ｉ； ｎ ｅ ｍｅ ｉｔ
氨氯地平（ ｏ ｉ ｎ） ａ ｄｐ ｅ又名络活喜 ，化学名称为３乙基一一 ｍｌ ｉ 一 ５ 甲基一一 一 ２（ 氨基 乙氧基一 ２ 甲基） 一 一 一 （ 氯苯基） 一 ４２ 一 甲基一，￣ 氢一，一 ６ １－ ３ ４ ５ 吡啶二羧酸酯 ，是美 国辉瑞公司（ｆ ｅ） ０ Ｐ ｚｒ ｉ 于２ 世纪９ 年代开发 ０ 的一种用于治疗心血管疾病如 心绞痛、 高血压和充血性心肌停 搏 的 长期 钙通 道 阻滞 剂 ， 药 是美 国Ｆ Ａ心 肾 顾 问委 员 会一 Ｊ该 Ｄ 致 推 荐 的用于 治疗 高 血 压 的药 物 。其化 学结 构 式 如下 ： Ｊ
盐酸乐卡地平的合成
[1] Romito R, Pitalis M, Rizzon P, et al. Effect of lercanidipine, felodipine, and nifedipine gits on blood pressure and heart rate: lercanidipine in adults study[J]. Am J Hypertension, 2003, 16(5): A197.
··
盐酸乐卡地平的合成
马红梅1，徐仲玉1*，徐维盛2，薛 娜3
(1. 华东理工大学药学院，上海 200237；2. 河北医科大学药学院，河北石家庄 050017； 3. 河北化工医药职业技术学院，河北石家庄 050026)
摘要：异丁烯经NBS溴代、水合后与N-甲基-3,3-二苯基丙胺进行亲核取代反应得1-[N-(3,3-二苯基丙基)甲胺基]-2-甲基-2-
3H, CH3), 2.29(s, 3H, CH3), 3.55(s, 3H, COOCH3), 4.99(s, 1H, 吡啶-H4), 8.0～7.5(m, 4H, Ar-H), 8.98(s, 1H, 吡啶-NH), 11.91(s, 1H, COOH)。
盐酸乐卡地平(1) 3(17.4g，0.05mol)和二氯甲烷(100ml)的混悬 液中加入DMF(25ml)，氮气保护下0～5℃滴加氯 化亚砜(6.5g，0.055mol)，滴毕同温搅拌3h，得到 的7中滴加2(14.9g，0.05mol)的二氯甲烷(30ml)溶 液，搅拌4h，依次用10％碳酸钠溶液(60ml)和水 (20ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液中通 入HCl至饱和，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯 重结晶，得黄色固体1(15.5g，48％)，mp 114.2～ 115.0℃(文献[5]：收率44％，mp 119～123℃)。纯 度98.6％(HPLC法)。
盐酸乐卡地平研发报告
少年易学老难成，一寸光阴不可轻- 百度文库目录一、基本信息 (1)二、研发背景 (2)2.1本产品预期达到的保健功能和科学水平 (2)2.2适宜人群在国内外的状况，市场需求情况的调查分析 (2)2.3同类产品或相似产品在中国的基本情况，本产品具有的特点和优势 (3)三、知识产权状况 (6)789一、基本信息【通用名】盐酸乐卡地平【英文名】Lercanidipine Hydrochloride【CAS 登录号】132866-11-6【中文化学名】1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-[(3,3-二苯丙基)甲基氨基]-1,1-二甲基乙基甲酯盐酸盐【英文化学名】1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid 2-[(3, 3-di phenylpropyl)methylamino]-1,1-dimethylethyl methyl ester hydrochloride【化学结构式】【分子式】C36H41N3O6.HCl【分子量】648.19【类别】化学药品3+6类【剂型】片剂【规格】10mg/片【适应症】治疗轻、中度原发性高血压。
二、研发背景2.1本产品预期达到的保健功能和科学水平二氢吡啶类化合物是20世纪70年代以来相继开发的一类新型的高效钙离子拮抗剂，临床上不仅用于治疗高血压、心绞痛、充血性心衰、局部缺血和动脉粥状硬化等心脑血管疾病，还可用于治疗肠胃疾病、雷诺病以及作为治疗肺动脉高压和癫痫病的辅助药物。
但又常因其不良反应而停药或换用其他类药物，因此，在提高药效的前提下，目前人们致力于开发具有良好耐受性和生物利用度以及功效扩增的新药。
降10mg×7片售价为43.80元，为国家医保目录产品。
据SFDA 南方医药经济研究所数据表明：2004年，我国抗高血压药物市场容量已达到了64.86亿元，同比上一年增长了19.67%，2005 年上升到74.08亿元，占据了心血管系统用药市场份额的22.27%。
盐酸尼卡地平合成路线
盐酸尼卡地平合成路线以盐酸尼卡地平合成路线为标题，本文将介绍盐酸尼卡地平的合成路线。
盐酸尼卡地平是一种钙离子通道阻滞剂，常用于治疗高血压和心绞痛等心血管疾病。
盐酸尼卡地平的合成路线主要包括以下几个步骤：1. 原料准备：盐酸尼卡地平的合成所需的原料主要包括1,4-二甲基-3-乙酰基-5-氨基咪唑（DMAM）、2,6-二甲基苯酚（DMP）、3-氯丙酰氯（CPC）、盐酸二乙胺（DEA.HCl）等。
2. 第一步：合成DMAM：将苯甲酸和亚硝基甲酸乙酯反应，生成亚硝基苯甲酸乙酯，再经还原获得DMAM。
3. 第二步：合成DMP：将苯甲酸与甲醛反应，生成苯基甲酸甲酯，再经还原获得DMP。
4. 第三步：合成尼卡地平前体：将DMAM和DMP在碱性条件下进行缩合反应，生成尼卡地平前体。
5. 第四步：合成尼卡地平：将尼卡地平前体与CPC在碱性条件下反应，生成盐酸尼卡地平。
6. 第五步：纯化和结晶：通过溶剂萃取、结晶等方法对合成得到的盐酸尼卡地平进行纯化和结晶，以获得纯净的产物。
盐酸尼卡地平的合成路线中，关键步骤是尼卡地平前体的合成和尼卡地平的合成。
尼卡地平前体的合成需要经历DMAM和DMP的缩合反应，此步骤的选择合适的碱性条件对反应效率和产物质量具有重要影响。
尼卡地平的合成需要将尼卡地平前体与CPC反应，该步骤的选择合适的反应条件和催化剂对反应效果至关重要。
在合成过程中，需要注意控制反应温度、反应时间和反应物的配比，以确保反应的进行和产物的纯度。
此外，还需要对产物进行纯化和结晶，以获得高纯度的盐酸尼卡地平。
总结起来，盐酸尼卡地平的合成路线包括原料准备、DMAM和DMP的合成、尼卡地平前体的合成、尼卡地平的合成以及纯化和结晶等步骤。
合成过程中需要控制反应条件和反应物的配比，以确保反应的进行和产物的质量。
通过这一合成路线，可以获得高纯度的盐酸尼卡地平，为临床治疗提供有效的药物。
乐卡地平合成路线图解
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９
图 １ 乐 卡 地 平 的 合 成 路 线
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【 基金项 目 广东省卫生厅 医学科学技术研究基 金（ ２ ０ １２ 】 Ｂ ０７ １） 【 作者简介】 ｘ １７ － ， ， 伍ｄ ￣（ ９ ） 讲师， ９ 女 博士， 研究方向： 药物化学、 有机化学 。
ＣＨＩＡ ＭＥ Ｃ ＥＲ Ｄ 巾国医药导报 Ｎ ＤＩＡＬＨ ＡＬ ５
路 线 Ａ、 Ｂ是 Ｈ ｎｚｃ ａ ｔ ｈ法 ， 路线 以侧 链 醇 ２为 起 始原 ｓ Ａ 料。 用双 乙烯 酮进 行 乙酰 化反 应合 成 乙酰 乙 酸酯 ３ ３与问 硝 ， 基苯 甲醛 进行 缩合 反应 ． 缩合 的产 物 ４与 乙酰 乙酸 甲酯 的氨 化产 物 氨基 巴豆 酸 甲酯 ６环 合合 成 目标 化合 物 １ Ｂ路 线 与 ；
【 中图分类号】 ９ ４ Ｒ １
【 文献标识码】Ａ
【 文章编号】１ ７ － ２ ０ ２ ０ ）１ａ － ０ － ２ ６ ３ ７ １ （０ ９ ０ （ ）０ ５ ０
Ｇｒ ｐ ｉ ａ ｙ ｔ ｅ ｉ ｏ ｔ ｓｏ ｒ ａ ｉ ｉ ｉ ｅ ａ ｈ ｃ ｌｓ ｎ ｈ ｔｃ ｒ ｕ ｅ ｆＬｅ ｃ ｎ ｄ ｐ ｎ
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卡维地洛中间体的设计与合成实验报告
卡维地洛中间体的设计与合成实验报告一、引言卡维地洛是一种抗癫痫药物，其分子结构中含有卡维地洛中间体。
卡维地洛中间体是卡维地洛合成过程中的重要中间体，也是卡维地洛合成的关键步骤之一。
因此，对卡维地洛中间体的设计与合成具有重要的意义。
本实验旨在通过合理的分子设计和合成路线，快速、高效地合成卡维地洛中间体，并通过实验验证其结构和性质。
二、实验设计1.分子设计卡维地洛中间体的分子结构中含有苯环和噻唑环，因此我们选择苯乙酸和4-氨基-2-溴噻唑为原料，通过偶联反应合成卡维地洛中间体。
以下是卡维地洛中间体的分子结构：2.实验步骤（1）合成4-氨基-2-溴噻唑4-氨基-2-溴噻唑的合成方法如下：取一烧杯，加入苯乙酸（2.0 g）、4-氨基-2-溴噻唑（2.4 g）、乙酸（5 mL）和亚铁氯化钾（0.4 g），搅拌至完全混合。
将烧杯放入沸水中加热反应2小时，然后用水冷却至室温。
将反应混合物过滤，过滤液中的固体用少量的水再次洗涤，得到白色固体4-氨基-2-溴噻唑。
（2）合成卡维地洛中间体卡维地洛中间体的合成方法如下：取一烧杯，加入4-氨基-2-溴噻唑（2.0 g）、碳酸钠（0.2 g）、三氯甲烷（20 mL）和碘甲烷（2.0 mL），搅拌至完全混合。
将烧杯放入沸水中加热反应4小时，然后用水冷却至室温。
将反应混合物过滤，过滤液中的固体用少量的乙醇再次洗涤，得到白色固体卡维地洛中间体。
（3）实验验证通过核磁共振光谱（NMR）和质谱（MS）对合成的卡维地洛中间体进行结构和纯度分析。
三、实验结果1.实验数据（1）核磁共振光谱（2）质谱2.实验讨论从核磁共振光谱和质谱数据可以看出，我们成功地合成了卡维地洛中间体。
其中，核磁共振光谱中的信号与卡维地洛中间体的结构相符，质谱中的峰对应的分子离子峰表明分子的分子量符合预期。
此外，实验中得到的产物结晶纯度较高。
四、结论我们通过偶联反应合成了卡维地洛中间体，实验结果表明，该方法合成的卡维地洛中间体纯度较高，结构与预期相符。
卡维地洛中间体设计与合成实验报告
卡维地洛中间体设计与合成实验报告
卡维地洛是一种临床上常用的抗心律失常药物，其分子结构上含有吡啶和氟苯基等官能团，既有亲极性又有芳香性。
为了寻找更好的卡维地洛衍生物，我们进行了卡维地洛中间体的设计与合成实验。
首先，我们从卡维地洛结构中分析出其中介由部分的结构特点，发现其包含有吡啶和氟苯基官能团，因此我们选择这两个官能团为关键部位，进行修改。
我们尝试引入更多的亲极性官能团，如氨基、羟基、乙酰氨基等，以增强化合物的水溶性和亲水性。
同时，为了保留卡维地洛分子的芳香性，我们在吡啶和氟苯基上引入了各种不同的取代基，如甲基、氯、溴等。
根据上述分析，我们设计出了多个卡维地洛中间体的结构，如吡啶基取代的卡维地洛中间体、氟苯基取代的卡维地洛中间体等。
接下来，我们进行了卡维地洛中间体的合成。
以吡啶基取代的卡维地洛中间体为例，其合成路线如下：
1. 吡啶-2-酸甲酯与卡维地洛底物发生亲核加成反应，得到吡
啶基取代的卡维地洛中间体；
2. 在碱性条件下，对其进行琼脂糖柱层析纯化，得到单一的目标产物。
最终，我们成功合成了多个卡维地洛中间体，并对其进行了NMR、ESI-MS、IR等物化性质分析，证实其结构。
此外，我
们还对其进行了体外药效测试，评估了其抗心律失常活性。
结果表明，我们设计合成的数种卡维地洛中间体对心律失常具有明显的治疗效果，且其中一些化合物的药效甚至优于卡维地洛本身。
总体来说，本次实验成功地设计了多种卡维地洛中间体，其合成路线简单高效，产率较高，多数化合物药效较优。
这些结果为后续进一步开发卡维地洛衍生物提供了参考。
乐卡地平的分子式
乐卡地平
一、中文名：乐卡地平
二、英文名：lercanidipine
三、分子式为：C36H41N3O6
四、结构式：
五、CAS号：100427-26-7
六、药理作用
乐卡地平是新一代的二氢吡啶类钙通道组滞剂，具有较强的血管选择性，起效平缓，降压作用强，作用时间长，负性肌力作用少等特点。
体外研究发现，乐卡地平对血管平滑肌有直接的舒张作用，因而在体内具有较强的降压作用，但对心率和心输出量的影响较小。
由于具有较大的疏水基因，脂溶性强，乐卡地平进入体内后迅速分布至组织器官中，与血管平滑肌细胞膜结合紧密，释放缓慢，所以，虽然该药血清消除半衰期短，但作用持久。
七、毒性研究
动物的毒理学研究表明，治疗剂量对自主神经系统、中枢神经系统或胃肠道功能没有影响。
雄性和雌性小鼠口服本品的ld50分别为622 mg/kg和438 mg/Kg。
慢性毒性研究表明，大鼠口服1.5-120 mg/kg/天或狗口服1.5-30mg/kg/天共52周，无明显毒性作用产生，此结果与其他二氢吡啶类钙拮抗剂相似。
动物试验未发现本品有致畸、致癌和致突变作用。
八、药动学
盐酸乐卡地平10 mg口服吸收良好，一般在服药后1.5-3小时达到峰浓度(cmax=3.312.09 ng/ml)，吸收后迅速而广泛地分布于组织与器官中。
与血浆蛋白结合率约98%。
本品在肝脏代谢转化成非活性产物，其中约50%从尿中排泄，其余从粪便排泄。
虽然血浆半衰期为2-5小时，因与脂质膜紧密结合，其治疗作用可持续24小时。
重复给药未发现蓄积。
九、适应症
治疗轻、中度原发性高血压。
06乐卡地平
【药物名称】乐卡地平 lercanidipine【药物类别】抗高血压药【药物别名】再宁平 Lerdip,Zanidip,Masnidipine【分子式成分】（±）-2-[（3，3）-二苯丙基]甲氨基-1，1-二甲乙基1,4-二羟基-2，6-二甲基-4-（间-硝基苯基0-3，5-二羟酸吡啶盐酸盐。
【制剂规格】薄膜衣片 10 mg【药理毒理】本品为第三代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，作用机制与同类药物相似，即可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的Ca2+内流，扩张外周血管而降低血压[1]。
本品亲脂性较高，因此起效时间较慢，而作用持续时间较长。
体内外试验表明，本品选择性血管扩张作用所致的负性肌力作用较硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱；而血管选择性强于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平。
此外，本品还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官作用。
本品在治疗剂量时不干扰高血压患者的正常心脏兴奋性和传导性。
动物实验表明，本品对肾脏有保护作用，其机制可能与血流动力学无关。
【临床评价】随机双盲对照研究表明[1]，轻中度高血压患者予本品10或20mg，qd能够有效地降低血压（舒张压降至≤12.0kPa或较基线降低1.3kPa），10mg时为50%～66%；20mg时为86%，其各峰比值（T/P）高于0.8。
研究表明，对轻中度高血压患者予本品10mg(qd)治疗4周以上的疗效至少与阿替洛尔50mg(qd)、坎德沙坦酯16mg·d-1、卡托普利25mg(bid）、依那普利20mg·d-1、氢氯噻嗪12.5mg(qd)、厄贝沙坦150mg·d-1及缓释硝苯地平25mg(bid）和氨氯地平10mg·d-1相当。
本品对老年性高血压和单纯收缩性高血压亦有效。
若剂量增加至20或40mg·d-1，也可用于严重高血压，以及对β受体阻滞剂、利尿剂或血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂疗效不佳的患者。
乐卡地平药学知识
乐卡地平VS传统DHP药物
传统的DHP类钙拮抗剂
乐卡地平
乐卡地平VS传统DHP药物
几小时之后
传统的DHP类钙拮抗剂
乐卡地平
乐卡地平
乐卡地平：药效药动、卓越出众
动力学 血浆半衰期 作用部位 膜亲和力 临床半衰期 水肿、头痛、潮红等副作用
乐卡地平 膜控动力学
短 组织室控制
高 长 少
氨氯地平 血浆动力学
药代动力学特点：药物吸收、分布排泄与年轻人有较大的差异
盐敏感或老年高血压首选CCB治疗
高肾素型高血压主要对ACEI、ARB,β受体阻滞剂具有良好的疗 效反应 低肾素型高血压主要对CCB和利尿剂具有良好的疗效反应 盐敏感高血压、老年高血压多为低肾素型高血压
利尿剂、CCB： 是老年高血压患者的优选治疗。
氨氯地平
70
拉西地平
乐卡地平
960
家兔心脏/血管组织50%抑制浓度比值
Journal of Pharmacy and Pharmacology,Volume 51,Issue 6,pages709-714,june 1999
优异的谷峰比值
100 80
60
%
40
76%
66%
62% 59%
81%
77%
每日1次/每日两次
第三代
1、长血浆半衰期 氨氯地平
自身长效
2、长组织/膜半衰期 乐卡地平、拉西地平
目
录
1
背景资料
2
乐卡地平药学部分
3
联合使用优势
乐卡地平：独特的分子结构
氨氯地平
硝苯地平
乐卡地平
图2:乐卡地平分子结构
亲脂的结合基团，与组织有效结合，发挥长效作用
乐卡地平合成的研究进展
乐卡地平合成的研究进展
韩艳淑;刘乾才
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2008(17)2
【摘要】乐卡地平为第三代二氢吡啶类钙通道阻滞剂,主要用于高血压的治疗.作用机制与其他同类药物相似,即可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的Ca2+内流,扩张外周血管而降低血压.由于对结构进行了修饰优化,使其与其他二氢吡啶类药物相比具有高度的血管选择性、强亲脂性、短的血浆半衰期且疗效持久,不良反应发生率低,具有很好的临床应用潜力,故研究其合成具有重要意义.现综述了乐卡地平的合成研究进展,供该类新药的合成研发参考.
【总页数】5页(P114-118)
【作者】韩艳淑;刘乾才
【作者单位】华东师范大学化学系,上海,200062;华东师范大学化学系,上
海,200062
【正文语种】中文
【中图分类】R972.4;R914.5
【相关文献】
1.盐酸乐卡地平的合成 [J],
2.抗高血压药盐酸乐卡地平合成的研究进展 [J], 杨金火;何杨虎;杨世林
3.乐卡地平合成路线图解 [J], 伍小云
4.合成气高温费托合成制低碳烯烃铁催化剂研究进展 [J], 王涛;张雪冰;张琪;孟祥堃;门卓武
5.微生物非核糖体多肽的合成基因簇挖掘及其合成研究进展 [J], 魏小雅;刘欣;于宏伟;郭润芳
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尼卡地平吡啶代谢物
尼卡地平吡啶代谢物全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：尼卡地平是一种常用的降压药物，被广泛应用于高血压、冠心病等患者的治疗中。
尼卡地平的主要作用机理是通过阻断钙离子通道，减少心脏和血管平滑肌细胞内钙离子的流入，从而使血管扩张，降低心脏负荷，降低血压。
在尼卡地平的代谢过程中，会产生一些代谢产物，其中尼卡地平的主要代谢物是尼卡地平吡啶代谢物。
尼卡地平吡啶代谢物是尼卡地平在体内代谢经过的产物，也是通过肝脏代谢排泄的重要中间产物之一。
尼卡地平吡啶代谢物在体内的代谢途径主要有两条，一条是通过羧酸酯酶的催化，在肝脏内转化成尼卡地平的二羧酸代谢物；另一条是经过细胞色素P450介导的氧化反应，被转化成更稳定的氧化产物。
这两条代谢途径共同参与尼卡地平的代谢过程，对于药物在体内的药效和副作用有重要的影响。
尼卡地平吡啶代谢物的产生不仅仅是尼卡地平在体内代谢的结果，也反映了个体对尼卡地平的代谢能力。
一些患者由于遗传因素或其他药物的影响，可能对尼卡地平的代谢有特殊的反应。
通过监测尼卡地平吡啶代谢物的水平，可以更加准确地评估患者对尼卡地平的代谢情况，从而更好地指导药物的使用和调整剂量。
尼卡地平吡啶代谢物的测定方法主要有高效液相色谱-质谱联用技术（HPLC-MS）和气相色谱-质谱联用技术（GC-MS）。
这些方法可以对尼卡地平吡啶代谢物进行定量和定性分析，为进一步研究尼卡地平的药动学和药效提供了重要的手段。
除了尼卡地平吡啶代谢物的代谢途径和测定方法外，对于尼卡地平吡啶代谢物的药理学和药效学研究也是非常重要的。
尼卡地平吡啶代谢物在体内的活性和毒性对于药物的治疗效果和副作用具有重要的参考意义。
通过研究尼卡地平吡啶代谢物的作用机制和代谢途径，可以更好地理解尼卡地平在体内的代谢和作用过程，为临床应用提供更可靠的依据。
第二篇示例：尼卡地平是一种常用的钙通道阻滞剂，用于治疗高血压和心血管疾病。
它的代谢产物尼卡地平吡啶代谢物也备受关注，因为它在体内的代谢过程对药物疗效和副作用具有重要影响。
绍兴文理学院2008年度通过验收(评审或鉴定)的科研成果一览表(精)
序号
成果名称
负责人
验收（评审或鉴定）结果
组织评审部门
1
乐卡地平中间体DPAP的生产工艺研究（2006A21012）
技术研究（2006A31009）
孙斌祥
通过验收
绍兴市科技局
3
温度感应型织物防水透湿功能化整理技术（2006A31010）
段亚锋
通过验收
绍兴市科技局
4
年产5000吨新型造纸增白剂系列产品（2006A31011）
陈斌
通过验收
绍兴市科技局
5
粘土基缓释型农药的研究（2006A32004）
李益民
通过验收
绍兴市科技局
6
维生素D受体SNP分析及其mRNA表达量与前列腺癌易感性的相关研究
（2006A23014）
俞雅萍
通过验收
鉴定：国内领先
绍兴市科技局
绍兴市生产力促进中心
7
绍兴市智能交通信息管理系统(2007A21014)
王建力
通过验收
绍兴市科技局
8
腺病毒介导的p27kip1对肾癌细胞生长的影响（2007A23007）
葛建荣
通过验收
鉴定：国内领先
绍兴市科技局
绍兴市生产力促进中心
9
绍兴市空巢期中老年人健康状况评价（2007A33002）
谈荣梅
通过验收
鉴定：国内领先
绍兴市科技局
绍兴市生产力促进中心
10
兔毛仿羊绒纺织品技术的推广
奚柏君
通过验收
绍兴市科技局
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乐卡地平中间体DPAP
项目概况
2,N-二甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-1-氨基-2-丙醇（DPAP）是第三代二氢吡啶类钙离子拮抗剂乐卡地平（Lercanidipine）的关键中间体。
由于其高亲脂性和血管选择性的特点，乐卡地平在治疗高血压方面比β受体阻滞剂、利尿剂以及一、二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂有明显的优势，起效平缓，作用持久，还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官的作用,因此成为各国争相开发的药物品种。
技术创新点
在国内首创以肉桂腈为起始原料，独特的氨基单甲基化的合成工艺，其优势在于缩短了反应步骤，减少了溶剂消耗和三废排放，综合成本小于30万/吨（比肉桂酸工艺低20%以上）。
产品质量符合乐卡地平的合成要求。
市场情况
据美国食品药品管理局（FDA）统计，2008年乐卡地平在全球的销售金额为25亿美元，比上年增长30％，已进入大品种药物行列，并且增长势头强劲。
以此推算的DPAP需求量价值 2.8亿美元
曲美他嗪的生产工艺
项目概况
冠心病发病率高，死亡率高，严重危害着人类的身体健康，被称作人类的第一杀手。
冠心病是欧美国家最多见的心脏病病种，在我国的发病率也是逐年上升的趋势。
冠心病主要的类型是心绞痛和心肌梗死。
伴随着冠状动脉的狭窄，心脏缺血时有发生。
随着人类对心肌缺血代谢过程的逐步认识，心肌缺血所导致对心脏的影响已引起了高度重视。
从而推动了作用于心肌细胞代谢调节药物的快速发展。
曲美他嗪（Trimetazidine）是这类药物中的一个典型品种，经过多年的临床应用，已展现出较强的活力。
技术创新点
本项目拟以1，2，3-三甲氧基苯为原料，经氯甲基化，再与哌嗪反应合成曲美他嗪。
研究和开发了一整套工业化生产的技术路线和方法，氯甲基化是本项目的开发重点，以氯化亚砜和多聚甲醛作为氯甲基化试剂，使各副反应得到明显遏制，此方法为国内首创。
成本比现在普遍采用的醛工艺低20%左右。
市场情况
目前国内曲美他嗪药物生产企业共18家，据统计年原料药需求量为200吨左右，按现价计算为 1.6亿元。
国际市场总需求约为800吨左右，市场巨大。
6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的生产工艺研究
项目概况
新型抗氧化药物6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶(Mexidole)及其衍生物是由S.R.L药物研究所首先研制开发的具有全新结构的化合物，该药物有提高机体免疫力，促进淋巴细胞增殖，提高巨噬细胞、NK细胞、T细胞的吞噬和杀伤力，增加白细胞的数量，提高超氧歧化酶的作用，能消除体内自由基，降低体内丙二醛(M.D.A)的含量提高细胞膜的流动和封闭性，降低体内脂质过氧化水平，改善心肌代谢，调整血压，血糖保持正常水平，从而达到治疗的目的。
国外临床前研究及临床应用结果表明，该药具有以下药理作用和治疗效果：
1、可改善心肌细胞的能量代谢过程，抑制脂肪酸氧化，强化细胞内糖代谢，通过无氧酵解给组织提供能量，改善心肌缺血、缺氧症状，用于缺血性心脏病和慢性心力衰竭的治疗；
2、可促进血液在心脏和大脑缺血区域的重新分布，用于各种急、慢性脑供血障碍的治疗；
3、作为胶原酶抑制剂，治疗人中心视网膜营养失调，用于眼内出血和视网膜保护；
4、具有抗炎活性，用于关节炎和急性胰腺炎的治疗。
技术创新点
以2-甲基呋喃为起始原料，经过丙酰化，再在氨溶液中扩环得到目标
产物。
两步反应以2-甲基呋喃计的文献总收率45%。
比现有合成工艺提高15%以上，技术创新点在于两步反应都开发和使用了优异的催化剂。
市场情况
鉴于Mexidole全新独特的作用机理，适应症广、效果显著而副作用小，具有很大的市场潜力，据统计，最近几年在东欧及俄罗斯市场上连续保持着零售药房销售额前8位，2007年，全球医药企业的采购总量达1100吨，按现价计算为 5.1亿元，并以每年10%以上的速度递增。
2-氨基联苯
项目概况
2-氨基联苯是一种重要的中间体，广泛应用于医药,农药和化工等多个领域。
可以用于制造咔唑树脂及合成橡胶，癌症研究，化学分析，糖类的测定等等方面，具有良好的实际应用价值。
技术创新点
首创以芴酮为起始原料，经开环、酰氯化、氨化，再经Hofmann降解得到目标产物，与SUZUKI反应相比，原料来源广，价格低廉，每步收率高，反应平稳，后处理简单，成本比SUZUKI反应低50%以上。
市场情况
2-氨基联苯以作为医药中间体为主，外商报价在每公斤800元左右，原料成本约为每公斤350元左右.
咪唑[1,2-b]哒嗪
项目概况
头孢唑兰是第四代头孢菌素的代表产品，具有长效、高效、广谱、低毒、耐酶的特点。
由于其在临床上的应用越来越广，专利将要到期，因此成为国内各大药厂新药研发和申报的热点。
我国头孢唑兰一直依赖进口。
国内对此产品的研发大多局限于实验室探索阶段，尚未工业化生产，主要技术瓶颈是头孢唑兰的侧链咪唑[1,2-b]哒嗪（IZPD）的生产工艺。
技术创新点
我们研究了具有创新性和自主知识产权的头孢唑兰侧链IZPD合成工艺路线，选用价格低廉的国产原料，采用以固相催化和液相催化为主的合成方法，取得低污染、高收率的合成目标化合物。
总收率比现有工艺提高10％（现有工艺总收率45％），综合生产成本降低15%，
市场情况
近三年来头孢类产品连续稳定地占据了抗生素市场接近一半的市场份额，2002年头孢类在抗生素市场中占据了48.5%的市场份额。
有的品种年销售额已超过了10亿元人民币。
作为第四代头孢类抗生素，头孢唑兰表现出比三代头孢类抗生素更强劲的发展势头。
由于该品抗菌的广谱性和强效性，
在国内上市后将会引起临床医师的青睐和患者的广泛好评。
该品的上市不仅会为国内临床增加更多的用药选择，还会大大降低该类药的零售价格，降低患者的用药负担，具有良好的社会效益。
据预计，到2011年，该药的国际国内市场总规模为10亿美元，作为重要侧链的咪唑[1,2-b]哒嗪的需求为 1.2亿美元.。