药物首次人体试验安全风险管理计划指导原则

药物I期临床实验指导原则(试行)

关于印发药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）的通知

国食药监注[2011]483号

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局），总后卫生部药品监督管理局：

为加强药物Ⅰ期临床试验的管理，有效的保障受试者的权益与安全，提高药物Ⅰ期临床试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》和《药物临床试验质量管理规范》等有关规定，国家局组织制定了《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》，现予印发。请你局组织本行政区域内药物临床试验机构学习，参照执行。

附件：《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》起草说明

国家食品药品监督管理局

二零一一年十二月二日

药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）

第一章总则

第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。

第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。

第二章职责要求

第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。

第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。

第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。

药物Ⅰ期临床试验管理指导原则(试行)

药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）

第一章总则

第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。

第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。

第二章职责要求

第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。

第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。

第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。

第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。

第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。

第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。

识别和降低研究用新药在首次人体和早期临床试验中风险的策略指导原则（一）

·临床研究规范·识别和降低研究用新药在首次人体和早期

临床试验中风险的策略指导原则（一）

欧洲药品管理局人用医药产品委员会（2017年7月更新）

（吴宇佳译陈菡菁校李雪宁审校）

译者按在新药研发的生命周期中，首次人体（first-in-human, FIH）和早期临床试验（clinical trials, CT）作为从体

外到体内的过渡研究至关重要，安全性是早期CT关注的重点。2016年1月，法国雷恩市的一项FIH临床试验中，1名

受试者由于服用高剂量试验药品死亡。为避免类似情况的发生，并且考虑到CT设计近年的发展，欧洲药品管理局人用

医药产品委员会于2017年7月20日发布了更新版本的《识别和降低研究用新药在首次人体和早期临床试验中风险的策

略指导原则》。

本文为该指导原则的中文译本，由复旦大学附属中山医院临床药理研究室吴宇佳翻译、陈菡菁校对、李雪宁教授

审校。第一部分介绍了该指导原则发布的背景、适用范围、一般考虑、质量方面和在人类首次使用研究性药品之前须考

虑的非临床问题。临床前的药动学、药效学和毒理学数据以及这些数据到人体的转化都是FIH/早期CT计划和执行的

重要基础，了解药物在体外的靶点机制、药代动力学、药效动力学和毒理学等信息可有效降低人体临床试验中的风险。

该指导原则英文版请见https://www.ema.europa.eu。

这是本指导原则的首个修订版，本次修订在原有的欧盟指导原则上，扩展了关于综合方案（integrated protocols）的首次人体（first-in-human, FIH）和早期临床试验（clinical trials, CT）。

创新药物首次人体试验风险评估的相关考虑

创新药物首次人体试验风险评估的相关考虑展开全文

作者

魏春敏，王水强，王涛

国家食品药品监督管理总局药品审评中心

摘要

目的

首次人体试验是安全性风险最高的一个临床试验阶段，有可能发生严重不良事件甚至导致受试者死亡。

为系统评估首次人体试验可能给受试者带来风险的巨大挑战，本文介绍了基于临床前药理、毒理研究数据，在试验前进行全面量化风险评估的相关考虑与方法，有助于为首次人体试验制定合理的风险控制策略，保护受试者安全。

正文

首次人体试验( first-in-human clinical trial，FIH) 是创新药物研发过程中的重要环节，以健康受试者或拟研究适应症患者为受试对象，对新药用于人体时的耐受、安全性，以及药动学、药效学进行初步探索。

由于物种差异，药物的动物试验结果并不一定能够准确预测其用于人体的反应，所以，FIH 是安全性风险最高的一个临床试验阶段，有可能发生严重不良事件甚至导致受试者死亡。

2006 年英国发生的TGN1412 事件和2016 年法国发生的BIA 10-2474早期临床试验悲剧，均为FIH 高风险的具体实例。

截止目前为止，这两起严重不良事件发生的确切机制尚未完全清楚。

然而，基于我国创新药物，包括创新生物制品( 尤其是单克隆抗体) 在内的申请量不断增加的现状，如何充分评估首次人体试验可能给受试者带来的风险，科学地设计首次人体试验，有效避免类似事件的发

生，成为管理者和临床研究者广泛关注的重要课题。

1

支持FIH 的非临床实验研究

非临床实验研究结果是FIH 试验设计和临床决策的主要依据。

抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则(试行)

一、引言 (1)

二、首次人体试验扩展队列研究的定义以及风险/挑战 (2)

（一）定义 (2)

（二）风险和挑战 (3)

三、适用范围 (4)

四、FIH扩展队列研究的目的以及考虑 (4)

（一）安全性数据的进一步收集 (5)

（二）有效性的初步评估 (5)

（三）影响PK和PD的内外因探索 (6)

（四）后续给药方案的探索 (6)

（五）生物标志物的探索和研发 (7)

（六）制剂变更的初步评价 (8)

（七）联合用药的探索 (8)

（八）药物在儿科人群中PK、耐受性和疗效的初步评价 8 （九）种族敏感性的探索 (10)

五、试验风险控制 (10)

（一）安全性监查和报告计划 (10)

（二）数据监查委员会 (11)

（三）伦理审查 (12)

（四）知情同意 (13)

（五）风险管理计划和考虑 (13)

六、统计学考虑 (14)

七、定量药理学方法的应用 (15)

八、研究方案 (15)

（一）初始方案 (16)

（二）方案变更 (16)

九、监管考虑 (17)

十、参考文献 (18)

一、引言

抗肿瘤药是全球创新药研发的热点。为满足肿瘤患者的临床用药迫切需求，适当加快抗肿瘤药临床试验进程，近年来抗肿瘤药的临床试验设计类型和方法在不断创新。

传统的首次人体（First in Human, FIH）试验的主要目的是对药物的安全耐受性和药代动力学（Pharmacokinetics, PK）特征等进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持。近些年，抗肿瘤药研发中有时会在传统FIH试验之后（或当中）融合扩展队列（Expansion Cohorts）研究，即“FIH 扩展队列研究”，对药物的抗肿瘤活性、安全性、PK和患者群体等不同方面进行早期探索，旨在无缝衔接临床试验进程，以加快抗肿瘤创新药研发。

新药人体早期临床试验风险识别和风险控制策略的一般考虑

2
早期临床试ห้องสมุดไป่ตู้的风险控制策略
应根据已识别的潜在风险针对性地制定早期临床试验风险控制计划，以保护受试者安全。临床试验方案中应描述风险控制的策略，包括监测和控制不良反应的详细方案，以及在必要时修订或中断临床试验的程序和责任。临床试验的一些关键设计可有助于控制、减轻风险。设计早期人体临床试验时至少应关注以下几方面内容。2． 1 受试者的选择早期临床试验选择健康受试者还是患者，应基于科学和伦理考虑，根据安全性和益确定受试者。选择受试者的考虑因素包括［9］:① 该类药物固有的已知风险。② 分子靶点特性。③ 任何持久的或不可逆的药理作用。④ 任何直接或潜在的长期毒性。⑤ 非临床安全性试验的相关性。⑥ 健康受试者和患者中靶点的相对表达情况，如癌症患者中的药物靶点表达水平可能会较健康受试者高。⑦ 健康受试者和患者中的组群变异性( 患者中可能存在更高的变异性) 。⑧ 患者和健康受试者之间潜在的药物基因组学差异。⑨ 受试者生活方式的可能影响，如吸烟、饮酒和过度运动等。⑩ 与其他治疗药物合用可能导致的不良反应和/或解释结果的困难程度。⑪患者从其他药物或干预中获益的能力。⑫药物预期的治疗窗。⑬受试者在多个药物临床试验中同时暴露或者重复暴露的风险，没有脱离治疗间期的受试者不应重复进入临床试验。2． 2 受试者的安全性评估和干预措施在临床试验方案中，除常规安全性监测指标( 如生命体征、心电图、呼吸、临床实验室检查或一般神经学评估、体格检查和面谈等) 外，还应针对非临床以及其同类药物研究中所识别的风险制定合理的安全性监测和控制措施。所有的安全性监测和控制措施的具体内容和时间安排都应预先明确。在受试者入组后，应定期进行安全性评估，当人体出现某一不良反应时，快速对所有可用的非临床( PK，PD 和毒理学数据)及新产生的临床数据( PK，PD 和安全性数据) 进行整合分析评估，可在毒性发展的早期或可能可逆的阶段及早采取干预措施，控制和减轻风险。此外，在临床试验方案中还应对受试者的后期随访进行规定，以监测可能出现的迟发性不良反应。2． 3 起始剂量的选择在首次人体临床试验中，起始剂量的选择被认为是药物由非临床向临床开发过渡过程中的一个重要环节。为保证受试者的安全，首次人体临床起始剂量应当足够低，以避免在人体出现不良反应。但是起始剂量过低，又容易导致不必要的剂量递增。因此，选择一个既能确保受试者安全又可允许以合理的速度和梯度快速达到临床试验目标( 通常为研究药物在人体中的耐受性和药动学特征) 的起始剂量，对于药物的临床开发至关重要。确定人体起始剂量时，应对所有相关的非临床数据进行考虑，包括药理学、药代/毒代动力学、毒理学以及剂量/暴露-反应关系等。此外，具有相似分子结构或作用机制的药物的非临床和临床数据也有一定的参考价值。在健康受试者中，理想的起始剂量应低于预期产生药效作用的剂量，可采用多种方法估算。通常，在最敏感和最相关的动物种属中进行的非临床安全性试验中确定的未见不良反应剂量( NOAEL) 可提供最重要的信息。基于 NOAEL，通过体表面积、异速增长因子( allometric factors) 和/或药代数学模型( PK/PD 模型、PBPK 模型) 校正，可推算人体等效剂量( HED) 或人体暴露量。对于某些存在风险影响因素的药物，如具有免疫激活作用的生物技术药物，动物药效学以及采用人体组织/细胞进行的体外药效学信息也可为人体起始剂量的选择提供进一步的指导，如推算人体最低预期生物效应剂量水平( MABEL)或药理活性剂量( PAD) ［9，14 － 16，18］。采用药效学数据时，需考虑药物在人体和动物之间作用方式的敏感性差异，包括采用人和相关动物细胞进行的靶点结合力和受体占位研究结果的比较。如有可能，建议采用一个合适的药代数学模型( 如 PK/PD模型) 推算 MABEL 和 PAD，这也是目前国外药企经常采用的方法。在推算出 HED，MABEL 和 PAD 后，为进一步减少临床试验中潜在不良反应的发生，一般都会采用一个合适的安全系数来计算人体起始剂量。安全系数的选择应考虑［9］: ① 药物活性物质及其作用靶点的新颖程度、认知程度以及与之相关的潜在风险。② 非临床安全性试验所采用动物与人体相关程度，如药物体外代谢差异，受体或靶点组织分布、亲和力差异等。③ 非临床安全性试验中发现的毒性反应及临床试验中的可监测能力。④ 剂量/暴露-反应曲线特征，包括效应的强度、持续时间和可恢复性，剂量-效应曲线的形状和曲线的陡峭程度等，且应充分考虑人体药理学活性高于动物所带来的不确定性。当采用不同的计算方法( 如 NOAEL，MABEL 等) 得出不同的人体起始剂量时，为最大限度保证受试者的安全，应采用最低值，否则应阐明理由。对于在患者中开展的首次临床试验，选择起始剂量时除考虑上述要素外，还应考虑疾病的特征以及入组患者疾病的严重程度。起始剂量不宜太低于预期治疗剂量，某些特殊情况下，也可能会采用其他方法计算患者首次临床试验的起始剂量，如治疗晚期肿瘤的细胞毒类药物，常采用啮齿类动物的STD10 ( 10% 的动物出现严重毒性反应剂量) 的 1 /10或非啮齿类动物的最高无严重毒性剂量( HNSTD，定义为不会导致致命性或不可逆性毒性反应的最高剂量水平) 的 1 /6 作为起始剂量［12］。但对于具有免疫激动特性的生物药物，起始剂量的选择应考虑采用 MABEL 法［12，18］。2． 4 递增剂量的选择除确定起始剂量外，随后的剂量递增也应有依据。两剂量之间的递增剂量应根据非临床试验中剂量/暴露量-效应关系( 尤其是暴露量-效应关系) 制定，若剂量/暴露量-效应曲线比较陡峭，或剂量/暴露量与效应之间有较大的不确定性，或缺乏预测严重毒性的生物标志物时，应采用较小的递增幅度。另外，还需关注非临床安全性试验中发现的不良反应的临床可监测性和可恢复性，若预期人体不良反应仅可在病理生理学晚期阶段才可监测到，或可能会导致器官功能的不可逆性损伤，也应采用较小的递增幅度。除了在非临床试验中已识别的风险外，还应将人体早期试验剂量下的暴露量、效应和安全性信息考虑在内。在一些情况下，如临床试验结果与预期有明显的不同，或发现存在非线性药动学/药效学证据时，可能需要对拟定的剂量递增方案进行调整［9，12，16］。2． 5 最大剂量的选择首次临床试验通常是为了确定在后续临床研究中预期采用的药物剂量、暴露范围和人体耐受性，提供药物剂量/暴露量与药物反应关系的早期评估信息。因此，临床试验方案中应设定最大给药剂量和明确的试验终止标准。最大给药剂量的设计应基于已获得的所有非临床试验数据，包括: 药效、药代/毒代、毒理学发现以及预期的治疗剂量范围( 可基于 PK/PD 研究推测) 。若已有非临床信息或数学模拟模型提示药物暴露有平台期，选择最大剂量时应给予考虑，即使继续增加剂量无安全性方面的担忧。另外，选择最大剂量时还应考虑靶点饱和度，例如预期的治疗效应与酶抑制相关时，应考虑何时可达到完全抑制，这时再增加剂量也不会获得更大的治疗效应。通常在健康受试者中，最大剂量不应超过预期治疗剂量范围，但如果有科学依据并且从安全性方面( 毒性反应可监测、可控制并且可逆) 可以接受，也可谨慎进行更高剂量的探索。而对于采用患者进行的首次临床试验，应明确规定最大耐受剂量( MTD) ，最大剂量不应超过MTD，选择最大剂量时应考虑预期的治疗剂量和获益/风险比［9，19］。对于晚期肿瘤患者以及其他致命性疾病患者，首次临床试验最大剂量可不受非临床试验中最高剂量或最大暴露量的限制［12］。2． 6 哨兵给药若合适，每一剂量组最好能设计一个哨兵给药，即在组内其他受试者给药前，采用 1 例受试者给予单一剂量的受试药物。若试验采用安慰剂对照，应各采用 1 例受试者分别同时给予受试药物和安慰剂。每一组内首剂给药者与组内其他受试者应间隔充足的观察期以便观察任何可能的不良反应和不良事件。观察期的时间主要取决于药物的特征和已获得的数据，包括非临床药动学和药效学数据，同时还应考虑同类药物的临床经验和已识别的风险因素。在观察期结束、组内其他受试者给药前，应对获得的所有数据进行评价，若达到停药标准，其他受试者应立即停止给药。设置哨兵给药可最大限度避免组内所有受试者全部同时出现严重不良事件。符合以下条件时，必需设置哨兵给药［19］: ① 在很大程度上存在严重的不确定性。② 任何潜在严重不良事件被预测有充足的概率可通过单个受试者给药后检出。③ 与不良事件相关的风险具有潜在的医学意义。例如，对于免疫激动剂药物，由于存在种属间差异，很难基于暴露量预测其活性并且明显的活性可能会导致严重不良反应，就有必要在起始剂量组设置哨兵给药。对于一个暴露-效应曲线比较陡峭或者预期在靶器官组织中可迅速蓄积的药物，可在更高的剂量组设置哨兵给药。2． 7 过渡到下一剂量组的注意事项首次人体临床试验的剂量递增是一个动态调整的过程，应及时对已有的非临床/临床数据( 尤其是 PK/PD 分析数据) 进行分析评估，根据 PK/PD 分析结果，在必要时对后续递增剂量进行调整，以降低风险或提高递增效率。在过渡到下一剂量组前，应对上一剂量组所有新产生的数据( PK，PD 以及安全性数据) 进

药物Ⅰ期临床试验管理指导原则

《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则》和《药物临床试验生物样本分析实验室管理规定》（征求意见稿）起草说明

为加强药物I期临床试验的管理，提高临床试验生物样本分析实验室的分析质量，有效地保障受试者的权益与安全，确保所产生的数据和结果的可靠性、完整性和科学性，根据《药物临床试验质量管理规范》，国家局组织起草了《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则》（以下简称《指导原则》）、《药物临床试验生物样本分析实验室管理规定》（以下简称《实验室管理规定》）。现将有关情况说明如下：

一、背景与必要性

随着国家倡导自主创新国策的实施，各级政府加大对生物医药技术的支持力度。特别是“十一五”重大新药创制专项的实施，新药临床试验逐年增多。临床试验是新药上市前的最后一个环节，也是新药研发的关键环节，我国创新药物的研发要想走向世界，药物临床试验必须与国际接轨。我国GCP实施以来，药物临床试验的总体能力和监管水平有了很大提升，但由于Ⅰ期临床试验的特殊性和复杂性，对Ⅰ期临床试验的管理与国际规范相比还有一定差距，亟待提高。

1、I期临床试验多以健康人群为受试对象，风险较高，提高I 期临床试验能力，加强其管理，对保证受试者安全与权益有着至关重要的作用。I期临床试验,包括首次人体试验、临床药物动力学(PK)、药效学(PD)、生物等效(BE)试验，多以健康人群作为受试对象，在机构运行和试验实施上有其显著特点，也有着特殊的要求，在组织管理上也与其它各期临床研究有所差异。因此，为保证Ⅰ期临床试验过程

规范，结果科学可靠，保护受试者的安全与权益，亟需规范Ⅰ期临床试验过程管理，提高临床试验能力和水平。

药物首次人体试验安全风险管理计划指导原则

药物首次人体试验安全风险管理计划指导

原则

精品管理制度、管理方案、合同、协议、一起学习进步

药物首次人体试验安全风险管理计划指导原则

鉴于首次人体临床试验的高风险特点，应该加强从试验方案设计到实施过程全程安全风险控制，确保在整个临床试验中，风险始终被降至最低。为此，申办者必须与临床研究者密切沟通药物临床前药理毒理研究结果，并在前期安全风险甄别和评价基础上，与安全风险管理专家委员会一起，不但需仔细审核临床试验方案，同时需制定药物安全风险管理计划。药物首次人体试验的安全风险管理计划制定，需根据研究药物本身的特点单独制定，为药物特异性的风险管理计划，以下为制定药物首次人体试验安全性风险管理计划的建议。

一、总体方面

通过制定研究药物特异的安全风险计划，有利于增强首次人体临床试验入组人群的安全性，一些临床试验关键方面的设计应能减轻这些风险因素，包括：

研究人群

试验地点

第一个给药剂量

给药途径和速率

每剂量组受试者人数

同一组内受试者的给药顺序和给药间隔

剂量递增的增量

下一剂量组的选择

终止标准

决定受试者给药剂量和剂量增加的职责分配

一般而言，与研究用药物（IMP）及其药理学靶点相关的潜在风险越高，越需要在首次人体临床研究的设计中采用预防措施。研究方案应描述风险管理的相关策略，包括用于监测和管理可能的不良事件或不良反应的详细方案，以及在必要时更改或中断临床试验的程序和职责。申办者应安排与研究领域的专家一起进行试验方案、相关风险因素的分析、鉴定以及风险规避方案的制定，以确保这些方面已经被适当的考虑并做出应对计划。

普遍认为，安慰剂是Ⅰ期临床研究设计中的一个组成部分，研究设计中应考虑采取随机的设计方式，在对随后采取的同一剂量水平或是剂量递增的决策时，应将给予安慰剂或活性药物的受试者数目考虑在内。当发生可能与研究药物相关的严重不良事件时，应能快速获取治疗组盲底，以保证受试者的安全。对于首次人体临床试验而言，如果存在不确定的风险，推荐进行药效学的验证试验来识别其药理学作用以及与临床前试验之间的关联。

药物1期临床试验指导原则

第一章总则

第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理

法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。

第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。

第二章职责要求

第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。

第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。

第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。

第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。

第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。

第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。

药物Ⅰ期临床试验管理指导原则(试行)

第一章总则 (3)

第二章职责要求 (3)

第三章实施条件 (4)

第四章管理制度与标准操作规程 (7)

第五章质量保证 (8)

第六章风险管理 (9)

第七章合同和协议 (10)

第八章试验方案 (11)

第九章受试者管理 (12)

第十章试验用药品管理 (12)

第十一章生物样本管理和分析 (13)

第十二章数据管理和统计分析 (14)

第十三章总结报告 (15)

第十四章附则 (15)

药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）

第一章总则

第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。

第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。

第二章职责要求

第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。

第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。

第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。

第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。

药物一期临床试验管理指导原则

关于印发药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）的通知

国食药监注[2011]483号

2011年12月02日发布

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局），总后卫生部药品监督管理局：为加强药物Ⅰ期临床试验的管理，有效的保障受试者的权益与安全，提高药物Ⅰ期临床试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》和《药物临床试验质量管理规范》等有关规定，国家局组织制定了《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》，现予印发。请你局组织本行政区域内药物临床试验机构学习，参照执行。

附件：《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）》起草说明

国家食品药品监督管理局

二○一一年十二月二日

药物Ⅰ期临床试验管理指导原则（试行）

第一章总则

第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与

安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。

第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。

第二章职责要求

第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。

第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。

第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。

Ⅰ期临床试验指导原则

Ⅰ期临床试验是临床研究的第一阶段，旨在评估新药或治疗方法的安

全性、耐受性和药代动力学特性。相比于其他临床试验阶段，Ⅰ期试验的

样本量较小，试验对象通常是健康志愿者或患者，试验时长较短。下面是

Ⅰ期临床试验的指导原则。

1.研究目标明确：研究者在进行Ⅰ期试验前应明确研究目标。目标可

能包括确定剂量反应关系、观察药物的动力学特性、评估安全性和耐受性等。清晰的研究目标有助于确定试验设计和数据分析方法。

2.试验设计科学：Ⅰ期试验的设计应科学合理。常见的设计包括剂量

递增试验设计和剂量组合试验设计。剂量递增试验设计中，试验对象接受

逐步增加的药物剂量，以确定最佳剂量和毒性阈值。剂量组合试验设计通

过不同剂量的药物组合，评估它们的药代动力学特性和互作效应。

3.试验对象选择合理：Ⅰ期试验的试验对象通常是健康志愿者或特定

疾病患者。试验对象的选择应该符合科学要求，并且在伦理上是可接受的。研究者应根据研究目标和药物特性选择试验对象，并获取其知情同意。

4.安全性评估重要：Ⅰ期试验的主要目标之一是评估药物的安全性。

研究者应采取措施监测试验对象的安全性，包括记录不良事件和副作用。

一旦发现安全问题，研究者应及时采取措施确保试验对象的安全，并报告

给伦理委员会。

5.药代动力学特性评估：Ⅰ期试验还需要评估药物的药代动力学特性，如吸收、分布、代谢和排泄。这可以通过测量药物在体内的浓度和代谢产

物来实现。药代动力学评估有助于确定最佳给药途径、剂量调整和药物相

互作用。

6.试验期限合理：Ⅰ期试验的时限通常较短，通常几天至几周。试验

识别和降低研究用新药在首次人体临床试验中风险的策略指导原则

识别和降低研究用新药在首次人体

临床试验中风险的策略指导原则

Strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products

2007年9月欧盟EMEA宣布生效

2010年3月药审中心组织翻译

辉瑞制药有限公司翻译

药审中心最终核准

摘要 (3)

1. 序言 (3)

2. 范围 (4)

3. 法律依据 (4)

4. 指导原则的主要内容 (4)

4.1 风险因素 (5)

4.2 质量控制部分 (6)

4.3 非临床部分 (7)

4.3.1 阐明动物模型相关性 (7)

4.3.2 药效学 (8)

4.3.3 药代动力学 (9)

4.3.4 安全药理学 (9)

4.3.5 毒理学 (9)

4.3.6 人体初始剂量的估算 (9)

4.4 临床部分 (11)

4.4.1 总体方面 (11)

4.4.2 研究方案的设计 (11)

4.4.2.1 首次人体临床试验中的受试者选择 (11)

4.4.2.2 给药途径和速率 (12)

4.4.2.3 人体初始剂量的估算 (12)

4.4.2.4 一个剂量组内研究的注意事项 (12)

4.4.2.5 不同剂量组研究的注意事项 (13)

4.4.2.6 剂量递增方案 (13)

4.4.2.7 停药标准和决策 (13)

4.4.2.8 不良事件/反应的监测和通报 (14)

4.4.3 研究者的场地设施与人员 (14)

识别和降低研究用新药在首次人体临床试验中风险

药物1期临床试验指导原则

第一章总则

第一条为加强药物Ⅰ期临床试验（以下简称I期试验）的管理，有效地保障受试者的权益与安全，提高Ⅰ期试验的研究质量与管理水平，根据《》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等相关规定，参照国际通行规范，制定本指导原则。

第二条本指导原则适用于Ⅰ期试验，旨在为Ⅰ期试验的组织管理和实施提供指导。人体生物利用度或生物等效性试验应参照本指导原则。

第二章职责要求

第三条申办者应建立评价药物临床试验机构的程序和标准，选择、委托获得资格认定的I期试验研究室进行Ⅰ期试验。

第四条申办者应建立质量保证体系，对I期试验的全过程进行监查和稽查，确保临床试验的质量，保障受试者的权益与安全。

第五条申办者可以委托合同研究组织（CRO）执行I期试验中的某些工作和任务。委托前对合同研究组织的研究条件、能力、经验以及相应的质量管理体系进行评价。当合同研究组织接受了委托，则本指导原则中规定的由申办者履行的责任，合同研究组织应同样履行。申办者对临床试验的真实性及质量负最终责任。

第六条Ⅰ期试验研究室负责Ⅰ期试验的实施。研究者应遵循临床试验相关法律法规、规范性文件和技术指导原则，执行临床试验方案，保护受试者的权益与安全，保证临床试验结果的真实可靠。

第七条药物临床试验生物样本分析应在符合《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南》（以下简称《实验室管理指南》）的实验室进行。从事药物临床试验生物样本分析的实验室均应接受药品监督管理部门的监督检查。

第八条伦理委员会应针对Ⅰ期试验的特点，加强对受试者权益与安全的保护，重点关注：试验风险的管理与控制，试验方案设计和知情同意书的内容，研究团队的人员组成、资质、经验，受试者的来源、招募方式，实施过程中发生的意外情况等。

药物I期临床试验管理指导原则

一、引言

药物I期临床试验是药物研发流程中的早期阶段，旨在评估新药物的

安全性、耐受性和初始有效性。临床试验的管理对于保证试验数据的准确

性和可靠性至关重要，同时也需要确保试验过程中的伦理和法规的合规性。本指导原则旨在为药物I期临床试验的管理提供指导，确保试验的科学性、可行性和透明度。

二、管理原则

1.试验设计：试验设计应该遵循科学原则，并根据预期的药物效果确

定样本规模和试验时程。试验的目标和假设应明确，并通过科学审查确认。

2.试验人员：试验的执行应由经验丰富的医生和研究人员进行，他们

应具备相关专业知识和技能，并接受临床试验管理的培训。

3.试验中心：试验中心应符合国家标准和相关法规要求，同时也应具

备完备的设施和设备，以便确保试验的安全性和可行性。试验中心的选择

应以其质量和可信度为首要考虑因素。

4.受试者保护：试验中的受试者应完全理解试验的目的、方法和风险，并在知情同意书上签字。试验中应确保受试者的权益和隐私，同时也需要

定期监测受试者的安全性和效果。

5.试验药物：试验药物应符合相关法规和规范要求，并取得生产和使

用许可。试验药物的生产、储存和配送应符合国家标准和相关法规要求，

并确保试验药物的质量和稳定性。

6.数据管理：试验数据的采集、记录和处理应符合国家标准和相关法

规要求，并通过合适的方式进行数据备份和存储。数据的安全性和完整性

应得到保证，以确保试验结果的准确性和可靠性。

7.试验监管：试验的监管应由合格的内部或外部机构负责，以确保试

验的合规性和透明度。监管机构应对试验过程进行定期或不定期的检查和