乳腺癌干细胞的研究进展_刘晓宇

Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ
ＬＩＵ Ｘｉａｏ－ｙｕ，ＷＡＮＧ Ｌｉｎ，ＤＵＡＮ Ｓｉ－ｊｉａ ，ＹＵＡＮ Ｃｈｕｎ－ｌｅｉ，ＪＩＮ Ｍｅｉ （Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｒｅａｓｔ Ｓａｎｇｅｒｙ，Ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ａｆｆｉｌｉａｔｅ是威胁妇女健康最常见的恶性肿瘤之 一。根据全国肿瘤 登 记 中 心 的 数 据 资 料 显 示，近 年 我 国 女 性 乳 腺 癌 年 均 发 病 人 数 约 ２４．９ 万 ，死 亡 人 数 约６．０ 万 。 ［１］ 且 乳 腺 癌 发 病 率 呈 升 高 的 趋 势，严 重 威胁着广大居民的健康。经过规范治疗的乳腺癌患 者，其中也有 相 当 一 部 分 发 生 复 发 及 转 移 。 ［２］ 越 来 越多的研究表明，乳 腺 癌 干 细 胞 是 导 致 乳 腺 癌 复 发 及侵袭转移的重要 原 因，故 引 起 业 内 学 者 的 高 度 重 视 。 现 就 乳 腺 癌 干 细 胞 的 来 源 、分 选 及 鉴 别 、信 号 传 导通路以及微环境等方面的研究进展作一简要综 述。
２ 乳 腺 癌 干 细 胞 的 分 选 及 鉴 定
２．１ 根 据 细 胞 表 面 标 志 物 分 选 法 ２００３年，Ａｌ Ｈａｊｊ等 借 ［５］ 助 乳 腺 癌 细 胞 移 植 动
物模型，从 乳 腺 癌 中 分 离 出 细 胞 表 面 分 子 标 记 为 ＣＤ４４＋ＣＤ２４－／ＬｏｗＥＳＡ＋ 的 乳 腺 癌 细 胞 ，然 后 将 该 类乳腺癌细 胞 接 种 到 ＮＯＤ／ＳＣＩＤ 小 鼠，均 可 成 瘤， 而使用不表达 ＣＤ４４＋ＣＤ２４－／ＬｏｗＥＳＡ＋ 分 子 标 记
４ 乳 腺 癌 干 细 胞 的 微 环 境
正常干细胞和肿瘤细胞均受其生长的微环境调 控 。 间 质 细 胞 、肿 瘤 相 关 成 纤 维 细 胞 、细 胞 外 基 质 及 血 管 、炎 症 细 胞 等 共 同 形 成 了 肿 瘤 微 环 境 ，为 肿 瘤 的 发生、发 展 提 供 了 条 件。 肿 瘤 相 关 成 纤 维 细 胞 （ｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ，ＴＡＦ）是 被 认 为 是 活 化 的 纤 维 细 胞 ，在 乳 腺 癌 组 织 中 ，大 多 数 成 纤 维 细 胞 能分泌多种胞外基 质 蛋 白 和 生 长 因 子，参 与 肿 瘤 生 长［２２］。Ｌｉａｏ 等 发 ［２３］ 现，抑 制 成 纤 维 细 胞 的 活 化，可 抑制肿瘤 血 管 和 淋 巴 管 的 生 成。 从 而 抑 制 肿 瘤 发 生、发展。 血 管 内 皮 生 长 因 子 （ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）对于 肿 瘤 的 浸 润 性 生 长 和 远
３ 乳 腺 癌 干 细 胞 的 信 号 传 导 通 路
乳腺癌的发生 和 发 展，需 要 乳 腺 癌 干 细 胞 的 不 对称分裂实现自我更新及分化来完成。而这个过程 受到信号转 导 通 路 等 多 种 因 素 的 调 控。Ｐｅｃｅ等［１１］ 认为乳 腺 癌 干 细 胞 的 自 我 更 新 就 是 Ｗｎｔ、Ｎｏｔｃｈ、 Ｈｅｄｇｅｈｏｇ 等 信 号 通 路 突 变 的 结 果 。 ３．１ Ｎｏｔｃｈ 信 号 通 路
Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号 通 路 在 肿 瘤 干 细 胞 中，Ｈｅｄｇｅ－ ｈｏｇ 信号通路异常活化。Ｌｉｕ 等 通 ［１８］ 过细胞体 外 培 养 发 现，Ｈｅｄｇｅｈｏｇ 信 号 通 路 在 ＣＤ４４＋／ＣＤ２４－／ Ｌｉｎ－的细胞中被激活。而 Ｔａｎａｋａ 等 使 ［１９］ 用 Ｈｅｄｇｅ－ ｈｏｇ信号通路抑制剂能够抑制 ＣＤ４４＋／ＣＤ２４－／Ｌｉｎ－ 细胞群的增 殖，他 认 为 Ｈｅｄｇｅｈｏｇ 信 号 通 路 的 激 活 打破了乳腺癌干细 胞 的 稳 态，促 进 干 细 胞 进 行 自 我 更新与分化。
异常 激 活 的 Ｗｎｔ信 号 通 路 能 使 干 细 胞 的 自 我 更新能力异常，最终导致肿瘤的发生。Ｌｉ等 研 ［１５］ 究 证实 Ｗｎｔ信号通 路 的 异 常 激 活 能 够 导 致 乳 腺 干 细 胞调控异常而生成肿瘤。在 Ｗｎｔ信号通路的 下游， 存 在 一 靶 基 因β－ｃａｔｅｎｉｎ。ＨＥＲ２ 基 因 作 为 判 断 乳 腺 癌预后的临床指标，其可以刺激 β－ｃａｔｅｎｉｎ 基因的活 化，从而介导 下 游 靶 基 因 ＬＥＦ 的 转 录 增 加 从 ［１６］ 而 导致肿瘤的生成。Ｌａｍｂ 等 通 ［１７］ 过微球体培养技术 将乳腺 癌 干 细 胞 与 其 他 细 胞 区 分 后，比 较 两 者 β－ ｃａｔｅｎｉｎ蛋白表 达 量 与 下 游 靶 基 因 ＬＥＦ１ 转 录 的 多 少，判断了乳腺癌干细胞中 Ｗｎｔ信号被激活。 ３．３ Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信 号 通 路
实用临床医学２０１６年第１７卷第１２期 Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１６，Ｖｏｌ １７，Ｎｏ １２
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乳腺癌干细胞的研究进展
刘 晓 宇 ，王 琳 ，段 思 佳 ，袁 春 雷 ，金 梅 （南昌大学第二附属医院乳腺外科，南昌 ３３０００６）
摘 要 ：乳 腺 癌 干 细 胞 是 具 有 自 我 更 新 、分 化 的 能 力 以 及 很 强 的 体 内 成 瘤 能 力 等 特 性 的 一 类 细 胞 。 越 来 越 多 的 证 据
表明，乳腺癌干细胞在乳腺癌生长、复发、转移的过程中发挥重要作用。本文就近年 有 关 乳 腺 癌 干 细 胞 的 研 究 进 展 进行综述。
关 键 词 ：乳 腺 癌 ；干 细 胞 ；微 环 境 ；信 号 通 路 中 图 分 类 号 ：Ｒ７３７．９ 文 献 标 志 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００９－８１９４（２０１６）１２－００９９－０４ ＤＯＩ：１０．１３７６４／ｊ．ｃｎｋｉ．ｌｃｓｙ．２０１６．１２．０４０
经过半个多世纪的 研 究，肿 瘤 干 细 胞 学 说 得 到 了 越 来越多研究结果的支持。该学说认为肿瘤干细胞是 具 有 自 我 更 新 、分 化 的 能 力 ，以 及 很 强 的 体 内 成 瘤 能 力等特性的一类细 胞，是 肿 瘤 生 长、复 发、转 移 的 重 要原因。肿瘤干细 胞 的 发 现，为 临 床 的 肿 瘤 研 究 和 治疗提供了 新 的 思 路。 直 到 ２００３ 年，Ａｌ－Ｈａｊｊ等［５］ 借助异种乳腺癌细 胞 移 植 动 物 模 型，首 次 在 实 体 瘤 中证实了乳腺癌 干 细 胞 的 存 在。 此 后，又 有 多 个 学 者的研究分选与鉴别出了乳腺癌干细胞。
Ｎｏｔｃｈ通过与 邻 近 细 胞 的 受 体 相 互 作 用，来 调 节细胞的生长分 化。 一 些 肿 瘤 如 乳 腺 癌、宫 颈 癌 都 可出现异常的 Ｎｏｔｃｈ信号［１２］。而 Ｎｏｔｃｈ１做为 此 信
号传导通路 的 主 要 受 体，Ｚａｒｄａｗｉ等［１３］研 究 发 现 其 在 Ｈｅｒ－２ 阳 性 型 中 的 表 达 率 显 著 比 其 他 亚 型 高。 表明 Ｎｏｔｃｈ１的阳性表达 率 可 能 与 乳 腺 癌 Ｈｅｒ－２ 亚 型有关。Ｐｅｎｇ等 研 ［１４］ 究 发 现 使 Ｎｏｔｃｈ１ 失 活 后，培 养的球体中乳腺癌干细胞数量及所占比例都明显减 少。 ３．２ Ｗｎｔ信 号 通 路
１ 乳 腺 癌 干 细 胞 的 来 源
一个多世纪前，Ｃｏｈｎｈｅｉｍ 和 Ｄｕｒａｎｔｅ就提出过 肿瘤来 自 于 干 细 胞 的 假 说。 后 来 Ｍａｋｉｎｏ 等 与 ［３］ Ｈａｍｂｕｒｇｅｒ等 先 ［４］ 后 在 干 细 胞 的 理 论 基 础 上 提 出 了“肿瘤 干 细 胞 ”的 学 说，引 起 了 业 内 的 广 泛 关 注。
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｃｈａｎｇ３３０００６，Ｃｈｉｎａ）
ＡＢＳＴＲＡＣＴ：Ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ（ＢＣＳＣ）ａｒｅ ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｓｅｌｆ－ｒｅ－ ｎｅｗａｌ，ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃ ａｂｉｌｉｔｉｅｓ．Ｍｏｒｅ ａｎｄ ｍｏｒｅ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｓｈｏｗｓ ｔｈａｔ ＢＣＳＣ ｐｌａｙ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ，ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ＢＣＳＣ． ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ：ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ；ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ；ｍｉｃｒｏ－ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ；ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ
侧群细胞分选技术是乳腺癌干细胞分离鉴定的 主要方法之一。其利用乳腺癌干细胞能够将有毒的 荧光染料排出细胞外的特性来将其与普通细胞分离 鉴别。Ｐａｔｒａｗａｌａ 等 发 ［１０］ 现将从人 乳 腺 癌 细 胞 分 离 出来的侧群细胞移植到 ＮＯＤ／ＳＣＩＤ 小鼠中，移植的 侧 群 细 胞 数 量 越 多 ，则 形 成 肿 瘤 的 小 鼠 越 多 ，且 肿 瘤 形成所需时间越 短。 需 要 注 意 的 是，目 前 大 多 数 染 料的毒性可能会对乳腺癌干细胞的生物学特性造成 一定影响。
的乳腺癌细 胞 接 种 ＮＯＤ／ＳＣＩＤ 小 鼠，其 不 能 成 瘤， 然后继续从成瘤的小鼠中继续分选出具有该分子标 记的乳腺癌细胞接种到 ＮＯＤ／ＳＣＩＤ 小鼠，经过 ４ 次 传代后，该乳腺癌 细 胞 成 瘤 能 力 几 乎 没 有 变 化。 这 也为实体 瘤 中 存 在 肿 瘤 干 细 胞 提 供 了 最 直 接 的 证 据。但运用此种细胞表型筛选法也有不完美之处， 其分离出来 的 并 不 全 是 乳 腺 癌 干 细 胞 。 ［６］ 因 此，利 用细胞表面标记来鉴定和分离完全的乳腺癌干细胞 需要进一步的研究。
收 稿 日 期 ：２０１６－０９－３０ 基 金 项 目 ：江 西 省 科 技 应 用 基 础 研 究 项 目 （２０１５１ＢＢＧ７０１７８） 作 者 简 介 ：刘 晓 宇 （１９９３— ），男 ，硕 士 研 究 生 ，主 要 从 事 乳 腺 肿 瘤 方 面 的 研 究 。