疯牛病简介

疯牛病简介

摘要：疯牛病(BSE)是严重危害畜牧业和人类健康的一种传染性疾病。该病以侵害中枢神经系统为特征。由于该病的临床症状和组织病理学变化等已为人们所熟知，本文仅就疯牛病致病病因及发病机理作一综述。

关键词：疯牛病；BSE；Prion；PrPc；PrPsc；朊病毒；致病性朊蛋白；病因

1.疯牛病

疯牛病，即牛脑海绵状病，简称BSE，是发生在牛身上的危害牛中枢神经系统的退行性神经系统疾病。这种病波及世界很多国家，如法国、爱尔兰、加拿大、丹麦、葡萄牙、瑞士、阿曼和德国。据考察发现，这些国家有的是因为进口英国牛肉引起的。

对病牛脑部解剖发现，病牛中枢神经系统脑灰质部分呈海绵状不连续空泡状，脑干灰质两侧呈对称性病变，神经纤维网中有中等数量的不连续的卵形和球形空洞，神经细胞肿胀成气球状，细胞质变窄，另外，还有明显的神经细胞变性及坏死。

1987 年英国农渔食品管理局实验室在患病牛的脑组织样本匀浆中找到了类似羊瘙痒症（Scrapie）的病原体并将该疾病命名为牛脑部海绵化病，即著名的疯牛病。

2.发病原因

1987 年底疯牛病已经广泛的出现在英格兰和威尔士各地的牛群中。在排除了一系列可能导致疯牛病的原因之后，研究人员将目光投向了奶牛饲料——肉骨粉（MBM），1988年之前反刍动物如羊、牛等的内脏、骨等曾被广泛的用做奶牛饲料的原料以补充奶牛对蛋白质的大量需求，英国饲养绵羊的数量比较大，并且患Scrapic 的羊比较多，可达%，这就注定了大量患瘙痒症的病羊会进入饲料加工厂，为Scrapic 在牛、羊中的交叉感染埋下了隐患。20世纪70-80 年代，MBM的生产工艺由C、H 化合物溶剂提取的批次法转变为美国式的连续处理法以降低成本，新技术的处理温度比原来的方法更低，以至于并不能将致病因子完全杀死，新方法处理后的MBM中的脂肪含量由之前的5%上升到12%，而脂肪的存在为致病因子提供了有效的保护，研究人员认为正是由于这2 个因素，使得本就强韧的疯牛病致病因子安然度过了处理程序，继续活跃。

3.发病机理

长期以来，人们对传染性海绵状脑病(BSE)的病原及其作用机理认识不一，提出了种种假说。如住肉孢子虫说、慢性病毒假说、拟病毒假说、非寻常病毒假说，还有英国学者认为疯牛病病原来自外太空菌。这里主要介绍朊病毒学说、“yeast prions”学说和蛋白氧化反应学说。

3．1 朊病毒学说

3．1．1 Prion的发现美国加州大学教授Prusiner等从感染痒病的实验动物(主要是仓鼠、小鼠和绵羊)取脑组织制成匀浆，从脑匀浆中提取蛋白质，提取物在现有条件下测不出其中有核酸，并经过稀释到×10仍有一定的感染力的物质。Prusiner将其称为Prion(Protdnaeeous infectious farticles)。

PrPc和PrPsc 的发现朊粒蛋白用PrPc(或PrP—sen)表示，而致病性朊粒蛋白用PrPsc(或PrP —res)表示。正常动物仅有PrPc，疯牛病病例则既有PrPc，又含有PrPsc 。根据PrP的部分序列克隆其同源cDNA和基因发现，PfPc是宿主细胞基因PrP基因编码的，此基因为单拷贝基因，不可能由mRNA经过核酸酶的剪接产生PrPsc。PrPsc 是由体内的PrPc经翻译后修饰而成。Prusiner从一名患新型克雅氏病(vCJD)病人体内分离到PrP基因，发现PrP的基因在第750个碱

基不正常，因而致使病人的PrP基因编码产生的脯氨酸取代了正常的亮氨酸，从而使PrPc转变成PrPsc 。结构改变必然引起性质的改变，因此，PrPc和PrPsc的理化特性和二级结构显著不同。

PrPsc致病机理当动物受PrPsc感染后，PrPsc由淋巴细胞带人中枢神经系统，或者直接进人中枢神经系统(如脑内注射PrPsc时)，使得进入的PrPsc影响正常组织中的PrPc。PrPsc在体内的增殖是指数过程。此过程中PrPc经翻译后修饰，经过一系列构象的改变形成PrPsc。当一个PrPsc分子和PrPc接触后，这个PrPc就会转变成致病性的PrPsc，2个PrPsc又可使另两个PrPc变为PrPsc，照此过程，周而复始，就使得PrPsc在体内大量增殖。有学者将PrPsc往人无PrPc基因的小鼠体内，这种小鼠不发病，这也证明PrPc的存在是形成PrPsc并引起动物发病的原因。

PrPc是一种膜蛋白，其C端含有23个氨基酸组成的糖基磷酸肌醇(GPI)锚受体结台位点，因此可通过糖基肌醇磷酸脂(glycoinositol phospholipids)联在胞浆膜上，定位于细胞膜的穴样内陷类结构域(CLDs)，在神经元，当膜浆膜上的PrPc变成为PrPsc后，PrPsc脱落并聚集在神经元的溶酶体，当达到一定数量，就可使神经元细胞破裂，形成神经组织的空泡化，并使星型胶质细胞增生，这在光学显微镜下可看到，当细胞外的PrPsc再侵害别的神经元，就可形成许多电镜下可见的SAF，从而病牛就会表现出神经症状和一般临床症状。

3．2 “yeast pfions”学说

2O世纪9O年代，遗传学家Reed Wickner曾提出若酵母这样的单细胞含有朊粒蛋白(Prions)，则酵母奇特的遗传方式有可能解释病因问题。其后不久，芝加哥大学遗传学家Suan Lindquist及其研究小组证实酵母菌朊粒蛋白确实存在，并且和哺乳动物的朊粒蛋白相似。当酵母菌细胞分裂时，酵母内发生的生物成分变化可遗传给子代细胞。酵母菌中有一种称出ure2p的蛋白质与哺乳动物的PrP相似，因为ure2p也能凝聚成不溶性纤维，与疯牛病和人vCJD 产生的SAF类似，并可导致大脑损害，这种症状与患BSE病牛脑织存在的广泛的细小空洞完全一样。Wickner等人发现，不含MKSIP基因的细胞内测不到ure2p的存在，利用遗传工程手段使MKSIP基因产生或增高时，ure2p也随之产生或增高，因此认为ure2p蛋白是受MKSIP基因调控的。

研究人员发现，一旦ure2p蛋白产生后，它在向其细胞或向后代转移和传递时，则无需MKSIP基因。Wickner等做了一个实验获得了上述结论。他们把含有ure2p蛋白的细胞质分别转移到含有MKSIP基因的酵母和不含MKSIP基因的酵母中，然后再多次繁殖，到MKSIP基因在细胞中测不到时，细胞同样能产生ure2p蛋白。这说明ure2p蛋白(或朊粒蛋白)的传播和繁殖在后来就不需要MKSIP基因了。

MKSIP基因是如何导致ure2p蛋白的产生，在后来又为什么不再调控ure2p蛋白的传播和转移，而且酵母ure2p蛋白是否就与引起BSE的Prion一样，还需要深入研究和进一步证实。但研究人员推论，根据ure2p蛋白产生的原理，既然ure2p与引起BSE的Prion相似或相同，那么引起BSE的Prion可能也有相同的产生机理和转移机理。

3．3 蛋白的氧化反应学说

美国加州大学圣地亚哥分校生命与健康研究所主任杨池明在与中国科学院化学所的合作研究中，对疯牛病成因进行了综合分析，提出了疯牛病蛋白长寿命自由基即为疯牛病中的亚病毒的理论设想，他认为真正的疯牛病蛋白亚病毒可能是由蛋白的氧化反应所形成的疯牛病蛋白自由基。而以前，氧气和自由基化学在疯牛病中的作用几乎完全不为人所知。杨池明认为导致现在疯牛病研究进人误区的根本原因是长期以来疯牛病的研究与其它学科相隔绝，在研究中将一个生物化学问题当作生物物理同题进行了长期的研究，而忽视了脊椎动物所必须的生物小分子——氧气的作用。杨池明的观点主要是认为疯牛病的病理是由一个蛋白自由基所引起，脊椎动物神经蛋白自由基所催化的氧化反应。应用此理论能够解释疯牛病的一些病理现象。这一理论虽然还没有得到大多数人们的支持，但受到一些学者的关注，疯牛病的