华法林用药指导的基因检测
华法林基因检测
对于同时使用其他药物的患者，基 因检测可以避免药物之间的相互作 用，确保用药安全。
检测方法及流程
采集样本
通常采集患者的口腔黏膜细胞 或血液样本进行基因检测。
实验室检测
将采集的样本送至实验室，采 用聚合酶链反应（PCR）等技术
对样本进行基因分析。
结果解读
医生根据基因检测结果，结合 患者的临床资料和其他检查结 果，综合评估患者的用药方案
THANKS
谢谢您的观看
通过基因检测，可以了解患者的基因变异情况，如是否存 在与华法林代谢相关的基因变异等，预测患者的不良反应 风险，从而让医生更加谨慎地制定个体化用药方案。
评估患者预后情况
华法林的治疗效果和预后情况与患者的基因型和个体差异密切相关。基因检测可 以评估患者的预后情况，预测患者对华法林的疗效和长期健康状况的影响。
02
03
检测范围广
全基因组测序可以检测整 个基因组范围内的变异， 包括单核苷酸变异、插入 缺失、倒位和易位等。
更全面的遗传信息
全基因组测序可以检测到 更多的基因变异信息，有 利于更准确地评估个体的 遗传背景和风险。
高分辨率
全基因组测序可以检测到 低频变异和罕见变异，有 助于揭示疾病的遗传基础 和药物反应差异。
现有技术难以完全避免检测过程 中的误差和假阳性结果，可能影 响后续治疗和决策。
标准化程度不足
不同实验室和医疗机构之间的检测 方法和标准可能存在差异，导致检 测结果的可比性受到限制。
未来发展方向和前景
技术创新降低成本
随着基因检测技术的不断创新 和改进，预计未来华法林基因 检测的成本将逐渐降低，提高 其在临床实践中的应用普及率
基于目标区域测序的方法
基因检测指导华法林抗凝治疗
基因检测指导华法林抗凝治疗摘要：华法林是一种常用的口服抗凝药物，在预防和治疗血栓性疾病中发挥着重要作用。
然而，由于华法林剂量的个体差异性较大，容易导致不良反应。
而基因检测技术的引入为华法林抗凝治疗个体化提供了新的思路。
本文旨在综述基因检测在华法林抗凝治疗中的应用现状和前景，探讨其对用药效果及安全性的影响，并讨论相关问题和挑战。
关键词：基因检测；华法林；抗凝治疗引言：华法林是一种维生素K拮抗剂，通过抑制凝血因子的合成来预防和治疗血栓性疾病。
然而，华法林的用药存在剂量调整困难、个体反应差异大等问题，容易导致出血或血栓复发等不良反应。
近年来，随着基因检测技术的快速发展，个体化用药逐渐成为可能，通过基因检测可以了解患者的遗传变异情况，进而指导华法林的剂量调整，提高治疗效果和安全性。
一、基因检测指导华法林抗凝治疗的必要性（一）华法林用药中的个体差异和不良反应问题尽管华法林在临床中被广泛应用，但其剂量的个体化调整仍然存在困难。
华法林的剂量由多个因素决定，包括患者的年龄、体重、性别、基础疾病、遗传因素以及与华法林相互作用的药物等。
这些因素的不同组合会导致不同患者之间对华法林的敏感性存在显著差异。
如果华法林的剂量过大，可能会增加出血的风险；而剂量过小，则可能无法达到预期的抗凝效果，增加血栓事件的发生风险。
（二）基因检测技术在个体化医疗中的作用基因检测技术能够对个体的遗传信息进行分析和解读，从而为个体化医疗提供有价值的信息。
在华法林抗凝治疗中，基因检测可以鉴定与华法林敏感性相关的基因变异，帮助医生预测患者对华法林的反应，并调整合适的剂量。
通过基因检测，医生可以了解患者是否携带与华法林敏感性相关的基因变异，进而根据个体患者的遗传背景和其他临床因素，选择合适的华法林剂量和监测方案，从而实现个体化的治疗。
目前，常用的基因检测方法包括聚合酶链式反应（PCR）、测序技术、芯片技术等。
这些技术具有高通量、高灵敏度和高特异性等优点，可以同时检测多个基因位点的变异情况。
华法林基因检测结果解读
华法林基因检测结果解读华法林基因检测是一项常用的遗传检测方法，用于预测个体对华法林药物的反应。
根据华法林基因检测结果，可以帮助医生制定更加个体化的用药方案，确保药物的安全和疗效。
华法林是一种抗凝血药物，常用于防治血栓疾病。
然而，华法林的剂量调控非常复杂，因为不同人对该药物的反应存在差异。
华法林基因检测主要检测两个关键基因：CYP2C9和VKORC1。
CYP2C9基因编码的酶参与华法林的代谢和清除，一些基因型变异会导致该酶活性下降。
基因型状态为*1/*1的个体是正常代谢者，对华法林的剂量需要较低。
然而，*1/*2和*1/*3基因型的个体需要更低剂量才能达到合适的抗凝血效果。
VKORC1基因编码的酶参与华法林的作用机制，其基因型与华法林的剂量反应性强相关。
基因型为A/A的个体对华法林的敏感度较高，剂量需要较低。
而基因型为G/G的个体对华法林较不敏感，剂量需要较高。
根据华法林基因检测结果解读，医生可以根据个体的基因型和相应的用药指南，制定适合患者的用药方案。
对于基因型为*1/*1的患者，一般常规剂量即可。
对于基因型为*1/*2或*1/*3的患者，医生会减少初始剂量并进行进一步调整，以减少出血风险。
而对于VKORC1基因型为A/A的患者，则可能需要更低的剂量来避免药物过量。
相反，对于VKORC1基因型为G/G 的患者，可能需要更高的剂量来达到治疗效果。
华法林基因检测结果的解读需要由专业的医生进行，以确保准确性和安全性。
在进行这项基因检测之前，患者应与医生充分沟通，了解检测目的、方法和可能的风险。
总之，华法林基因检测结果的解读可以帮助医生个体化用药方案，增加华法林药物治疗的安全性和疗效，减少不良反应的发生。
然而，这项检测结果只是医生用来参考的依据之一，最终的用药方案还需综合考虑患者的临床状况和其他相关因素。
基因检测对华法林和硫酸氢氯吡格雷个体化用药的临床指导价值
根据 悦再孕圆悦员怨 基因型第 远愿员 号及第 远猿远 号碱基对等位 基因功能缺失情况，远园 例患者中快代谢型：野生型伊员/伊员 （远愿员郧郧/远猿远郧郧）圆圆 例（猿苑豫）、中间代谢型：突变杂合型元员/ 伊圆 （远猿远郧郧/远愿员郧粤）、伊员/伊猿 （远猿远郧粤/远愿员郧郧）圆远 例 （源猿豫 ），慢 代 谢 ： 突 变 纯 合 型 伊圆/伊圆 （远猿远郧郧/远愿员郧郧）、伊圆/伊猿 （远猿远郧粤/
窑 2082 窑
中国药物与临床 2019 年 6 月第 19 卷第 12 期 Chinese Remedies & Clinics，June 2019,Vol.19,No.12
华法林基因检测全解
第三阶段：改进后的综合数学模型预测起始剂量
BaiO
BaiO
D=5.478-0.010×年龄+0.017×体重+0.776×CYP2C93.406×VKORC1_x1-4.826×VKORCl_x2
在方程中年龄项输入岁数，体重输入公斤数，CYP2C9基因型如果为*1/*3型 输入0，如果为*1/*1型输入1，VKORCl基因型如果为AA型，在VKORC1_x1 中输入0，在VKORC1_x2中输入1，如果为GA型，在VKORCl_x1中输入1， 在VKORC1_x2中输入0，如果为GG型，VKORCl_x1和VKORCl_x2均输入0。 y变量为华法林剂量(D)。 本研究提示患者的年龄、体重、CYP2C9和VKORCl基因多态性解释了约64％ 的华法林剂量差异。
CYP2C9
华法林体内代谢的关键酶
CYP2C9占P450酶总量的20%，仅次于CYP3A。 基因全长55kb，含9个外显子和8个内含子。
BaiO
CYP2C9基因具有多余50多种单核苷酸多态性，最常见的等位基因 型是CYP2C9*1型（野生型）、CYP2C9*2型和CYP2C9*3型。
共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的 用于本研究的数据分析
Legend for use of algorithms: • Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc…
BaiO
• VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero • VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwise zero • VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or un known, otherwise zero • CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero • CYP2C9 *1/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*3, otherwise zero • CYP2C9 *2/*2 = 1 if homozygous for CYP2C9 *2 allele, otherwise zero • CYP2C9 *2/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *2/*3, otherwise zero • CYP2C9 *3/*3 = 1 if homozygous for CYP2C9 *3 allele, otherwise zero • CYP2C9 genotype unknown = 1 if CYP2C9 genotype unknown, other wise zero
药物代谢酶和药物作用靶点基因检测项目
药物代谢酶和药物作用靶点基因检测项目药物体内代谢、转运及药物作用靶点基因的遗传变异及其表达水平的变化可通过影响药物的体内浓度和敏感性，导致药物反应性个体差异。
近年来随着人类基因组学的发展，药物基因组学领域得到了迅猛发展，越来越多的药物基因组生物标记物及其检测方法相继涌现。
药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具，部分上市的新药仅限于特定基因型的适应症患者。
美国FDA已批准在140余种药物的药品标签中增加药物基因组信息，涉及的药物基因组生物标记物42个。
此外，部分行业指南也将部分非FDA批准的生物标记物及其特性（如MGMT基因甲基化）的检测列入疾病的治疗指南。
药物反应相关基因及其表达产物的分子检测是实施个体化药物治疗的前提。
药理学与遗传学结合的关键环节包括药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）和药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）两方面。
药物代谢动力学主要是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，侧重于阐明药物的体内过程；药物效应动力学主要研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制，其内容包括药物与作用靶位之间相互作用所引起的生化、生理学和形态学变化，侧重于解释药物如何与作用靶点发生作用。
对药物代谢酶和药物靶点基因进行检测可指导临床针对特定的患者选择合适的药物和给药剂量，实现个体化用药，从而提高药物治疗的有效性和安全性，防止严重药物不良反应的发生。
目前美国FDA和我国食品药品监督管理局（CFDA）都已批准了一系列的个体化用药基因诊断试剂盒。
这些试剂盒基本都是对人DNA样本进行基因检测。
而在基因表达的检测方面，由于RNA的稳定性差，样本处置不当可导致目标RNA降解，使得检测结果不准确，影响临床判断。
因此，RNA检测试剂的研发相对滞后。
1. 药物代谢酶与转运体基因多态性检测1.1 ALDH2*2多态性检测线粒体乙醛脱氢酶2（ALDH2）同时具有乙醛脱氢酶和酯酶活性，参与乙醇、硝酸甘油等药物的代谢。
基因检测指导华法林剂量
JAMA. 2002;287:1690-1698
-1639是影响VKORC1功能的最常见突变位点
基因型 -1639 GG -1639 GA -1639 AA 图示 检测-1639位点可得出3种基因型； 目前研究已经证实一1639G>A和1173C>T 两个位点是完全连锁的：
-1639A=1173T
国外正在进行的基因介导华法林剂量试验 2
EU – PACT：EUropean Pharmacogenetics of AntiCoagulant Therapy，
NCT01119300
单盲、随机对照，随访3个月，来自英国和瑞典的900多例房颤和深静脉血栓患 者，评价基因介导指导acenocoumarol、 phenprocoumon、warfarin剂量 的安全性和临床应用性能。 主要指标：1）INR达标时间；2）剂量调整次数；3）过渡抗凝（INR>4.0） 发生率；4）大出血和小出血事件；5）血栓复发率；6）血栓事件； 7）患者 生活质量； 8）治疗成本。
治疗窗窄、个体差异大，剂量很难把握
治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4 μ g/mL； 个体化差异大（比如：起始剂量给予3-5mg/天，而达到INR2.0-3.0所需的稳 定剂量可能1-20mg /天）； 药物起效和失效缓慢，需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间（PT）和国际标 准化比值（INR）； 医生主观上不愿使用华法林治疗，患者依从性不好。 摸索剂量需要数周（月），而不良事件高发期在30-60天。
1, White (White+Caucasian+Hispanic) 2, Black or African American 3, Asian (Japanese,Han Chinese, Chinese, Korean, Malay, Indian)
inr检测原理和意义
inr检测原理和意义
INR（International Normalized Ratio）是一种常用的凝血功能检测指标，用于评估患者的凝血状态。
它主要应用于监测和调整口服抗凝治疗（如华法林）的剂量。
INR检测原理：
INR检测是通过比较患者的凝血时间与正常人群的凝血时间来确定的。
具体步骤如下：
1. 首先，将患者的血液与一种含有活化的凝血因子的试剂混合。
2. 然后，记录血液凝固的时间，即凝血时间。
3. 接下来，将患者的凝血时间与正常人群的平均凝血时间进行比较。
4. 最后，根据公式计算INR值：INR = （患者凝血时间/正常凝血时间）^ ISI （国际标准化指数）。
INR检测意义：
INR的主要意义在于判断患者的凝血功能状态，并且对抗凝治疗进行监测和调整。
以下是INR检测的一些具体意义：
1. 口服抗凝治疗监测：INR是调整口服抗凝药物（如华法林）剂量的重要指标。
通过监测INR值，可以评估患者的凝血状态是否达到治疗目标，并调整药物剂量以维持合适的抗凝效果。
2. 血栓风险评估：INR还可以用于评估患者的血栓形成风险。
较高的INR值可能表示患者存在出血风险，而较低的INR值则可能增加血栓形成的风险。
3. 手术前后管理：在某些手术中，需要调整患者的凝血功能以减少出血风险。
INR检测可以帮助医生评估患者的凝血状态，并制定相应的治疗方案。
总之，INR检测的原理和意义是通过比较患者的凝血时间与正常人群的凝血时间来评估患者的凝血功能状态，为口服抗凝治疗的监测和调整提供了重要的指导依据。
华法林
CYP2C19&VKORC1基因检测的临床价值：
提高华法林使用的安全有效性：
1.初始剂量更加准确
2.可以使剂量调整周期缩短，风险窗口期缩短
关注基因 改善健康
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BaiO
4.用药指导的分子生物学检验
• • • •
化学药物用药指导的基因检测 CYP2C19基因多态性检测
CYP2C9和VKORC1基因多态性检测
使用已超过50年！
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华法林的前世今生
三叶草剧毒之谜
双香豆素的发现与合成
鼠药领域的鳌头-华法林 抗凝药的华丽转身
华法林-经典的口服抗凝药物
华法林服药后起效和停药后失效都很慢 个体化差异大
治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4 μg/mL
需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）
取值方法
基因型对华法林剂量的影响很大
UKPMC Funders Group, N Engl J Med. 2009, 360(8): 753–764.
华法林剂量估算网站
根据基因检测结果和已有的华法林用药指导方法，可以指导医生正确给出华法林用药剂量
举例：使用IWPC公式模拟计算
基因芯片 基因芯片 基因芯片 电传感器
采用信号放大，样本 不需PCR 样本须PCR扩增 样本须PCR扩增 样本须PCR扩增
/
小结
1. 华法林作为经典的口服抗凝药物，存在个体差异性：
基因多态性，体表面积，肝肾功能，合并用药等。 2. 华法林说明书建议在使用华法林治疗前进行CYP2C9 和VKORC1基因检测。 3. 基因检测可以提示基因类型，指导临床医生确定华法 林给药剂量，大幅降低华法林个体差异造成的不良反 应，减少达到稳定INR值时调试华法林剂量的时间。
基因检测指导华法林剂量汇总.
2*、*3是影响CYP2C9功能的最常见突变位点
基因型 *1/*1 *1/*2 *1/*3 图示 CYP2C9基因存在众多多态性（突变频率 >1%），根据发现的先后顺序，依次命名为 *2、*3、*4…，无突变则命名为*1；
治疗窗窄、个体差异大，剂量很难把握
治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4 μ g/mL； 个体化差异大（比如：起始剂量给予3-5mg/天，而达到INR2.0-3.0所需的稳 定剂量可能1-20mg /天）； 药物起效和失效缓慢，需要频繁调整药物剂量 凝血酶原时间（PT）和国际标 准化比值（INR）； 医生主观上不愿使用华法林治疗，患者依从性不好。 摸索剂量需要数周（月），而不良事件高发期在30-60天。
剂盒
细胞因子F2、F5及 MTHFR基因型检测试
剂盒
CYP2C9、VKORC1基 因型检测试剂盒 2007-09 2008-01 2008-04 Nanosphere Autogenomics PARAGONDX 基因芯片 基因芯片 基因芯片
2008-07
OSMETECH
电传感器
国内已有个体化用药基因检测产品获批
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Hale Waihona Puke 2012第3401329号
第一节
CYP2C9\VKORC1基因检测的意义 <华法林>
华法林的发现与应用
1920年，美国北部和加拿大牧场的牛群，发生无法解释的严重出血，甚至直至 死亡的情况。 1921年，加拿大一位兽医，推测发酵过的苜蓿代替玉米是出血的主因，但无法 知道其中成分。
华法林基因检测全解
使用华法林的另一个特 点是其稳定剂量在不同 种族间及个体间存在着 较大差异。与欧洲人相 比，中国人对华法林的 抗凝作用更为敏感，所 需的稳定剂量比欧洲人 要低40％-50％，而不同 个体间稳定剂量的差异 可达20倍以上。
应对方案
国际标准化比值 (INR)
– INR = (patient PT/mean normal PT)ISI – INR 2.0 ~ 3.0 – 需要频繁检测INR并调整剂量大大阻碍了华法林临床使用的易用性。
共搜集5700例使用华法林治疗的病人，其中5052例INR值在2到3之间的 用于本研究的数据分析
Legend for use of algorithms: • Age in decades = 1 for 10-19, 2 for 20-29, etc…
BaiO
• VKORC1 G/A = 1 if heterozygous for rs9923231, otherwise zero • VKORC1 A/A = 1 if homozygous for A at rs9923231, otherwise zero • VKORC1 genotype unknown = 1 if rs9923231 genotype missing or un known, otherwise zero • CYP2C9 *1/*2 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*2, otherwise zero • CYP2C9 *1/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *1/*3, otherwise zero • CYP2C9 *2/*2 = 1 if homozygous for CYP2C9 *2 allele, otherwise zero • CYP2C9 *2/*3 = 1 if CYP2C9 genotype is *2/*3, otherwise zero • CYP2C9 *3/*3 = 1 if homozygous for CYP2C9 *3 allele, otherwise zero • CYP2C9 genotype unknown = 1 if CYP2C9 genotype unknown, other wise zero
药物相关基因检测对临床合理用药的指导意义探析
药物相关基因检测对临床合理用药的指导意义探析
药物相关基因检测已经成为一种越来越受欢迎的检测方式，尤其是在临床合理用药的指导方面具有重要的意义。
基因检测可以帮助医生更好地了解个体药物代谢特征，从而进行更加精准的药物治疗，减少药物不良反应的风险。
首先，药物相关基因检测可以帮助医生更好地了解个体的药物代谢特征，从而制定更加个性化的用药方案。
不同人群之间的基因型和表型差异非常明显，对于同样一种药物，有些人可能会发生药物代谢异常，导致药物浓度升高或降低，从而出现药物不良反应或者缺乏疗效。
例如，对于华法林治疗静脉血栓的病人，如果患者携带有CYP2C9 * 2或* 3变异基因，其华法林代谢能力下降，需要更低的剂量来达到治疗目的。
因此，针对个体的基因特征可以制定更加个性化的用药方案，使得患者获得良好的治疗效果。
其次，药物相关基因检测也可以帮助医生预测药物不良反应的风险。
药物不良反应对患者的健康和生命安全有着很大的威胁。
在药物治疗中，经常会出现某些患者对药物过敏或者药物代谢不良的现象，导致不良反应的发生率增加。
通过药物相关基因检测，可以预测个体对某些药物的敏感度，预测患者出现不良反应的风险，减少药品使用的风险。
由于药物治疗是一种个体化、精准化的治疗方式，随着药物相关基因检测技术的不断发展，我们可以预见，基于基因检测结果进行的用药指导将更加精准有效。
同时，基于大数据对药物剂量、给药方式等方面的临床信息进行数据挖掘也将成为科学家们的重要研究方向之一。
CYP2C9和VKORC1基因多态性检测
CYP2C9和VKORC1基因多态性检测项目简介：CYP2C19基因是CYP450酶第二亚家族中的重要成员，是人体重要的药物代谢酶；CYP2C9能羟化代谢许多不同性质的药物，主要是酸性底物，据统计，目前约有16%的的临床药物由CYP2C9负责代谢。
VKORC1是维生素K依赖性凝血因子生成的限速酶。
华法林在体内是被不同的CYP同工酶羧基化而代谢成非活性产物的，目前已经证实在人的肝脏，抗凝作用更强的S-对映体85%以上经由CYP2C9代谢转化为无活性的6-与7-羧化产物；华法林作为维生素K拮抗剂通过阻断维生素K还原，使得含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，以及蛋白C和蛋白S停留在没有抗凝血生物活性的前体阶段，从而起到抗凝作用；CYP2C9和VKORC1基因产生的蛋白活性影响华法林在人体内的抗凝疗效。
美国FDA推荐CYP2C9和VKORC1基因多态性检测指导华法林个体差异化用药，检测患者基因组DNA中CYP2C9和VKORC1基因多态性和患者基本信息，指导医生正确给出华法林用药剂量，大幅降低华法林用药风险，提高患者生活质量。
华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成起到抗凝作用临床使用法华林现存在的问题：1、治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4 μg/mL。
2、个体化差异大：一般服用剂量：初始量，每日0.5—20mg，维持量，每日2.5—7.5mg。
3、药物起效和失效缓慢。
4、需要频繁调整药物剂量：应用凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）调整药物剂量时间过长，增加了患者出血的发生率，甚至是危及生命，尤其是在治疗初期的数周到数月内。
5、医生主观上不愿使用华法林治疗、患者依从性不好。
CYP2C9和VKORC1基因多态性检测标本采集及出报告时间：病人抽静脉血2ml（用EDTA-K2抗凝）送检验科分子生物诊断室，4个工作日出报告。
电话：8801063 手机：余宗涛65327 高波 64444华法林剂量计算：国际华法林药物基因组学联合会(the International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium)通过大量数据，根据CYP2C9和VKORC1的检测结果和临床信息，制定个体华的华法林剂量方案，如下：基于基因型和临床信息的华法林剂量计算公式：未来临床用药剂量模式：临床意义：华法林的抗凝疗效一特点是其稳定剂量在不同种族间及个体间存在着较大差异。
华法林基因检测用药指导
药物预测内容送检标本检测项目指标意义
用药指导
备注中国卫计委计算公式：华法林在体内主要经CYP2C9代谢失活，CYP2C9*3纯合子和杂合子基因型个体S-华法林的口服清除率分别下降90％和66％，因此华法林的给药剂量需相应降低。
维生素k氧化还原酶是抗凝药物华法林的作用靶点；维生素K环氧化物还原酶复合物1的编码基因VKORC1的遗传变异可通过影响VKORC1表达，从而影响华法林的敏感性；与-1639AA基因型患者相比，GA和GG基因型患者平均华法林剂量分别增加52％和102％。
根据CYP2C9和VKORC1基因型、年龄、身高、体重、种族、是否置换了主动脉瓣膜、是否合并有房颤时、是否有吸烟史、是否合用肝药酶诱导剂和是否合用胺碘酮等因素的剂量计算公式确定华法林初始用药剂量，结合INR 检测值，估计华法林的维持剂量，确保用药安全。
FDA指南:患者的CYP2C9和VKORC1基因型信息可辅助华法林最佳起始剂量的选择。
大大缩短达到标准INR值和稳定剂量时间。
IWPC计算公式：根据CYP2C9和VKORC1基因型、年龄、身高、体重、种族、是否合用肝药酶诱导剂和是否合用胺碘酮等因素的剂量计算公式确定华法林初始用药剂量。
华法林
疗效
外周血/口腔拭子
CYP2C9 *2、*3 + VKORC1 G-1639A
根据基因型定量计算华法林初始剂量
根据VKORC1和CYP2C9基因型、年龄、身高、体重、种族、是否合用肝药酶诱导剂和是否合用胺碘酮等因素的剂量计算公式确定华法林初始用药剂量。
华法林抗凝治疗剂量调整方案
华法林抗凝治疗剂量调整方案一、基因给药（本方案基于基因检测报告给药）1. 首次剂量：根据《基因检测报告》结果建议的初始剂量给药，生物瓣置换、主动脉瓣机械瓣置换、瓣环植入患者采取就低原则，二尖瓣、三尖瓣机械瓣置患者换采取就高原则。
举例：《基因检测报告》结果建议的初始剂量为3-4mg，生物瓣置换、主动脉瓣机械瓣置换、瓣环植入患者服用3mg，二尖瓣、三尖瓣机械瓣置换患者服用3.75mg。
2. 维持剂量：一般情况下，24h 后自第二剂开始按《基因检测报告》推荐剂量，采用就近原则服用。
维持剂量服用 2 剂后，每日监测PT/INR，根据INR 值调整剂量。
举例：《基因检测报告》结果推荐日剂量为3.15mg，则患者实际应服用3mg，2 日后根据INR 值进行调整；《基因检测报告》结果推荐日剂量为 3.65mg，则患者实际应服用3.75mg，2 日后根据INR 值进行调整。
二、常规给药（适用于未进行基因检测或暂未收到基因检测结果报告的患者）1. 首次剂量：体重≤70kg 的患者，服用3mg/日；体重＞70kg 的患者，服用4.5mg；恶液质患者，服用 1.5mg/日。
2. 维持剂量：一般情况下，24h 后（第2 剂）仍按首次剂量给药。
每日监测PT/INR。
自48h（第3 剂）起根据PT/INR 值调整剂量。
3. 基因多态性只能解释30％～60％的华法林个体差异。
还需综合考虑患者的体表面积、肝肾功能及合并用药等因素来选择合适的剂量。
三、对于长期瓣膜疾病、恶液质患者，原则：剂量宜少不宜多。
四、住院患者华法林治疗方案住院病人华法林初始治疗方案调整表并疾病以及INR 变化趋势等因素综合情况来确定。
一周后华法林维持治疗方案调整表五、门诊患者华法林治疗方案于第三日之后开始监测INR，并以INR 为参考调整随后的华法林用药剂量。
在用药后第一周监测3-4 次INR 并调整剂量，第二周监测2 次并调整剂量，然后每周监测1 次并调整剂量直至稳定。
华法林基因型与临床用药
DNA 分子 (chromosome)
碱基
A
T G C
基因 1 编码区
蛋白质 1 非编码区
基因 2 编码区
蛋白质 2
非编码区
单核苷酸多态性(SNP)
是指在基因组上单个核苷酸的变异,包括置换、 颠换、缺失和插入。从理论上来看每一个 SNP 位 点都可以有 4 种不同的变异形式 , 但实际上发生的 只有两种 , 即转换和颠换 , 二者之比为 2 :1 。 SNP 在CG序列上出现最为频繁,而且多是C转换为T ,原 因是CG中的C常为甲基化的,自发地脱氨后即成为T。 一般而言 ,SNP 是指变异频率大于 1 % 的单核苷酸 变异。在人类基因组中大概每 1000 个碱基就有一 个 SNP , 人 类 基 因 组 上 的 SNP 总量 大 概 是 3×106 个 。
华法林简介
华法林制剂是一种消旋混合物，由Ｒ-华法林 和 S- 华法林等比例构成，其中 S- 华法林的抗凝活 性是Ｒ-华法林的3 ～ 5 倍，提供华法林制剂70% 的抗凝活性，起主要的抗凝作用。 华法林在体内主要由细胞色素氧化酶 ( Cytochrome P450 ， CYP) 家族成员代谢，但具 有构象选择性。研究表明，Ｒ-华法林主要由 CYP1A2 、 CYP3A4 和 CYP2C19 代谢，而抗凝作用更 强的 S- 华法林 85% 以上经由 CYP2C9 代谢转化为无 活性的6-和7-羟化产物。
此外，这种检测还有没有其他应用方式？
华法林用药未来模式
CYP2C9、 VKORC1
基因检测
华法林初始 剂量计算
INR监控
调整维持剂量
快速确定华法林剂 量范围，保证疗效， 减少出血风险
用药3-5天后首次验血， 初期每周2次，稳定后 每月1次。
临床药理学案例分析：老人用药之抗凝药华法林的使用、基因多态性、阿司匹林共用
案例三
案例详情：
男, 78 岁。既往有冠心病、高血压病 、糖尿病病史, 长期服用阿司匹林肠 溶片、二甲双胍、氨氯地平等药物。
2005年11月因房颤开始口服华法林 3mg/d。1个月后患者出现牙龈出血, 下腹部皮肤有两块约5cm×10cm 瘀斑 。停用华法林, 给予口服云南白药 0.5g，3 次/d，观察1周，病人无出血 征象。
不良反应：过量易引起出血；易通过胎盘屏障，可导致 胎儿骨骼形成异常，孕妇禁用。
药物简介
华法林
药物基因学：华法林治疗窗狭窄，治疗个体间具有巨大差异， 遗传因素和非遗传因素均影响华法林治疗。研究表明 VKORC1 和CYP2C9 占华法林剂量影响因素的30～50% 。
VKORC1 基因中的突变引起 VKORC1 酶活性降低并导致华法 林敏感性升高，较野生型（GG），杂合突变型（GA）和纯 合突变型（AA）需要降低华法林剂量。
由于个体的因素（性别、年龄、体重、身高、体表面积、体 重指数合并用药等），常规维持剂量对该老年患者来说太大， 华法林药效太强，故患者出现出血反应。
受患者CYP2C9或VKORC1基因型的影响，患者CYP2C9或 VKORC1酶的活性降低，应该根据其基因型应用较低剂量 的华法林。
对于该类患者，如何做到合理应用华法林？
药理机制：抑制肠壁细胞葡萄糖的吸收，促进脂肪和骨 骼肌等组织对葡萄糖的摄取和利用，抑制肝糖原的异生， 增强靶组织对胰岛素的敏感性，抑制胰高血糖素的释放。
不良反应：最严重的是诱发乳酸酸中毒，其他尚有食欲 下降、恶腹部不适、腹泻、低血糖等不良反应。
药物相关基因检测对临床合理用药的指导意义探析
药物相关基因检测对临床合理用药的指导意义探析【摘要】药物相关基因检测在临床合理用药中具有重要的指导意义。
本文通过分析药物代谢与基因检测的关系，探讨了药物基因检测技术的现状及在临床实践中的应用情况。
药物基因检测可以帮助医生根据患者的基因型选择最合适的药物和剂量，从而提高治疗效果，减少不良反应。
国内外研究现状显示，药物相关基因检测已经在临床实践中得到广泛应用，取得了显著的效果。
未来，随着基因检测技术的不断发展，药物相关基因检测在临床合理用药中的重要性将会进一步突显，为个体化医疗提供更多可能。
这一领域的研究还有很大的发展空间，有望为临床用药带来更多突破性的进展。
【关键词】药物、基因检测、临床、合理用药、指导意义、药物代谢、技术现状、临床实践、国内外研究、重要性、发展趋势、研究展望1. 引言1.1 背景介绍背景介绍指出，目前临床用药存在个体之间反应差异明显的情况，有些人对同一种药物会表现出不同的疗效和副作用。
这种差异往往源于个体的遗传变异，即药物代谢途径中相关基因的多态性。
基因检测可以揭示这些差异，为临床医生提供重要的参考依据，帮助他们更科学地选择药物、确定剂量和调整治疗方案。
通过药物相关基因检测，可以避免不必要的药物反应和副作用，提高药物的疗效和安全性，降低治疗成本，减少医疗资源的浪费。
药物相关基因检测对于促进临床合理用药具有积极的指导意义，有助于实现个性化医疗的目标。
1.2 研究目的研究目的是探究药物相关基因检测在临床合理用药中的指导意义，分析其对个体药物代谢能力、药物疗效和药物安全性的影响，为临床医生提供更加精准的用药建议。
通过深入研究药物基因检测技术现状和国内外研究现状，探讨其在临床实践中的应用和优势，为提高药物治疗的个体化和精准性提供理论和实践支持。
通过分析药物相关基因检测在临床合理用药中的重要性和未来发展趋势，为进一步完善药物治疗策略、优化临床用药方案和提升药物疗效和安全性提供科学依据和决策支持。
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论证
• 是议论文写作的重要一环，它包含的内容也较多
• ①论证的基本类型
•立论 •立论从正面论述 •驳论 •驳论从反面论述
•我们写议论文一般以立论为主。
论证
• ②论证的总体思路模式 三段论式
提出问题 （是什么） 引论
分析问题 （为什么） 本论
解决问题 （怎么办） 结论
论证
• ③常见的论证结构类型
• 选择事实论据要遵循哪些原则呢？
对于正面的事实论据， ⑴真实性原则。
论据真实，论点就可信；论据不真实，论点就可疑。 ⑵典型性原则。
就是要求选用那些能够深刻揭示事物的本质，亦即具 有广泛代表性的材料作论据。一个论点，往往有许多论据 能够从不同方面、不同角度来证明它。但是在可以论证它 的众多论据中，总有一些是最恰当最有说服力的论据，就 是典型的论据。 ⑶新颖性原则。
三、衔接自然 四、首尾呼应
四、今天的训练重点
“三论” 齐 全
论据充分
“三论” 齐全
议 提出问题（引论）
论
文
总 分析问题（本论）
体
结
构
解决问题 （结论）
“三论” 齐全
挫折也是一种财富
引论：转引一则格言，指出其含义，提出与题目
一致的观点。
本论部分：
一是任何重大的成功往往经过一波三折方可 获得；
二是挫折能磨炼一个人，使一个人逐渐走向 成熟；
2021/1/9
一、议论文的三要素
鲜明的论点 确凿的论据 严密的论证
2021/1/9
（一）论点
论点，是作者对要议论的问题所持 的见解或主张，是议论文的灵魂，起着 统帅全文、纲举目张的作用。确立论点 是写好议论文的前提。
写议论文时，要注意把中心论点和分论 点交代清楚。中心论点是议论文的基本观点， 它是全文的主旨和核心，在文章中起主导作 用。分论点是从属于中心论点并为阐述中心 论点服务的若干思想观点 。
浙江一考生在2000年作文中有这样一段话： 人与人如此的不同。信手翻着宋人话本《碾玉 观音》，不由得这样想。话本的开头是这样的 疑问，“春已归去，不知哪搭是春住处？”秦 观说：春是到江南去了，“若到江南赶上春， 千万和春往。“苏小妹说，春是被带走了。” 燕子衔将春色去，沙窗几阵黄梅雨”。还有苏 轼说、秦观说……（《—花—世界》）
•我只是选取了该文的一个部分，议论文中部 分名句或古典诗词曲的引用的效果就不用再 说了罢。
二、议论文的语言特点
1、准确性 2、鲜明性 3、概括性 4、生动性
三、本期的训练重点
突破结构难点
立好框架的标准
一、“三论” 齐全
“三论”: 引论、本论、结论
二、层次分明 本论部分布局方式
并列组合，有条有理 对照比较，泾渭分明 层层递进，逻辑严密
④常用的论证方法
• c、对比论证法
• 是将两种性质截然 相反或有差异的事
物进行比较。有
“横比”和“纵比” 两种
鲁迅的《拿来主义》中论述拿来主义的方法 时就运用了正反对比论证法。
④常用的论证方法
d、引用论证法
除引用名人名言以外，我建议
同学们应该多积累一些古典诗 词中的名句，它一方面能加强 论证的力量，另一方面，它还 可以丰富文章的内容，增强议 论文的文学性。
运用例证法要注意对事例叙述的方法。注意
并列的几个事例的顺序，还要注意安排的详略， 大家熟知的材料要略写，不熟知的要详写。
④常用的论证方法
• b、比喻论证法
• 打比方增强了作 品论证的形象性。
•运用喻证法要注意本体、喻体的相似性。
鲁迅的《拿来主义》中把文化遗产喻为 一所大宅子，列举一个青年对待大宅子的态 度来表达作者对文化遗产采取“拿来主义” 的态度，形象、生动，给人们以很深的印象。
议论文写作指导
2021/1/9
第一节
议论文文体常识
引言
• 知识要点：1、议论文是议论说理表达作者的见解
和主张的文章。2、议论文的三要素包括论点、论 据和论证。3、写简单的议论文，努力做到有理有 据。
考试说明：我们在报刊上、书籍中经常看到的政
论文、社论、短评、小评论、杂感、序跋、宣言、 声明、开幕词、以及用文字记录下来的讲话稿、 报告等都属议论文。议论文在“两个文明建设” 和日常生活中有着极大的作用。我们必须努力学 习和掌握这种文体的写法。
③文章中间 如《拿来主义》《论积贮疏》
④结尾 如《过秦论》“仁义不施而攻守
之势异也”
（二）论据
论据，是用来证明论点的事实和 道理。
论据包括事实材料和道理即理论 材料。
2021/1/9
❖事实论据
•事实论据用事实来说话。事实论 据中又包括正面和反面事实材料， 另外，数据材料也是其中一种。
2021/1/9
⑵针对性原则。引用理论材料的目的是为论证某个观点服务的，切
切不可牵强附会，无的放矢，架空议论。
⑶引伸性原则。这是说在引用精当的材料作论据后，不能就此完事，
不作分析，这样有引无证，不能充分发挥论据的作用。正确的做法 是在引用理论材料之后，紧跟着就要对理论材料进行科学的推论， 从中推导出新的含义，生发出新的思想，进而推动文章的论证。
三是挫折能给人教训，使人从失败和错误中 找到正确的道路。
结论：归纳全文，提出希望，激励人心。
“有知”与“无 知”
引论：有知与无知是会相互转化的。 本论部分：
一是无知者承认现实，虚心学习，可转化为有 知者；
二是有知者满足现状就可能成为新的“无知” 者。
结论：我们应该努力学习，不断进取，永远成为一
个有知者。
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• 引用理论论据，必须遵循以下几条原则： ⑴可信性原则。作为论据的依据，被引用的理论材料一定要确凿可
信，不论是引用名人的原话，还是引用大意，首先应搞清作者是谁， 不可张冠李戴，把孔子的话当作他人的话来引用。如果是引用原文， 一定要核对原文不要抄错；如果是引用大意，一定做到对原文内容 能够正确概括，做到准确可信。
a、总分式
b、对照式
c、层进式
d、并列式
一篇文章中段与段之间，句与 句之间灵活地运用多种论证结 构层次会使议论文更具活动性。
④常用的论证方法
• a、举例论证法
• 用典型事例作论据 来证明论点
《简笔与繁笔》：举洋洋洒洒百万言的《水浒传》中 “武松打虎”片断，写景阳岗的山神庙，只用一个“破落” 就使境界荒芜之景全出。这里两个字对百万言，可谓用简 到了极点。同样作品里作者写繁笔的好处时，却又举了短 篇小说《社戏》中的例子，也不得不说是极为典型。
2021/1/9
（1）议论文的论点有以下5点要求：
①正确。写议论文的目的是为了宣传真理、明辨是非、分清 正误、区别美丑，所以，思想观点正确是首要的。 ②鲜明。作者在文章中必须旗帜鲜明地表明自己的观点，毫 不含糊地说出自己的见解，使读者一目了然，明确理解。 ③严密。论点的表达必须周密严谨，无懈可击，不给持有异 议的人以可乘之机。 ④集中。在一篇议论文中，只能提出一个中心论点，全篇文 章始终围绕一个论点展开论述，把道理说深说透，解决问题。 要求集中，也就是要避免发生论点转移，后文的论说跟前文 的论点有变化，或者概念上混淆。 ⑤深刻。文中提出的论点，应该是作者对于事物的新鲜、独 到的见解，能够深入地揭示事物的本质，而不是一般化的老 生常谈，以便更有力地说服读者，给人以深刻的启迪。
议论文阅读训练
• 阅读《把握人生的拐点》思考： • 1、找出“引论部分”、“本论部分” 、“结
论部分”。 • 2、找出本文运用的论据。哪些是正面论据？
哪些是反面论据？哪些是典型事例？哪些是概 括事例？
• [注：文章见印发材料《2009年高考安徽卷作 文解析》]
议论文写作训练
• 见印发的指导材料
人们在阅读文章时，容易被新颖的材料所吸引，也容 易对陈旧的材料产生厌恶。因此，对事实论据的选择，也 必2须021/遵1/9 循新颖性这一原则，重新轻旧，求近舍远，在“新” 字上下功夫。
• 对于反面事实论据应以有衬托作用为原则。议论文 为了把道理讲深讲透，需要多角度地分析、论证论 点，这就要求我们从不同角度去选择论据，既要选 择正面的材料，从正面阐述事理；也需要选择反面 材料，从相反角度剖析事理，正反对照，以反衬正， 突出中心论点。反面材料补充不能说透的结果。
对于数据材料应遵循科学的原则。从表面上 看，数据只是几个简单的数字，其实它有丰 富的内涵，往往是众多劳动的结晶、辉煌成 绩的表现、不懈努力的反映，或者是浪费破 坏的记录，将科学的数据引进议论文，能增 202强1/1/9论证的效果，具有无可辩驳的说服力。
❖理论论据
❖就是选用通过实践证明是正确 的经典理论家的名言，科学上的 公理、定律以及尽人皆知的道理 等等来作论据，以证明论点的正 确性。
2021/1/9
（2）提出论点的形式是多种多样的，一 般大致有以下四种：
一、是从故事中引出论点。 二、是从日常生活中引出论点。 三、运用名言提出论点。 四、是开门见山提出论点。 五、是论点贯穿在全文中。
2021/1/9
（3）论点的位置一般有四个
①文题 如《改造我们的学习》《反 对党八股》
②开篇 如《改造我们的学习》
⑷简明性原则。引用理论材料作论据，目的是证明观点的正确，对
观点的进一步阐述和推导，还要自己去论证。如果引用过多的理论 材料，以引带论，效果会适得其反。
2021/1/9
（三）论证
论证，就是用论据证明论点的过程和方 法，使论据与论点之间有机地联系起来，构 成一个统一的整体。
论证要求做到层次清楚，推理严密，合乎 逻辑，说理透辟，具有说服力。