0盐酸洛美沙星生产工艺规程
盐酸洛美沙星乳膏剂的生产工艺研究
工艺创新Technology Innovation and Application2018年13期1.3.2涂展性、稳定性(1)以处方A 、B 、C 、D 为基质制得的盐酸洛美沙星乳膏样品进行实验，涂展性和稳定性无明显差异。
(2) 稳定性实验采用加速实验的方法。
1.3.3药物释放速度⑴采用体外薄膜透渗法进行对比实验，结果如下：图1(2)如图所示:处方D 药物的释放速度明显高于处方A 、B 、C 。
故选择处方D 作为盐酸洛美沙星乳膏的基质工艺处方。
2制备2.1本品的规格为10g :30mg (以洛美沙星计）2.2 1000支乳膏的处方为：盐酸洛美沙星30g 单、双硬脂酸甘油酯150g液体石蜡 222m l 十八醇670g 甘油 22g 十二烷基硫酸钠110g羟苯乙酯10g以纯化水为水相加至 10000g 。
2.3制备工艺2.3.1将油相单、双硬脂酸甘油酯、液体石蜡、十八醇、 加热至80益后120目筛过滤、称重，并继续80益保温备用。
盐酸洛美沙星是人工合成的喹诺酮类广谱抗菌药，对 种革兰氏阳性及阴性细菌均有杀菌作用。
盐酸洛美沙星 乳膏剂，为皮肤外用药，用于治疗细菌感染性皮肤病。
本产 品处方选择和制备工艺的关键是促进药物在皮肤的吸收， 提高生物利用度。
从而达到提高药物的起效速度，增强药 物作用和减少不良反应的目的。
1处方选择1.1 盐酸洛美沙星盐酸洛美沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，水中微 溶，稳定性好。
乳剂型基质对油、水均有一定的亲和力，可 吸收创面渗出物，利于创面的愈合，且对皮肤的正常功能 影响较小，容易清洗。
为使药物的释放速度加快，并迅速透 皮吸收发挥药理作用，提高药物的生物利用度，本制剂采 用0/W 型乳剂基质，并对基质的选择进行了如下的研究。
1.2 处方选择1.2.1处方A -多元醇及其酯类配方1:单、双甘酯、液 体石蜡、羊毛酯、硬脂酸、凡士林、三乙醇胺。
1.2.2处方B -多元醇及其酯类配方2:单、双甘酯、液 体石蜡、硬脂酸、凡士林、三乙醇胺。
0盐酸洛美沙星生产工艺规程
SDF-MF-301-01 原料药生产工艺规程***药业有限公司现行文件（盐酸洛美沙星生产工艺规程）起草人：起草日期：年月日审阅人：审阅日期：年月日审核人：审核日期：年月日批准人：批准日期：年月日执行日期：年月日分发部门：生产技术部（2份）、质量保证部（2份）、设备部（1份）目录原料药生产工艺规程 (1)目录 (2)1.产品概述 (4)1.1 产品名称 (4)1.2 产品结构式 (4)1.3 执行标准 (4)1.4 理化性质 (4)1.5 药理作用 (4)1.6 包装规格 (4)2.物料的规格和质量标准.......................................................................5.3.化学反应式和工艺流程图 (6)3.1盐酸洛美沙星的主反应，副反应 (6)3.2工艺流程图 (7)4.工艺过程 (11)4.1配料比 (11)4.2工艺操作过程 (11)4.3重点工艺控制点 (12)4.4反应终点控制 (12)4.5注意事项 (12)4.6异常现象的处理和有关注意事项 (13)5.中间体和半成品质量标准和检验方法 (13)6. 技术安全与防火 (13)6.1安全防护制度 (13)6.2危险化学品的防护与救治 (14)7.综合利用与”三废“治理 (16)7.1回收利用 (16)7.2三废处理表格 (17)8.操作工时与生产周期 (17)9.劳动组织与岗位定员 (17)10.设备一览表及主要设备生产能 (17)11.原材料，动力消耗定额和技术经济指标 (18)12.物料平衡 (18)13.补充部分 (20)1.产品概述1.1产品名称：中文名称：盐酸洛美沙星拼音名：YANSUAN LUOMEI SHAXING PIAN英文名：LOMEFLOXACIN HYDROCHLORIDE TABLETS化学名: 1-乙基-6,8-二氟-1,4-二氢-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐1.2产品结构式：FNF NOC O O HH NH C l .分子式：C17H19 F2N3O3·HCl分子量：387.811.3执行标准：【执行标准】《国家食品药品监督管理局标准》WS1-（X-057）-2004Z1.4理化性质：物理性质：白色或微黄色结晶粉末，几乎无臭，味微苦。
盐酸洛美沙星滴耳液的制备工艺研究分析
致力于打造高品质文档盐酸洛美沙星滴耳液的制备工艺研究分析材料与处方材料与设备盐酸洛美沙星、甘油、乙醇、依地酸二钠、配液罐(吉林华通制药设备有限公司，型号:PG 20XX.1);液体灌装机(上海拓达机电设备有限公司，型号:HHGNX-2);贴标机(上海拓达机电设备有限公司，型号:HH LT);标示扫L(温州华侨包装机械有限公司，型号:M F-380F)。
1. 2处方和处方依据1. 2. 1处方盐酸洛美沙星15.0 g;甘油1260 g;乙醇1230 g;依地酸二钠5g;纯化水适量(定量至5000 mD，制成1000支((5 m 1/支)。
1.2.2批量10000支或20000支。
1.2.3原料用量折算方法折干折纯投料量旬=批量(瓶)X原料处方量(g/瓶) (1一干燥失重)X干燥品含量1.2.4处方依据国家食品药品监督管理局国家药品标准W S1一水一034)一20XX7.。
2操作过程2. 1生产前检查各生产工序检查作业场所是否有清场合格证并在有效期内，检查设备容器具是否有已清洁状态标志，计量器具是否有校检合格证并在有效期内，检查设备状态是否有完好及待运行状态标志等。
2. 2称量按批生产指令对物料名称、规格、批号、数量等进行双人复核，确认无误后按批处方量准确称量，经操作人及工艺员、质检员复核无误后转至配制工序。
2. 3配制①取少量纯化水加热至40 -45 0C，保温，加入盐酸洛美沙星，超声5m，加入纯化水并搅拌使其全部溶解;②将处方量的依地酸二钠加入到盐酸洛美沙星溶液中，搅拌使之溶解，备用;③将处方量的甘油和乙醇加入配液罐中，搅拌使混合均匀，加入上述备用溶液，再加入纯化水至定容量，搅拌30min;④过滤;取样检验。
2. 4灌封①调整装量，标示装量为每瓶5m1，平均装量小低于标示装量，每瓶装量限度小得低于标示装量的93%;②每小时抽查1次装量，如有异常可随时增加抽查装量次数;③抽查拧盖的严密性。
剔除小合格品，将合格品与小合格品分别做好标记，并将合格品转入中转站，小合格品单独存放，及时销毁。
盐酸洛美沙星片的工艺改进
将不同时间体外溶出量累加计算累积释放百分率F (%),根据Wagner-Nelson公式以均值计算盐酸尼卡地平缓释微丸口服后不同时间的吸收百分数f(%)。
不同时间体内吸收分数和相应时间的体外释放百分率的计算结果见表,经线性回归,得方程:f=-6.1403+1.2780F(r=0.9681,n= 10)。
经相关系数检验,两者之间存在显著的相关性(P< 0.01)。
结果见表3。
表3 体外释放百分率F(%)和体内吸收百分数f(%)实验结果/n=6t/h f/%F/% 123.3125.82±1.31243.5932.62±2.58361.1048.48±3.94484.2059.68±4.17588.9470.58±5.10690.5874.70±4.54896.2682.35±4.231094.1784.12±4.321296.1885.38±5.214 讨 论实验结果表明,本文建立的体外释放方法与体内吸收分数之间存在着良好的相关性。
本文建立的反相高效液相色谱法测定血浆中盐酸尼卡地平浓度,灵敏度高,线性范围宽,重现性好,适用于盐酸尼卡地平体内药动学的研究。
参考文献1John G,Wagner,Teck L,et al.Single intravenous dos e and steadystate oral dos e pharmac okinetics of nicardipine in healthy subjects.Biopharmaceutics and Drug Dis position,1987,8∶133.2许明望,陈斌,余文光.尼卡地平溶出度测定.中国医院药学杂志, 1994,14(6)∶265.3Anne T,Ian J,Massey,e t al.A HPLC method for the simultaneous determination of nicardipine and its pyridine metabolite in plasma.J Pharm Sci,1984,73(10)∶1444.4李克,张昕,赵飞浪,等.高效液相色谱法测定人血浆中尼卡地平及药代动力学参数.中国药科大学学报,1998,29(3)∶197.5齐美玲,孙延莉,姚琳,等.尼卡地平缓释片人体内外相关性研究.中国药学杂志,1995,30(11)增刊∶60.6王嗣岑,贺浪中.钙离子拮抗剂尼卡地平的HPLC法及其在体内药代动力学研究.药物分析杂志,2000,(3)∶160.收稿日期:2000-02-16盐酸洛美沙星片的工艺改进陈建娥(如东226400南通神怡制药有限公司)摘要 目的:为了进一步提高盐酸洛美沙星片溶出与吸收性能。
洛美沙星制备工艺
口腔崩解片
开发口腔崩解片剂型，方 便患者服用，提高生物利 用度。
固体分散体
制备固体分散体，增加药 物的溶解度和溶出速率， 提高生物利用度。
加强药效和安全性评价
药效学研究
深入开展洛美沙星的药效学研究，探索新的作用 机制和适应症。
安全性评价
完善洛美沙星的安全性评价，包括毒理学、不良 反应、药物相互作用等方面的研究。
采用绿色化学技术
01
02
03
绿色合成路径
利用环保、高效的合成方 法，减少试剂和溶剂的使 用，降低废物产生，实现 绿色生产。
生物催化
利用生物酶催化反应，替 代化学催化剂，降低能耗 和污染。
可持续原料
选择可再生、可降解的原 料，减少对有限资源的依 赖，降低环境影响。
发展新型药物剂型
纳米药物载体
利用纳米技术制备药物载 体，提高药物的靶向性和 生物利用度，降低副作用 。
03
洛美沙星制备工艺的关键 技术
反应控制技术
反应温度
控制反应温度是保证化学反应效率和产品质量的关键因素。在洛美沙星制备过程中，需要严格控制反应温度以防止副 反应的发生和保证反应的进行。
反应时间
反应时间是影响化学反应效率和产品纯度的因素之一。在洛美沙星制备过程中，需要精确控制反应时间以确保反应充 分进行并提高产品纯度。
洛美沙星制备工 艺
汇报人： 日期:
目录
• 洛美沙星简介 • 洛美沙星制备工艺流程 • 洛美沙星制备工艺的关键技术 • 洛美沙星制备工艺的优化和改进
建议 • 洛美沙星制备工艺的未来发展趋
势 • 洛美沙星制备工艺的案例分析
01
洛美沙星简介
洛美沙星的药理作用
药理作用
盐酸洛美沙星合成工艺改进
盐酸洛美沙星合成工艺改进【摘要】通过调整乙基化操作中各原料的投料配比以及改变溴乙烷的滴加方式，提高了其合成的收率。
【关键词】投料配比；滴加方式；收率盐酸洛美沙星由原料2，3，4-三氟硝基苯经还原、缩合环合、乙基化，再与2-甲基哌嗪缩合，水解、成盐等步骤完成。
此线路中乙基化步骤中原料的用量大，经对此步骤中的各原料的投料配比进行调整，并对溴乙烷的投加方式进行改进，使其总收率提高到51%，大幅降低了原料成本。
1.实验部分1.1 主要药品与仪器环酯，DMF，碳酸钾，溴乙烷，熔点仪，温度计1.2 乙基化操作在三口反应瓶中先加入工业二甲基甲酰胺（水分小于0.4%），然后边搅拌边加入环酯，碳酸钾（投料前需干燥），加热升温至110～140℃保温1.5～2小时，然后降温至80～85℃缓慢滴加溴乙烷，滴加完毕后先升温至85～90℃保温3.5～4.0小时，再升温反应1.5～2小时，冷却至20～30℃过滤，用饮用水洗涤滤饼，得乙基酯湿品，干燥得乙基酯。
1.3 实验方法试验采用L9（34）正交设计，为碳酸钾投料量（A），溴乙烷投料量（B）和反应温度（C三因素三水平试验。
本试验设2次重复。
温度因素三水平分别为110～120℃，120～130℃，130～140℃。
碳酸钾投料量因素三水平分别为61g，91.5g，122g（依据摩尔比计算得到）。
溴乙烷投料量因素三水平分别为66ml，83ml，99ml（依据摩尔比计算得到）。
2.结果与讨论2.1 各因素与收率的关系由收率结果统计（表1）看出，各试验组合中，以（A2B2C3）组合收率最高，达到87.23%。
最低为（A3B3C2）组合，收率为79.71%。
2.2 显著性检验根据正交实验数据结果计算，进行显著性检验，列出方差分析表，结果见表2。
因素B高度显著，因素A显著，因素C不显著，因素主次顺序为B—A—C。
对因素A，B进行分析，优选条件为A2，B2，因素C的水平改变时对反应基本没有影响，从经济角度考虑量越少越好，但是必须要保证反应能够向需要的方向正常进行。
盐酸诺氟沙星生产工艺规程
题目盐酸诺氟沙星生产工艺规程编码：SC-GYGC-002-00起草人审核人批准人起草日期审核日期批准日期颁发部门质量部颁发数量4份生效日期接收部门质量部、生产部、生产车间、档案室共15页一、目的：建立盐酸诺氟沙星生产工艺规程，使生产规范化、标准化。
二、适用范围：适用于盐酸诺氟沙星的生产全过程。
三、责任者：车间生产人员负责实施，生产部、质量部负责监督。
四、正文：1.产品简介1.1产品名称：通用名：盐酸诺氟沙星汉语拼音名：Yansuan nuofushaxing化学名：1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸盐酸盐。
•C6H5NO2分子式：C16H18FN3O3·C6H5NO2分子量：442.451.2理化性质：1.2.1性状：本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味微苦；在空气中能吸收水分，遇光色渐变深。
本品在水中易溶，在甲醇、二甲基甲酰胺中极微溶解，在乙醇中几乎不溶；在氢氧化钠试液中易溶，在冰醋酸中极微溶解。
1.2.2含量：按干燥品计算，含C16H18FN3O3·HCl不得少于98.1%。
1.3作用与用途：抗菌药。
用于革兰氏阴性和阳性细菌感染。
1.4贮藏：遮光，密闭，在干燥处保存。
1.5标准来源：《中国药典》2015年版、《中国兽药典》2015年版2. 生产工艺流程图及生产环境洁净区域划分图3. 操作过程及工艺条件其工艺路线为：75%乙醇 95%乙醇诺氟沙星＋盐酸盐酸诺氟沙星粗品盐酸诺氟沙星成品3.1.合成3.1.1物料配比3.1.2质量监控员、岗位人员检查反应罐上各种阀门是否关好，设备是否正常、是否已清洁。
检查合格方可准备生产。
3.1.3合成岗位人员根据生产指令填写领料单领取物料，注意核对物料的品名、批号、数量等。
确认无误后，进行称量配料，处方计算和称量必须双人操作，一人称量、一人复核，并由质量监控员监督。
操作过程中，操作人员应及时填写记录。
盐酸洛美沙星的合成
CO2C2H5
F
N
F
C2H5
解
水
F
N
FH
F
F F
O CO2H
N C2H5
CH3
NN
1,
2,HCL
HN
H3C
O
F
COOH
HCl
N
N
F C2H5
由2,3,4-三氟苯氨经 与EMME缩合，在Ph2O溶剂下环合， 氮原子引入乙基，水解成1- 乙基6,7,8-三氟-4氧-3 -喹啉羧 酸，在吡啶溶剂下7位引入2-甲基哌嗪制成盐得盐酸洛美沙星
2.HCL
N
C2H5
２、先引入乙基，其次环合成喹诺酮酯，再引入2-甲基
哌嗪的合成路线
F
COOH
1. SOCl2
F
O C CH2COOC2H5
F
F
F
2.EMME
F
F
F
2.C2H5NH2 1.CH(OC2H5)3 ,(CH3CO)2O
F
F F
O CO2C2H5
N C2H5
HCl
F
NaH
F F
OO C CCOC2H5
教学方法： 多媒体课件教学
教学步骤： 新课导入 讲授 小结 作业
新课导入：
盐酸洛美沙星是喹诺酮衍生物，抗菌广，是第 三代喹诺酮类抗菌药。
具有抗革兰阴性菌和阳性菌。用于因敏感菌引 起的呼吸道感染、骨和关节感染、胆道感染、 急性泌尿道感染、耳鼻喉和眼科感染以及性传 播疾病等，也可用于手术后感染。
具有组织吸收分布良好，副作用少等特点。 盐酸洛美沙星是日本研制成功的第三代喹诺酮
盐酸洛美沙星注射液
盐酸洛美沙星滴耳液 盐酸洛美沙星软膏
盐酸洛美沙星片(草案)
[新增]盐酸洛美沙星片（草案）Y ansuan Luomeishaxing PianLomefloxacin Hydrochloride Tablets本品含盐酸洛美沙星按洛美沙星（C17H19F2N3O3）计算，应为标示量的90.0％～110.0％。
【性状】本品为白色或类白色片或薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【鉴别】（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与洛美沙星对照品主峰的保留时间一致。
（2）取本品的细粉适量，用0.1mol/L盐酸溶解并稀释制成每1ml中含洛美沙星0.5mg 的溶液，振摇，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取洛美沙星对照品适量，用0.1mol/L 盐酸溶解并稀释制成每1ml中含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。
照薄层色谱法（附录V B）试验，吸取上述两种溶液各5µl，分别点于同一硅胶GF254薄层板（取经105℃活化1小时的硅胶GF254板）上，以氯仿-甲醇-氨制氯化铵试液（6：4：1）为展开剂，展开后，晾干，置紫外灯（254nm）下检视，供试品溶液所显主斑点的颜色与位置应与对照品溶液的主斑点的颜色与位置相同。
（3）取本品细粉适量，用0.1mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中约含洛美沙星5μg 的溶液，照紫外-可见分光光度法（附录IV A）测定，在287nm波长处有最大吸收。
（4）取本品细粉适量，加水振摇，滤过，滤液显氯化物的鉴别反应（附录Ⅲ）。
以上（1）、（2）两项可选做一项。
【检查】溶出度取本品，照溶出度测定法（附录X C 第一法），以盐酸（9→1000）为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含洛美沙星5μg的溶液，摇匀，照紫外－可见分光光度法（附录IV A），在287nm波长处测定吸光度；另精密称取洛美沙星对照品适量，用溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含5µg的溶液，同法测定，计算出每片的溶出量，限度为标示量的80％，应符合规定。
盐酸左氧氟沙星注射液生产工艺
盐酸左氧氟沙星注射液生产工艺一、引言盐酸左氧氟沙星注射液是一种广泛应用于临床的抗菌药物，用于治疗各类感染疾病。
本文将对盐酸左氧氟沙星注射液的生产工艺进行全面、详细、完整和深入地探讨。
二、盐酸左氧氟沙星注射液的成分盐酸左氧氟沙星注射液的主要成分是左氧氟沙星（Levofloxacin Hydrochloride），其化学名为(+) -9-（2,3-二氟苯基）氟苯基-6-氟氮杂二环[2,3-d]-1,4-嘧啶-3(2H)-酮的盐酸盐。
三、盐酸左氧氟沙星注射液的生产工艺3.1 原料准备1.左氧氟沙星的制备：根据药典中的配方和制备方法，采用合成工艺将左氧氟沙星合成。
2.辅料的准备：根据药典要求，准备辅料包括生理盐水、无菌水、适量的酸和碱等。
3.2 注射液的制备1.左氧氟沙星的溶解：将合成好的左氧氟沙星溶解于适量的生理盐水中，得到一定浓度的左氧氟沙星溶液。
2.调整pH值：用适量的酸和碱调整左氧氟沙星溶液的pH值，保证其符合要求。
3.灭菌处理：使用高温高压的方法对左氧氟沙星溶液进行灭菌处理。
4.分装：将灭菌后的左氧氟沙星溶液分装至无菌注射器中，每支注射器中含有合适剂量的左氧氟沙星溶液。
5.储存：对分装好的盐酸左氧氟沙星注射液进行密封和储存，保证其在一定温度和湿度条件下的稳定性和安全性。
3.3 质量控制1.外观检查：对盐酸左氧氟沙星注射液的外观进行检查，包括透明度、色泽等指标。
2.pH值测定：使用专用的pH计仪器对盐酸左氧氟沙星注射液的pH值进行测定，确保其符合规定的范围。
3.杀菌效果检测：通过无菌实验室的培养和检测，测试盐酸左氧氟沙星注射液的杀菌效果。
4.包装完整性检查：对盐酸左氧氟沙星注射液的包装进行检查，确保其密封完好，无破损和漏液。
5.含量测定：使用分析仪器对盐酸左氧氟沙星注射液中左氧氟沙星的含量进行测定，确保其符合规定的范围。
四、盐酸左氧氟沙星注射液生产工艺的优化为了提高盐酸左氧氟沙星注射液的生产效率和质量，可以从以下几个方面进行优化：4.1 原料采购选择优质的原料供应商，确保从源头上控制原料的质量，避免原料带来的质量问题。
26盐酸洛美沙星
盐酸洛美沙星的合成21
１、先环合成喹诺酮酯（或酸），再引入乙基和2-甲基哌嗪 先环合成喹诺酮酯（或酸），再引入乙基和2 ），再引入乙基和
1）
Ph2O
乙氧亚甲基丙二酸二乙酯
水
由2,3,4-三氟苯氨经 与EMME缩合，在Ph2O溶剂下环合， 2,3,4EMME缩合， 溶剂下环合， 缩合 氮原子引入乙基，水解成1 乙基6,7,8 三氟6,7,8氮原子引入乙基，水解成1- 乙基6,7,8-三氟-4氧-3 -喹啉羧 在吡啶溶剂下7位引入2 酸，在吡啶溶剂下7位引入2-甲基哌嗪制成盐得盐酸洛美沙星
3、药理作用： 药理作用：
适用症状： 适用症状： 1.下呼吸道感染：慢性支气管炎急性发作、支气管扩张伴 下呼吸道感染： 下呼吸道感染 慢性支气管炎急性发作、 感染、急性支气管炎、肺炎等。 感染、急性支气管炎、肺炎等。 2.泌尿生殖系统感染：急性膀胱炎、急性肾盂肾炎、复杂 泌尿生殖系统感染： 泌尿生殖系统感染 急性膀胱炎、急性肾盂肾炎、 性尿路感染、慢性尿路感染急性发作、 性尿路感染 、 慢性尿路感染急性发作 、 急慢性前列腺 单纯性淋病等。 炎、单纯性淋病等。 3.腹腔胆道、肠道、伤寒等感染。 腹腔胆道、 腹腔胆道 肠道、伤寒等感染。 4.皮肤软组织感染。 皮肤软组织感染。 皮肤软组织感染 5.其它感染：如鼻窦炎、中耳炎、眼睑炎。 其它感染： 其它感染 如鼻窦炎、中耳炎、眼睑炎。 不良反应：消化不良、恶心、头痛、头晕、 不良反应：消化不良、恶心、头痛、头晕、皮疹 过敏性休克、寒战高热、 过敏性斑丘疹 、过敏性休克、寒战高热、 血糖升高 、精神症状
化学制药工艺学
主讲: 曲慧
本节课题: 本节课题
学习情境三 盐酸洛美沙星的生产工艺
一、概述 二、合成路线及其选择
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盐酸洛美沙星生产工艺规程
文件编号Sop-MF-311-01 ×××药业有限公司现行文件盐酸洛美沙星生产工艺规程起草人：技术员起草日期：＿＿年＿＿月＿＿日审阅人：车间主任审阅日期：＿＿年＿＿月＿＿日批准人：总经理批准日期：＿＿年＿＿月＿＿日执行日期＿＿年＿＿月＿＿日分发部门：质量保证部2份，生产技术部2份，设备部1份目录1.概述 (4)1.1 产品名称 (4)1.1.1 中文名 (4)1.1.2 拼音名 (4)1.1.3 英文名 (4)1.1.4 化学名 (4)1.2 产品结构式 (4)1.2.1 分子式 (4)1.2.2 分子量 (4)1.3 执行标准 (4)1.4 理化性质 (4)1.4.1 性状 (4)1.4.2 稳定性 (4)1.4.3 溶解度 (4)1.5药理作用和临床用途 (4)1.6包装规格 (4)1.6.1包装材料 (4)1.6.2贮藏 (4)2.物料的规格 (4)3.化学方程式和工艺流程图 (6)3.1主反应 (6)3.2副反应 (8)3.3工艺流程图 (8)4.工艺过程 (10)4.1 配料比 (12)4.2 工艺操作过程 (10)4.3 重点工艺设计 (13)5.异常现象处理和有关注意事项 (13)5.1异常现象处理: (13)5.2有关注意事项: (14)6.中间体和半成品质量标准和检验方法 (14)7技术安全预防火 (14)7.1安全防护制度 (14)7.2危险化学品的防护与救治: (14)8.综合利用与“三废”处理 (20)9.操作工时与生产周期 (20)10.劳动组织与岗位定员 (21)11.设备一览表及主要设备生产能力 (21)12.原材料，动力消耗定额和技术经济指标 (22)13.物料衡算 (23)14.附录与附页 (24)14.1附录 (24)14.2附页 (25)1.产品概述1.1产品名称1.1.1中文名:盐酸洛美沙星1.1.2拼音名：yansuanluomeishaxing1.1.3英文名：Lomefloxacin hydrochloride1.1.4化学名：1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪)-4-氧代-3-喹啉羧酸 1.2产品结构式：FNF NOC O O HH NH C l .1.2.1分子式：C17H19F2N3O3·HCl1.2.2分子量：387.811.3执行标准:WS-022(X-002)-941.4理化性质1.4.1形状：白色或类白色结晶性粉末，几乎无臭，无味1.4.2 溶解度：在水中微溶，在甲醇或乙醇中几乎不溶，在氢氧化钠试液中易容，在稀盐酸中及微溶解1.5药理作用和临床用途：本品为喹诺酮类抗菌药。
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SDF-MF-301-01 原料药生产工艺规程***药业有限公司现行文件（盐酸洛美沙星生产工艺规程）起草人：起草日期：年月日审阅人：审阅日期：年月日审核人：审核日期：年月日批准人：批准日期：年月日执行日期：年月日分发部门：生产技术部（2份）、质量保证部（2份）、设备部（1份）目录原料药生产工艺规程 (1)目录 (2)1.产品概述 (4)1.1 产品名称 (4)1.2 产品结构式 (4)1.3 执行标准 (4)1.4 理化性质 (4)1.5 药理作用 (4)1.6 包装规格 (4)2.物料的规格和质量标准.......................................................................5.3.化学反应式和工艺流程图 (6)3.1盐酸洛美沙星的主反应，副反应 (6)3.2工艺流程图 (7)4.工艺过程 (11)4.1配料比 (11)4.2工艺操作过程 (11)4.3重点工艺控制点 (12)4.4反应终点控制 (12)4.5注意事项 (12)4.6异常现象的处理和有关注意事项 (13)5.中间体和半成品质量标准和检验方法 (13)6. 技术安全与防火 (13)6.1安全防护制度 (13)6.2危险化学品的防护与救治 (14)7.综合利用与”三废“治理 (16)7.1回收利用 (16)7.2三废处理表格 (17)8.操作工时与生产周期 (17)9.劳动组织与岗位定员 (17)10.设备一览表及主要设备生产能 (17)11.原材料，动力消耗定额和技术经济指标 (18)12.物料平衡 (18)13.补充部分 (20)1.产品概述1.1产品名称：中文名称：盐酸洛美沙星拼音名：YANSUAN LUOMEI SHAXING PIAN英文名：LOMEFLOXACIN HYDROCHLORIDE TABLETS化学名: 1-乙基-6,8-二氟-1,4-二氢-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐1.2产品结构式：FNF NOC O O HH NH C l .分子式：C17H19 F2N3O3·HCl分子量：387.811.3执行标准：【执行标准】《国家食品药品监督管理局标准》WS1-（X-057）-2004Z1.4理化性质：物理性质：白色或微黄色结晶粉末，几乎无臭，味微苦。
化学性质：盐酸洛美沙星酸度为PH值3.5-4.5，在水中微溶，在乙醇或氯仿中几乎不溶；在氢氧化钠试液中易溶，在氨试液中溶解；与丙二酸和醋酐在30～90℃的水浴中加热5～10分钟，显红棕色；盐酸洛美沙星加水在稀硝酸微温使溶解，溶液显氯化物的鉴别反应；因本品遇光渐变色。
1.5 药理作用本品为喹诺酮类抗菌药。
对肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、志贺菌属、克雷伯菌属、变形杆菌属、肠杆菌属等具有高度的抗菌活性；流感嗜血杆菌、淋球奈瑟菌等对本品亦呈现高度敏感；对不动杆菌、铜绿假单胞菌等假单胞菌属、葡萄球菌属和肺炎球菌、溶血性链球菌等亦有一定的抗菌作用。
本品通过作用于细菌细胞DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而起杀菌作用。
1.6 包装规格产品质量标准、包装规格要求及储藏产品质量标准：含量≥ 99（%）。
包装方式；内衬二层聚乙烯薄膜袋, 外包装用圆纸桶。
包装规格：25KG/桶。
储藏：避光、密闭、在阴凉处保存。
2.物料的规格和质量标准物料名称编号规格标准编号质量标准特殊要求包装规格项目指标乙醇Y-01 工艺SOP-QA-301-00性状无色透明液体。
有特殊香味。
易挥发。
25㎏/袋乙氧基甲基丙二酸二乙酯Y-02工艺SOP-QA-302-00性状无色透明液体,微具芳香气味。
熔点(℃)：-49.8 沸点(℃)：198.925㎏/桶二苯乙烷Y-03 工艺SOP-QA-303-00性状固体。
50㎏/袋N,N-二甲基甲酰胺Y-04 工艺SOP-QA-304-00性状无色液体，有微弱的特殊臭味。
25㎏/袋碳酸钾Y-05 工艺SOP-QA-305-00性状白色颗粒或粉末。
无气味。
有吸湿性。
20㎏/桶溴乙烷Y-06 工艺SOP-QA-306-00性状无色油状液体。
有类似乙醚的气味和灼烧味。
露置空气或见光逐渐变为黄色。
易挥发。
25㎏/袋1,2-二氯乙烷Y-07 工艺SOP-QA-307-00性状无色透明油状液体。
有愉快的气味。
味甜。
易挥发。
质重25㎏/袋硼酸Y-08硼酸工艺SOP-QA-308-00性状白色结晶性粉末或无色微带珍珠状光泽的磷片或六角三斜结晶。
与皮肤接触有滑腻感，无气味，味微酸苦后带甜。
25㎏/袋乙酸酐乙酸酐Y-09工艺SOP-QA-309-00性状：无色透明液体，有刺激气味，其蒸气为催泪毒气。
20㎏/桶2-甲基哌嗪Y-10 工艺SOP-QA-310-00性状乳白色晶体。
密度：0.998g/cm3熔点：61-66℃沸点：268.74°C at 760mmHg 闪点：116.33°C20㎏/桶三乙胺Y-11 工艺SOP-QA-311-00性状无色油状液体，有强烈氨臭。
20㎏/袋包装材料质量标准品名标准编号项目及质量指标纸板桶SOP-QA-201-00 材质：牛皮纸，铁箍特点：强度大，抗压性高，具有极好的防潮性铝罐SOP-QA-202-00 材质：纯铝特点：密封性能强，具有良好的耐酸碱，耐腐蚀，无毒，无吸附性，避光耐震，使用方便3.化学反应式和工艺流程图3.1盐酸洛美沙星的'主反应"路线为：FFNO 2FRaneyNiC2H5OHFFFNH2EMME DPEN HFFF OCOOC2H5DMFNFFCH 3FOCOOC2H5H3BO3(CH3CO)2ONOBOOFF CH 3FOCOCH 3CH3OCONHNHCH 3(C2H5)3NNNFOOOBOCOH 3COCOCH 3NHCH3C2H5OHNFCOOHOFNHNCH 3副反应；N HFFFOCOOEtNFFFOCOOEt Et+NFFFOEtCOOEt3.2工艺流程图：第一工段 2,3,4- 三氟苯胺的制备2,3,4- 三氟硝基苯雷尼镍乙醇催化氢化还原反应分层减压蒸馏2,3,4-三氟苯胺水层回收乙醇第二工段 6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（中间体1）的制备2,3,4-三氟苯胺缩合环合乙氧亚基甲基丙二酸二乙酯二苯乙烷溶解冷却过滤洗涤石油醚干燥干燥6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯废液处理第三工段 1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（中间体2）的制备溶解冷却过滤乙基化(3)N,N-二甲基甲酰胺碳酸钾溴乙烷滤液处理回收滤液冷却粗品（4）1，2-二氯乙烷重结晶(4)第四工段 1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根.二乙酸根合硼的制备冷却螯合反应硼酸乙酸酐溶解搅拌回流（4）溶解水过滤水洗（5）废水三废处理第五工段 1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根.二乙酸根合硼的制备冷却缩合反应溶解溶解过滤（5）三乙胺2-甲基哌嗪回收三乙胺析出固体乙醇干燥（6）第六工段 盐酸洛美沙星的制备冷却水解反应过滤（6）三乙胺析出固体乙醇乙醇加热溶解洗涤粗品（7）重结晶N,N-二甲基甲酰胺（7）4.工艺过程4.1配料比：(1) 2,3,4- 三氟硝基苯 :乙醇=1:1.6(摩尔质量比）（2）2,3,4- 三氟苯胺:乙氧基甲基丙二酸二乙酯:二苯乙烷=1:1.5:0.8（质量比）（3）N,N-二甲基甲酰胺:碳酸钾:溴乙烷=1:0.98:1.65（质量比）（4）硼酸：乙酸酐=1:0.67（摩尔质量比）（5）三乙胺l：2-甲基哌嗪=1:1.2(体积比）（6）三乙胺：乙醇：N,N-二甲基甲酰胺=1：少量：适量4.2 工艺操作过程[4]第一工段2,3,4- 三氟苯胺（2）的制备在反应瓶中，加入2,3,4- 三氟硝基苯 1.77g（0.01mol）、雷尼镍0.8ml和乙醇17ml，与室温常压通氢氧化2h。
反应毕，过滤，回收镍（套用），滤液回收溶剂，减压蒸馏，收集bp92℃/2.67kPa馏份，得（2）1.35（91.7%）第二工段6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（3）的制备在反应瓶中，加入（2）1.47g(0.01) 、乙氧基甲基丙二酸二乙酯2.16g(0.01mol),与140℃搅拌2h。
反应毕，蒸去反应生成的乙醇，加入二苯乙烷18ml，于220~240℃搅拌2h。
反应毕，冷却，过滤，析出固体，用石油醚洗涤，干燥，得（3）2.71g （88.3%）（可直接用于下一步反应）第三工段1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（4）的制备在干燥反应瓶中，加入（3）1.355g(5 monl), N,N-二甲基甲酰胺15ml和碳酸钾1.38g(10mol),于搅拌下，缓慢滴加溴乙烷0.82g(7.5mol), 滴毕，于50~60℃搅拌4h.反应毕，冷却至室温，过滤，滤液回收溶剂，冷却，析出固体，得粗品（4）。
用1，2-二氯乙烷重结晶，得（4）3.45g（90.3%），mp179~200℃第四工段1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备在干燥反应瓶中，加入硼酸0.37g（5.98mmol）和乙酸酐2ml（8.98mmol）,与室温搅拌3h后，110℃搅拌回流1h。
反应毕，冷却，加入（4）1.2(4mmol),于90℃搅拌2h。
反应后，加入水6ml，搅拌数分钟后，过滤，水洗，得（5）1.45（90.6%）,mp209~211℃(dec)第五工段1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基）-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根.二乙酸根合硼的制备在干燥反应瓶中，加入（5）0.4（1m mol)、三乙胺2ml和2-甲基哌嗪0.12g(1.22m mol),于室温搅拌4h。
反应毕，回收尽三乙胺，冷却，析出固体，加入乙醇适量，搅拌数分钟，过滤，干燥，得（6）3.94g(82.1%),mp221.2-224℃。
第六工段洛美沙星的制备在反应瓶中，加入（6）0.479g(1m mol)、乙醇2.4ml和三乙胺0.1g，加热搅拌回流1h。
反应毕，冷却，析出固体，过滤，用少量乙醇洗涤，得白色结晶状粉末粗品（7）0.31g(87.5%)(可直接用于下步反应）。
用N,N-二甲基甲酰胺重结晶，得白色针状结晶（7），mp241-241.9℃。
4.3重点工艺控制点项目要求监测频次执行标准T 第二工段:1.溶解.140-150℃2.加二苯乙烷220-240℃第三工段：50-60℃第四工段：1.溶解，室温2.回流，110℃3.溶解，90℃第五工段：搅拌，室温第六工段：回流，加热3岗位ＳＯＰTim 第一工段:氢化，2h3 岗位ＳＯＰmp 第三工段，mp179-200℃第四工段，mp209-211℃第五工段，mp221.2-224℃。