华法林的正确使用及肾病患者使用华法林

一些抗生素增加华法林使用者的 严重出血事件风险



2014年7月，发表在《Am J Med》的一项研究证实，同时使用高风险抗生素的华 法林使用者，其严重出血事件的风险较高。早期进行INR评估能够降低出血风险 。 方法：2002年10月1日～2008年9月1日期间有不间断接受华法林治疗30天的情况 。应用Cox成比例风险回归测量了抗生素使用30天内的出血事件的风险，并对 人口特征、并发症和使用的其他能与华法林产生相互作用的药物进行了校正。 结果：总共22272名患者符合入组标准，其中的14078人使用高风险抗生素， 8194人使用低风险抗生素。高风险和低风险抗生素中分别出现了93个和36个出 血事件。使用高风险抗生素（风险比HR，1.48；95% CI，1.00～2.19）和阿奇霉 素（HR，1.93；95% CI，1.13～3.30）与首要诊断为出血事件风险的增加有关。 首要诊断或次要诊断中，TMP/SMX（HR，2.09；95% CI，1.45～3.02）、环丙沙 星（HR，1.87；95% CI，1.42～2.50）、左氧氟沙星（HR，1.77；95% CI，1.22 ～2.50）、阿奇霉素（HR，1.64；95% CI，1.16～2.33）、克拉霉素（HR，2.40 ；95% CI，1.16～4.94）与严重出血事件相关。国际标准化比值（INR）改变常 见；9.7%的接受氟康唑的患者的INR大于6。在合并处方的3～14天内进行INR监 测的患者的严重出血事件风险降低（HR，0.61；95% CI，0.42～0.88）。 结论：同时使用高风险抗生素的华法林使用者，其严重出血事件的风险较高。 38 早期进行INR评估能够降低该风险。



可以基因型为依据实现华法林的个体化治疗
华法林治疗凝血功能监测

INR 未达标前应每天监测 INR ，连续 2 天 INR 稳定在2～3后，每周监测2-3次持续1-2周 如果结果稳定可再减少监测次数 INR 值持续稳定，监测次数可减少到 1 次 /4 周。 如果需要调节剂量时，仍需重新密切监测INR
0 10 2 2 9 1
FSGS并发血栓 (n=11) 0
1 0 2 2 4 2
其它
张庆燕等，CNDT,2010;19:413； 张炯，CNDT,2010;19:401
并发VTE的常见肾脏病

原发性
膜性肾病（MN）

–
继发性
抗磷酯抗体综合征
– 狼疮性肾炎 局性节段肾小球硬化（FSGS） – 糖尿病肾脏 微小病变（MCN）

治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使 INR波动。 如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调 整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而 寻找原因。 华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周 剂量，比调整每日的剂量更为精确。 INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的520%，调整剂量后注意加强监测。
根据实际情况决定检测频率
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华法林的禁忌证
下列情况下暂不宜应用华法林治疗： 围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤 明显肝肾功能损害 中重度高血压（血压≥160/100 mmHg） 凝血功能障碍伴有出血倾向 活动性消化性溃疡 妊娠 其他出血性疾病

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如何处理出血？
1.
较轻出血:如牙龈出血、皮肤淤点 可根据化验 结果减少华法林用量1/4-1/ 8。 明显出血：如鼻衄、血尿可停用华法林1一2天。
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主要内容
一、华法林是什么样的药物？ 二、哪些因素影响华法林药效?
三、如何选择华法林的剂量？
四、如何监测华法林？ 五、哪些患者需要华法林？ 六、特殊情况的使用
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抗凝强度的监测

INR = [
病人PT值（积）/正常PT均值（积） ]
ISI
经过ISI校正后，不同实验室的结果可比 ISI代表当地实验室凝血活酶的国际敏感指数，ISI反应
一、华法林是什么样的药物？ 二、哪些因素影响华法林药效?
三、如何选择华法林的剂量？
四、如何监测华法林？ 五、哪些患者需要华法林？ 六、特殊情况的使用
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肾病综合征并发血栓
静脉血栓栓塞症 （VTE）
动脉血栓
深静脉血栓
（DVT）
肺栓塞 （PE） 80%的PE有DVT
50%DVT有无症状PE
NS血栓的发生率
华法林的正确使用及肾病患者使 用华法林
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主要内容
一、华法林是什么样的药物？ 二、哪些因素影响华法林药效? 三、如何选择华法林的剂量？ 四、如何监测华法林？ 五、哪些患者需要华法林？ 六、特殊情况的使用
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主要内容
一、华法林是什么样的药物？ 二、哪些因素影响华法林药效? 三、如何选择华法林的剂量？ 四、如何监测华法林？ 五、哪些患者需要华法林？ 六、特殊情况的使用
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美国一项研究显示，在高危患者中，华法林相关肾病(WRN)是使 用华法林治疗中的常见并发症，慢性肾脏病(CKD)可使WRN发生 风险加倍。论文发表于《国际肾脏》[kidney International, 2011, 80(2):181]杂志。
研究纳入接受华法林治疗的患者15258例，其中凝血酶原国际 标准化比率(INR)>3（有研究表明，CKD患者使用华法林是， INR>3与血清肌酐快速升高级CKD快速进展相关)者4006例，检 测患者的血清肌酐水平，以评估华法林是否亦可引起非CKD患者 发生WRN、相关危险因素及转归。若INR>3后的1周内血清肌酐 水平升高超过26.5 umol/L，则可定义为WRN。
膜增殖性肾炎（MPGN） IgA肾病（IgAN）
– – –
肾脏淀粉样变 溶血尿毒症综合征
坏死性血管炎
NS血栓的诊断：提高警惕


NS患者均需评估血栓风险和可能性
血栓高风险患者：
◦ 超过8周NS不缓解，尤其原发病为MN
◦ 严重 NS ： Alb<20g/L, 伴血液浓缩 (HB>16g/dl) 、 纤维蛋白原和血小板升高、高脂血症 ◦ NS复发，尤其复发初期，并伴有超大量蛋白尿 ◦ 血浆AT III低下（<20ug/dl） ◦ 磷脂抗体阳性或有血栓史
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4
华法林—曾经的“毒药”
5
药理作用机制
凝血因子Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ 活性 结合于磷脂表面
对抗维生素K
1.KO-reductase- warfarin 敏感
2.K-reductase -warfarin 相对抵抗
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华法林疗效的个体差异大
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主要内容
一、华法林是什么样的药物？ 二、哪些因素影响华法林药效? 三、如何选择华法林的剂量？ 四、如何监测华法林？
了某一凝血活酶对维生素K依赖蛋白凝血因子降低的反应
性。反应越高，ISI越低。
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INR最佳Baidu Nhomakorabea围
抗凝
临床事件
治疗窗
出血
INR ↑药物
2.0 to 3.0
↓药物
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华法林的监测频率
ACCP华法林治疗和管理指南
临床情况 在INR达到治疗范围2天内 之后的2周内 如果INR值持续稳定 如果需要调节剂量时 长期接受华法林治疗的患者由于饮食 变化，合并用药，治疗依从性差或 酗酒 INR检测频率 1 次/ 天 1次/2天 1次/2周 或 1次/4周 仍需重新密切监测INR
五、哪些患者需要华法林？
六、特殊情况的使用
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与华法林相互作用的食物和药物
可能减少华法林作用的食物
猪、牛肝 西兰花 花菜 苋菜
卷心菜(芽)
菠菜
生洋葱
萝卜
芥 籃菜
人参
绿茶(未发酵)
菊花茶
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与华法林相互作用的食物和药物
可能增加华法林作用的食物
番石榴 樱桃 菠萝 葡萄
草莓
柑橘
大蒜
姜
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华法林的个体差异
基因多态性
– 已经商品化的CYP2C9和 VKORC1
药物和食物
– 不是禁忌证 – 需要调整剂量和加强监测
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主要内容
一、华法林是什么样的药物？ 二、哪些因素影响华法林药效?
三、如何选择华法林的剂量？
四、如何监测华法林？ 五、哪些患者需要华法林？ 六、特殊情况的使用
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初始剂量
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剂量调整
血栓部位 肾静脉 下腔静脉 生殖静脉 髂静脉 腘静脉 肺动脉栓塞
例数(%) 33 19 5 2 2 17
35 30 25 20 15 10 5 0
平均每例2.2处血栓
李世军等，CNDT,2012;21:29
不同病因NS血栓的部位
血栓部位 肾静脉
肾动脉 下腔静脉 股静脉 腘静脉 PE
MN并发血栓 (n=43) 19（44%）

应常规监测D-二聚体，如升高应作血栓筛查
NS伴以下症状应高度考虑血栓：
一侧肾脏明显增大，腰痛，血尿， Scr 升高
（RVT）
双侧肢体周径不对称（深静脉血栓） 不能解释的胸闷、胸痛和昏厥、呼吸困难、心
动过速、低血压、休克、咯血等（PE）
动脉缺血症状
D-二聚体升高（>0.5mg/L）
NS并发血栓的抗凝治疗原则


抗凝是VTE最基本的治疗，严重病例才溶栓
疑诊VTE，即应给予抗凝
首选LMWH（如拟溶栓，应选普通肝素）
推荐24h内开始口服华法林 监测凝血指标，确保抗凝有效 足够疗程：至少3-6m，直至NS缓解 去除诱因及原发病的治疗
内科住院患者VTE预防的中国专家建议 American College of Chest Physician Evidence-based Clinical Practice Guideline(8th Ed)
结
论
华法林通过抑制凝血因子的活化发挥抗凝作用 小剂量起始，逐渐增加剂量 规律监测INR保证抗凝治疗有效且安全 抗凝治疗同时应避免出血并发症 华法林是血栓栓塞性疾病长期治疗的首选 新型口服抗凝药物可以部分替代华法林
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警惕华法林易导致肾损害
慢性肾脏疾病(CKD)患者具有一个相对较高的血栓栓塞性疾 病风险。此外，长期服用华法林患者在往往有多种合并症， 使他们具有患肾脏病的风险。因此，华法林是CKD患者的常 用药物。过度抗凝有明显的风险，最多见、最严重的是出血， 出血并发症在CKD患者中更常见，CKD患者抗凝发生出血的 几率通常是普通患者的2倍。 在CKD患者中，严格遵循华法林狭窄的适应症更加困难。很 明显，过度抗凝造成的容量性失血可以导致急性肾损伤(AKI)。 传统上认为单独使用华法林并非是引起的肾损伤的原因。然 而，最近一些华法林导致AKI的报道改变了这种观点，这种 现象被称为“华法林相关肾病”(WRN)。
荟萃1975～1994年16个研究，
NS合并肾静脉血栓（RVT）为 21.4%，肺栓塞为14.0%
膜性肾病并发RVT：30%
～45%
Cuy Rostoker,et al. Nephron 1995, 69: 20-28
最新研究：膜性肾病VTE发生率
•100例MN伴NS，CT血管成像 •36例（36%）并发VTE；D-二聚体+：94.4%
肝素类药物的局限性



需皮下或静脉注射给药
肝素诱导的血小板减少症（HIT）
长期应用有导致骨质疏松的风险
NS时血ATIII明显下降时，抗凝疗效降低
华法林使用方案

指南推荐起始剂量5mg，但国内一般从3mg开 始，视INR值调整剂量 治疗初始联合应用LMWH至少5天，在国际标 准化比值 (INR) 稳定并大于 2.0 后（连续 2 天）， 可停用LMWH CYP2C9 和 V KORC1 的多态性造成华法林剂 量个体差异大
2.
3.
严重出血：如咯血、呕血、颅内出血、眼底出 血，必须停药并立即静注维生素K1，待出血停止 后观察，在选择时机重新抗凝。
危重病例应使用新鲜冰冻血浆或凝血因子浓缩 剂，以补充凝血因子。
4.
20
INR异常升高的处理建议
INR 5
停用1-2次 VK1 1-2.5mg #VK1 2-5mg
9
20
严重出血/ 严重过量 静脉VK1 （10mg）
减量或 停用一次
停用
VK1 3-5mg
新鲜血浆或浓缩 凝血酶原 *出血危险因素：近期出血病史，酗酒，肝肾功能不全，应用阿司匹林
或其他非甾体抗炎药 #急诊手术或拔牙，快速逆转
VK1/12小时
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华法林基因检测技术
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华法林基因检测技术
项目优点： 快速调整剂量，减少初 次用药过于频繁的抽血
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主要内容
低分子肝素抗凝治疗方案

那 曲 肝 素 ( 速 碧 林 )86U/Kg bid; 或 达 肝 素 100U/kg/d,每日2次皮下注射
◦ 使用4h,抗Xa因子 0.6-1.0 IU/ml
◦ 手术或肾活检24h后可使用LMWH
◦ 推荐24h内开始口服华法令
肝素抗凝方案

肝素静脉注射： 80U/Kg, 或 5000U IV, 后续 以18U/Kg/h或1300U/h速度持续静脉泵入 ◦ APTT延长1.5-2.5倍