基因导向的华法林个体化用药预测模型的研究进展_谭丹
华法林基因多态性临床应用的研究进展
华法林基因多态性临床应用的研究进展作者：刘晓华许轶洲来源：《心脑血管病防治》2016年第05期[关键词]华法林；基因多态性；剂量模型；研究进展中图分类号：R973+.2 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2016）05-0383- 04华法林是双香豆素类抗凝药，为口服的维生素K拮抗剂，临床上主要用于心房颤动、心脏瓣膜置换术、深静脉血栓和肺栓塞等的抗凝治疗，是抗凝治疗的基石。
但是由于其治疗窗较窄，且容易受性别、年龄、遗传、相关药物等因素的影响，导致明显的个体差异。
近年来，国内外有研究表明，华法林基因多态性创建的剂量预测模型有助于华法林剂量调整并降低出血风险。
本文将结合华法林相关基因多态性、剂量预测模型阐释华法林基因多态性与临床应用的最新研究进展，并解释其对个体化抗凝治疗的指导意义。
1华法林基因多态性1.1影响华法林代谢的相关基因：华法林是通过CYP2C9基因编码的细胞色素酶P450代谢转化为无活性的6和7-羟化产物；该基因可分为野生型即CYP2C9*1和突变型CYP2C9*2和CYP2C9*3，其编码基因位于1n号染色体，全长约气气kh，含有9个外显子和R个内含子。
CYP2C9*2是其基因的3号外显子的第416位核苷酸C突变为T，导致多态链第144位精氨酸被半胱氨酸所代替。
CVD2C9*3是该基因7号外显子的第1061位核苷酸A突变为C，导致多肽链第359位异亮氨酸被亮氨酸所取代。
CYP2C9基因突变后会导致华法林在肝脏中半衰期延长，代谢减慢，血药浓度增加，增强抗凝作用。
Lindh等的荟萃分析得到了相同的结论，CYP2C9*2和CYP2C9*3突变相较于野生型CYP2C9*1可使华法林剂量下降大约20%～78%。
在不同种群中CYP2C9基因突变率存在明显差异，例如在亚洲人群中，Gaikwad等发现在亚洲不同人群中CYP2C9*3基因频率为2%～10g，其中在中亚、南亚、西亚人群中分布较高；而CYP2C9*2基因频率整体低于CYP2C9*3，其中在东亚、东南亚人群尚未发现该基因突变。
验证并比较华法林稳定剂量预测模型对中国心脏瓣膜置换术后患者预测准确性
验证并比较华法林稳定剂量预测模型对中国心脏瓣膜置换术后患者预测准确性谭胜蓝;彭娟;周新民;宋国宝;刘立明;张伟;刘昭前;周宏灏;李智【期刊名称】《中国临床药理学与治疗学》【年(卷),期】2012(17)9【摘要】目的:验证并比较12个华法林稳定剂量预测模型及目前国内常用固定剂量给药方案(2.5mg/d)对本院心脏瓣膜置换术后患者的预测准确性。
方法:收集已达华法林稳定剂量的804例人工心脏瓣膜置换术后患者完整临床资料,采集每位患者外周血2mL,焦磷酸测序法检测其VKORC1-1639G>A和CYP2C9*3基因型。
Pubmed检索出符合筛选条件的12个华法林稳定剂量预测模型。
采用绝对误差均值(MAE)和预测百分比两个指标评价并比较各模型预测准确性。
结果:共有9个预测模型及固定剂量方案计算的MAE小于±1.0mg/d,其中MAE最低的三个模型分别为Gage、Wen和Ohno。
共有8个模型及固定剂量方案计算理想预测百分比大于40%,其中理想预测百分比最高的三个模型分别为Wen、Huang和Gage。
敏感性分析表明预测模型对中剂量(稳定剂量>1.88,且<4.38mg/d)和高剂量(稳定剂量≥4.38mg/d)患者预测准确性较好,但对低剂量患者(稳定剂量≤1.88mg/d)预测较差;固定剂量方案对高、低剂量患者预测准确性均为0。
结论:基因导向的华法林稳定剂量预测模型可以较好预测大部分患者,具有临床应用价值。
【总页数】8页(P1026-1033)【关键词】华法林;模型;VKORC1;CYP2C9【作者】谭胜蓝;彭娟;周新民;宋国宝;刘立明;张伟;刘昭前;周宏灏;李智【作者单位】中南大学临床药理研究所;中南大学湘雅二医院胸心外科【正文语种】中文【中图分类】R969【相关文献】1.华法林稳定剂量预测模型（阜华模型2）指导中国心脏瓣膜病置换术患者临床服药准确性研究 [J], 李彦;柳枫;熊筱伟;李一石;刘红;娄莹;韩璐璐;王莉;庞慧敏;王巍;许健平;熊辉2.三种华法林基因预测模型与心脏瓣膜置换术后华法林剂量的相关性研究 [J], 彭齐;陶凉;陈晓英;胡大清;3.三种华法林基因预测模型与心脏瓣膜置换术后华法林剂量的相关性研究 [J], 彭齐;陶凉;陈晓英;胡大清4.山东人群华法林稳定剂量预测模型的准确性验证 [J], 葛毅萍; 曲凤霞; 王松涛; 郭晓; 王翠翠; 刘世云; 马爱青; 姜先雁; 谭凯5.基因指导的华法林剂量预测模型在心脏瓣膜术后早期患者中的验证与评价 [J], 回翔;范晴晴;李丹滢;王宝彦;王东进;徐航因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
华法林的基因组学与个体化给药
华法林的基因组学与个体化给药孙安修;顾欣【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2015(000)005【摘要】华法林是最古老、最常用的香豆素类口服抗凝药，临床上广泛用于静脉血栓栓塞性疾病的一级和二级预防，心房颤动血栓栓塞的预防，减少关节置换手术、人工心脏瓣膜置换手术等外科大手术后静脉血栓的发生率［1］。
非瓣膜病房颤研究荟萃分析结果显示，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率降低26％［2］。
华法林的化学结构与维生素K相似，通过竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶复合体，使环氧型的维生素K不能向还原型的维生素K转变，导致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及蛋白质C和蛋白质S的谷氨酸残基无法进行羧化，停留在无凝血活性阶段，从而产生抗凝作用。
华法林的治疗窗较窄，国际标准化比值（ INR）达标时不同患者实际剂量的差异可达10倍以上。
剂量不足难以产生有效的抗凝作用，过量则可导致出血，危及生命。
剂量达标成为困扰临床医师和患者、制约华法林应用普及的最重要问题。
尽管口服华法林抗凝治疗是房颤患者预防缺血性卒中发生的首选治疗，但目前我国房颤患者华法林使用率极低。
【总页数】2页(P569-570)【作者】孙安修;顾欣【作者单位】扬州大学医学院，江苏省扬州市第一人民医院药剂科，江苏扬州225001;扬州大学医学院，江苏省扬州市第一人民医院药剂科，江苏扬州 225001【正文语种】中文【中图分类】R973+.2【相关文献】1.中国患者华法林抗凝治疗剂量的药物基因组学相关性及药物基因组学方程的比较分析 [J], 王红娟;刘瑜;杨洁;徐斌;李泱;尹彤2.药物基因组学与个体化给药 [J], 杜汴兴;许庭郁;刘根源;许庭磊3.药物基因组学,实现个体化给药的核心支柱 [J], 孙忠实4.浅谈药物基因组学与个体化给药及意义 [J], 任广兰5.基于CYP2C9与VKORC1基因多态性的心脏瓣膜置换术后华法林个体化给药剂量预测的3种模型算法比较 [J], 陈幽攸;任小群;杨探;李华云;代颜因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
组学标志物在华法林个体化治疗中的研究进展
组学标志物在华法林个体化治疗中的研究进展
臧月月;魏萌;王李腾(综述);周国华(审校)
【期刊名称】《医学研究与战创伤救治》
【年(卷),期】2024(37)2
【摘要】华法林是用于防治静脉和动脉血栓栓塞性疾病最为广泛的抗凝药物,其治疗窗窄、个体药效差异大,一直以来都是个体化用药关注的焦点。
同等剂量的华法林对于不同患者可能出现剂量不足达不到抗凝疗效,或剂量过大而引发出血的不同治疗反应。
对于华法林剂量的预测,即使联合基因组学,也有50%的剂量差异得不到解释。
近年来,随着多组学技术的发展,代谢组学和微生物组学为实现华法林个体化治疗提供了新的机会。
深入了解患者的代谢物谱和肠道微生物群,可更准确预测患者的华法林剂量需求,从而改善治疗效果,减少不良反应的风险。
文章主要对与华法林个体化治疗相关的代谢组学和微生物组学标志物进行综述。
【总页数】5页(P197-201)
【作者】臧月月;魏萌;王李腾(综述);周国华(审校)
【作者单位】南京医科大学金陵临床医学院(东部战区总医院)临床药学科
【正文语种】中文
【中图分类】R973
【相关文献】
1.华法林药物基因组学的研究推动其个体化医疗的进程
2.华法林药物基因组学和个体化用药
3.华法林的基因组学与个体化给药
4.利用药物基因组学指导1例房颤合
并肾功能不全患者的华法林个体化治疗5.华法林基于药物基因组学个体化给药方案的评价
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基因导向的华法林个体化用药预测模型的研究进展_谭丹
为了计算预测的准确度，研究人员根据临床 经验将病人实际剂量上下 20% 的范围设置为预 测准确区间，即病人实际剂量为 a，预测准确区间 为 0． 8 a ～ 1． 2 a。当预测剂量 a＇在准确区间内时 即认为 预 测 准 确［1］。 目 前，在 回 顾 性 研 究 中，绝 大多数基于线性回归构建的预测模型的预测准确 率在 40% ～ 60% 之间。
中国临床药理学与治疗学 2015 Dec； 20（ 12）
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37． 7% 和 34． 1% 。 ［11］ CYP2C18 和 FPGS 是通过 高通量研究策略（ 全基因组关联研究和全外显子 组测序研究） 所鉴定显著影响华法林稳态剂量的 基因，目前它们的作用机制仍不明确。这两个基 因目前仅在非洲人群中发现与华法林稳态剂量相 关，在其他人群中缺乏验证。除了遗传因素外，还 有年龄、身高、体质量、体表面积、合并用药、合并 疾病、饮食习惯等［1］。目前已鉴定的因素总共能 解释约 50% 的华法林稳态剂量变异。
1 影响病人华法林剂量个体化差异的 原因
华法林剂量的个体差异同时受遗传和环境因 素影响。经过多年研究，科学家已鉴定了多个影 响华法林稳态剂量的遗传因素，包括细胞色素氧 化酶 P450 2C9（ CYP2C9） ［2］、维生素 K 氧化还原 酶复合物 1 （ VKOＲC1） ［3］、细胞色素氧化酶 P450 4F2（ CYP4F2 ） ［4］、细 胞 色 素 氧 化 酶 P450 2C18 （ CYP2C18） ［5］和叶酸聚谷氨酸合酶（ FPGS） ［6］等 基因 或 基 因 附 近 的 单 核 苷 酸 多 态 性 （ SNP ） 。 CYP2C9 基因编码的酶是华法林主要有效成分 S华法林的代谢酶，研究发现 CYP2C9 具有基因多 态性，其* 2、* 3 基因突变编码的酶的活性仅为野 生型的 5% ～ 12% 。 ［7-9］ VKOＲC1 编码的维生 素 K 氧化还原酶 （ VKOＲ） 为 华 法 林 的 主 要 作 用 靶 点，其 基 因 启 动 子-1639 G ＞ A 的 突 变 会 导 致 VKOＲC1 mＲNA 表达水平显著下降［10］。CYP4F2 可影响华 法 林 的 药 代 动 力 学 过 程，其 rs2108622 TT 基因型患者平均血浆 S-华法林和 Ｒ-华法林清 除率 也 比 CYP4F2 CT 基 因 型 患 者 分 别 降 低
临床药师参与1例华法林个体化抗凝中基因型检测的临床实践
临床药师参与1例华法林个体化抗凝中基因型检测的临床实践徐婵娟;徐玉萍;王春松;张本荣;刘俊【摘要】目的：探讨临床药师参与华法林个体化抗凝中基因型CYP2C9和VKORC1检测的临床实践。
方法：回顾分析临床药师参与1例基于药物基因组学华法林个体化给药的成功案例。
结果：临床药师依据基因检测结果制订和调整华法林给药剂量，为患者提供了药学监护。
结论：临床药师基于药物基因组学的华法林个体化给药，为调整华法林给药提供科学依据，减少传统经验给药模式的盲目性和潜在风险，增加了患者依从性，提高了抗凝治疗的成功率。
%OBJECTIVE:To investigate the clinical practice of the CYP 2 C9 and VKORC1 genotype detection in warfarin individualized anticoagulation participated by clinical pharmacists .METHODS: Retrospective analysis was conducted on one successful case participared by clinical pharmacists based on pharmacogenomics of warfarin individualizedmedication .RESULTS:According to the genetic detection results , the clinic pharmacists formulated and adjusted the warfarin anticoagulation dosage for the patient , and then provided the pharmaceutical care . CONCLUSIONS:Warfarin individualized medication based on pharmacogenomics by clinical pharmacists can provide scientific basis for warfarin adjustment , which can reduce the blindness of traditional experience and potential risks , increase patients'compliance and improve the success rate of anticoagulation treatment .【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2015(000)009【总页数】3页(P1256-1258)【关键词】药物基因组学;华法林;临床药师;个体化给药【作者】徐婵娟;徐玉萍;王春松;张本荣;刘俊【作者单位】安徽省庐江县中医院药剂科，安徽合肥 231500;安徽省庐江县中医院药剂科，安徽合肥 231500;安徽省庐江县中医院药剂科，安徽合肥 231500;安徽省庐江县中医院药剂科，安徽合肥 231500;皖南医学院弋矶山医院药剂科，安徽芜湖 241001【正文语种】中文【中图分类】R969.3华法林是20 世纪40 年代由美国Wisconsin 大学合成的临床最常用的防治血栓栓塞的口服抗凝药，以其临床疗效确切、持续时间长、服用方便、价格低廉而成为心脏机械瓣膜置换术后常用口服抗凝血药物。
中国人群瓣膜置换术后患者华法林个体化治疗最新研究进展
中国人群瓣膜置换术后患者华法林个体化治疗最新研究进展张魁;董然【期刊名称】《心肺血管病杂志》【年(卷),期】2012(31)2【摘要】心脏瓣膜置换术是治疗严重瓣膜疾病的有效手段[1-3],我国每年有近10万名患者接受治疗.我国以风湿性瓣膜疾病为主,人工机械瓣膜的使用率高达70％.由于机械瓣膜表面材料与血液相互作用及血流动力学改变,换瓣术后必需终生抗凝治疗.华法林作为机械瓣膜置换术后临床一线口服抗凝药物,但其治疗窗窄、个体差异大以及出血或血栓等并发症,合理用药已成亟待解决的临床问题.影响华法林疗效的因素很多,目前国内外多项研究显示,遗传因素是造成华法林剂量个体化差异的主要原因,已知与华法林的药效学和药动学相关的基因达30余种[4].2007年,美国食品药品管理局(FDA)要求更新华法林药品说明书,在警示信息中标明患者遗传差异可能影响药物剂量.研究表明,中国人对华法林比西方人更加敏感,所需维持剂量普遍较低[5-8].本文综述了中国瓣膜置换术后患者,华法林个体化用药相关研究的最新进展,可望对心脏外科医生更好地开展个体化治疗,减少出血、血栓等并发症的发生提供新线索.【总页数】3页(P217-219)【作者】张魁;董然【作者单位】100029 北京首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所心外科;100029 北京首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所心外科【正文语种】中文【中图分类】R54【相关文献】1.临床药师参与1例心脏瓣膜置换术后伴肾功能减退患者个体化治疗 [J], 杨明月;苗苗;刘俊2.心脏瓣膜置换术后华法林抗凝治疗及相关问题研究进展 [J], 毛卫军;唐燕华3.老年患者心脏机械瓣膜置换术后华法林抗凝治疗依从性的研究进展 [J], 章培;施雁4.华法林抗凝个体化治疗研究进展 [J], 胡静;朱君荣;于锋5.心脏机械瓣膜置换术后华法林抗凝治疗出血并发症的研究进展 [J], 潘华英;罗玲玲;杨梦娇;张洲;任佳丽;王亚莉因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
华法林个体化剂量与CYP2C9／VKORC1基因组之间的关系
华法林个体化剂量与CYP2C9／VKORC1基因组之间的关系林善明;李增棋;王航;陈昆;余毅;王长连【摘要】目的：建立一个适合福建汉族人群的华法林给药模型，指导华法林个体化抗凝治疗。
方法通过PCR‐杂交技术对口服华法林抗凝患者进行细胞色素氧化酶P4502C9倡1／倡3（CYP2C9倡1／倡3）、维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1‐1639A／G（VKORC1‐1639A／G）基因分型，收集患者年龄、性别、身高、体质量及华法林稳态剂量信息。
结果通过多元线性分析推导出华法林稳态给药剂量公式，建立的多元线性回归的模型中包含年龄、体质量指数、CYP2C9倡1／倡3和VKORC1‐1639A／G基因型，该模型能解释约21．2％个体间华法林剂量差异。
结论获得的基于临床和药物基因组学的华法林稳态剂量公式，一定程度上提高了华法林使用的安全性，将有助于口服华法林达到更安全的稳态剂量。
%Objective To investigate a possible warfarin dosing model to guide the individualized therapeutic anticoagulation with warfarin in Fujian Han population . Methods The PCR‐hybridization was used for genotyping of Cytochrome P450 2C9*1/*3(CYP2C9*1/*3) and vitamin K epoxide reductase complex subunit 1‐1639‐A/G (VKORC1‐1639‐A/G) in patients taking oral warfarin anticoagulation . We collected the patients’ clinical information including age ,gender ,height ,weight and stable warfarin dose . Results The warfarin dose predicting formula is deduced by the analysis of the multiple linear regres‐sion . The established multiple linear regression model , which contained age , body mass index , CYP2C9*1/*3 and VKORC1‐1639‐A/G genotype ,could explain the inter‐individual difference in warfarin dose about 21 .2% ~20 .9% . Conclusion The warfarindosing formula based on clinical and pharmacog‐enomics will help to effectively improve the clinical safety of warfarin anticoagulation .【期刊名称】《福建医科大学学报》【年(卷),期】2015(000)002【总页数】4页(P120-122,130)【关键词】华法林;个性;多态现象 ,遗传;基因;基因型【作者】林善明;李增棋;王航;陈昆;余毅;王长连【作者单位】福建医科大学第一临床医学院，福建医科大学附属第一医院心脏外科，福州 350005;福建医科大学第一临床医学院，福建医科大学附属第一医院心脏外科，福州 350005;福建医科大学第一临床医学院，福建医科大学附属第一医院心脏外科，福州 350005;福建医科大学第一临床医学院，福建医科大学附属第一医院心脏外科，福州 350005;福建医科大学第一临床医学院，福建医科大学附属第一医院心脏外科，福州 350005;福建医科大学第一临床医学院，福建医科大学附属第一医院心脏外科，福州 350005【正文语种】中文【中图分类】R348.4;R392.2;R446.9;R916.3;R973.2;R979.9华法林是一类含有4－羟基香豆素基本结构的抗凝血药，通过抑制维生素K依赖的相关凝血因子的合成而发挥作用，临床上主要用于血栓栓塞的预防。
基因导向华法林个体化治疗
基因导向华法林个体化治疗人体对药物的反应存在巨大的个体差异，体重相近的两个人给予相同剂量的药物，他们各自的血浆药物浓度水平可能相差10倍以上。
药物相互作用、药物与食物相互作用、性别、年龄、疾病状态（即肾脏和肝脏的功能）以及妊娠都可能引发药物反应的个体差异。
遗传因素也可能起到了重要作用，因为每个个体对药物的反应具有高度可再现性。
药物基因组学是研究遗传性及获得性基因变异对药物反应作用的一门学科。
证实影响药物吸收、代谢以及作用（在受体水平时）的遗传机制，使个体化治疗成为可能，使药物疗效最优化，药物的毒性最小化。
本研究将以华法林为例，综述华法林药物基因组学的研究现状，为临床合理用药提供依据。
[Abstract] There is tremendous interindividual variability in the response to pharmacologic agents. Plasma drug levels can vary more than 10-fold when the same drug dose is administered to two individuals having approximately the same weight. Drug-drug interactions，drug-food interactions，sex，age，disease state （ie，renal and hepatic function）and pregnancy can all influence variability in drug responses between patients. Genetic factors are also likely to play a major role，since the individual response to a given pharmacologic agent is highly reproducible. Pharmacogenomics is the study of the role of inherited and acquired genetic variation on drug response. The identification of genetic factors that influence drug absorption，metabolism，and action at the receptor level should allow for individualized therapy. This could optimize drug efficacy and minimize toxicity profiles. This article will take warfarin as an example，to review the research status of warfarin pharmacogenomics，and to provide the basis for clinical rational use of drugs.[Key words] Warfarin；Pharmacogenomics；Gene polymorphism；CYP2C9；VKORC1基于遗传药理学的个体化医学的发展已经受到很多国家的高度重视。
华法林个体化用药的进展
成非活性产物的。临床上所用的华法林制剂为消旋混合物，为 S-华法林对映体和 R-华法林对映体混合物。不同类型的华法 林对 映 体 代 谢 酶、代 谢 产 物 也 不 同。 S-华 法 林 对 映 体 经
基金项目： 云南省科技厅-昆明医学院联合专项资金项目（ 2009CD164） 通讯作者： 田陆云（ 1956-） ，女，硕士生导师，主任医师，主要从事老年医
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中国老年学杂志 2012 年 5 月第 32 卷
CYP2C9* 4，CYP2C9 * 5，CYP2C9 * 6 以及 CYP2C9 * 11 等在 人群中突变频率很低，华法林剂量的影响还有待于研究〔8〕。 1. 2 CYP2C9 多 态 性 与 华 法 林 剂 量 Kamali 等〔9〕 报 道 CYP2C9 基 因 多 态 性 会 影 响 华 法 林 的 剂 量， 如 纯 合 子 （ * 1 / * 1，n = 74） 所需剂量为（ 4. 06 ± 1. 72） mg，杂合子（ * 1 / * 2，n = 30） 为（ 3. 63 ± 1. 78） mg ，杂合子 （ * 1 / * 3，n = 15） 为 （ 2. 70 ± 1. 36） mg。Sanderson 等〔10〕在 CYP2C9 与华法林多态 性的研究中指出有 20% 的病人有等位基因变异，CYP2C9 * 2 型平均日华法林剂量减少了 0. 85 mg，CYP2C9 * 3 型减少了 1. 92 mg，CYP2C9 的基因型在华法林的临床应用中有很大的意 义。中国人华法林代谢主要与 CYP2C9 * 1 和 CYP2C9 * 3 有 关，马量等〔11〕报道 CYP2C9. Leu359 基因变异与华法林并发症 的关系。报道表明 CYP2C911e. 359 Leu 359 的突变会减慢 S-华 法林的代谢，携带该突变的病人容易出现出血等并发症，此类 病人应用华法林的剂量要小。华人华法林维持剂量比印度人 低，在印度的华人，除 CYP2C9 * 3 突变体外，还发现了更多的 变异，如在 CYP2C9 启动子、外显子、内含子也发现了突变〔12〕。
模型引导的华法林精准用药_中国专家共识(2022版)
模型引导的华法林精准用药_中国专家共识(2022版)模型引导的华法林精准用药：中国专家共识(2022版)华法林是一种常用的抗凝药物，广泛应用于治疗心脏病、脑血栓等病症。
然而，华法林的疗效和剂量选择往往受到多种因素的影响，包括个体差异、药物相互作用和其他众多临床因素。
为了提高华法林的疗效和减少潜在的副作用，模型引导技术在华法林精准用药中崭露头角。
模型引导技术是一种基于数学模型和数据统计的方法，利用个体化的信息来指导药物治疗。
在华法林精准用药中，模型引导技术可以根据患者的个体特征和临床情况，预测合适的华法林剂量，并提供治疗建议。
通过对大量的临床数据进行分析和挖掘，模型可以识别出影响华法林反应的关键因素，并建立相应的预测模型。
这一模型可以根据患者个体差异和其他临床变量进行个性化的调整，以实现更加精确的药物剂量选择。
中国专家在模型引导的华法林精准用药方面取得了重要进展。
在2022年版的专家共识中，中国专家们对模型引导技术的应用进行了详细的阐述。
他们强调，模型引导技术可以提高华法林的治疗效果，并减少患者可能遇到的副作用和并发症。
专家们指出，华法林剂量的选择应以患者的个体特征和临床情况为基础，而模型引导技术可以为医生提供更加科学、客观的参考。
专家共识中还提到了模型引导技术的优势和挑战。
模型引导技术可以帮助医生更好地了解患者的个体差异，综合考虑患者的生理特征、遗传因素和疾病状态等信息，从而进行个性化的剂量选择。
此外，模型引导技术还可以辅助临床决策，减少医疗错误和药物不良反应的发生。
然而，专家们也指出，模型引导技术的应用仍面临一些挑战，包括数据收集和隐私保护、模型建立和验证的准确性等问题。
为了推广和应用模型引导的华法林精准用药技术，专家共识中提出了一些建议。
首先，应加强数据收集和共享，建立大规模的数据库，为模型建立和验证提供充足的临床案例。
其次，应加强技术研发和培训，提高医生和临床工作者的模型引导技术水平。
此外，还应加强专业团队的合作，建立统一的标准和规范，确保模型引导技术在临床实践中的有效性和安全性。
华法林抗凝治疗剂量预测的研究进展
心肺血管病杂志 ２ １ ０ ２年 ７月第 ３ １卷第 ４期
Ｊｕ ａ ｏ ａｄｏａｃｌｒ ｕｍｏａｙＤｓａｅ ， ｌ ２ １ 。 ０． １Ｎ ． ｏｒ ｌ ｆ ｒｉ ｓｕａ ＆Ｐ ｌ ｎｒ ｉ ｓｓＪ ｙ ０ ２ ｖ １３ ，ｏ４ ｎ Ｃ ｖ ｅ ｕ
Ｄ Ｉ１ ．９９ ｊｉ ｎ １０ ￣０ ２ ２ １ ．４ ０ ５ Ｏ ：０ ３６ ／．ｓ ．０ ７ ６ ．０ ２０ ．４ ｓ
抑制 ｓ华法林 和 Ｒ 华法 林 的代谢 而使抗 凝作 用加强 ， 一 一 合 用胺碘 酮的华法林剂量需要减少。 ３ ．回顾性因素分析 中各种因素对 个体 间华法林 剂量不 同的贡献因子
种异构体 Ｃ Ｐ Ｃ Ｙ ２ ９酶代谢失活 ， Ｒ 华法林主要被家族 中 而 ．
的 Ｃ Ｐ Ａ 、 Ｙ ２ １ 、 Ｙ １ ２及 Ｃ Ｐ Ａ１酶代 谢 。因为临 Ｙ ３ ４ Ｃ Ｐ Ｃ９Ｃ Ｐ Ａ Ｙ１ 床应用 的华法林 消旋混合 物活性主要 由 ｓ华法林决定 ， 以 ． 所 其代谢失 活 主要 由 Ｐ ５ ４ ０酶 系 中 Ｃ Ｐ Ｃ Ｙ ２ ９来 完成 。到 ２ ０ ０７ 年， 已经发现 Ｃ Ｐ Ｃ Ｙ ２ ９有 ３ ０多个单核 苷酸多态性 （ｉ ｌ ｎ － ｓ ｇｅ ｕ ｎ ｃ ｏｉ ｏ ｍ ｒｈｓ Ｓ Ｐ 。在 Ｃ Ｐ Ｃ ｌ ｔ ｅｐ ｌ ｏｐ ｉ Ｎ ） ｅ ｄ ｙ ｍ， Ｙ ２ ９与华 法林剂 量相关 性 的研究 中， Ｙ ２ ９ ２与 Ｃ Ｐ Ｃ ３为研 究较 多 的两个 Ｃ ＰＣ Ｙ ２９
应增加 ， 引起 Ｖ Ｏ Ｃ活性增高 ， ＫＲ 从而凝 血 因子 生成较 多 ， 因 此对华法林 的剂量需求也较高。 表 １ 国内外文献报道 Ｖ Ｏ Ｃ Ｋ Ｒ １多态性分布及与
相应华法林需要剂量 （ ｓ 面± ）
华法林个体化剂量调整模型的建立和应用
药学与临床研究｝．。
ＰｈａｒｒｎａｃｅｕｔｉｃａｌａｎｄＣｌｉ＿ｎｉｃａｌ一壁！塑型』■‘‘ｋ＿异，ＧＡ型个体华法林稳定剂量明显比ＡＡ型个体所需剂量高。
同时ＶＫＯＲＣｌ—１６３９与ＶＫＯＲＣｌ—１１７３位点存在着高度的连锁（见表２）。
图１ＣＹＰ２Ｃ９测序结果图（Ａ）Ｃｙ甩Ｃ９４１／＇１（１０７５ＡＡ）；（Ｂ）Ｃｙ忍Ｃ９＂１／＇３（１０７５ＡＣ）本实验采用下游引物逆向洲序．图１（Ａ）中第７８编号红色Ｔ住点即为所要研究的位点，其对应的互补位点为Ａ．且图中所示无杂峰．即同源染色体为纯合ＡＡ型．即野生纯合型。
图Ｂ中第８０编号红色Ｔ住．其时应的互补住点为Ａ．圈中所示Ｔ峰下方还有黑色Ｇ峰，即同源染色体为杂合ＡＣ型，属杂合突变体。
图２酶切结果图（Ａ）ＶＫＯＲＣｌ—１６３９住点酶切务带图：１、３为Ｉ，ＸＯＲＣＩ一１６３９晦切前ｐＣＲ产物．片段大小为２９０ｂｐ；２为ｙＫＯＲＣＩ一１６３９突变纯舍体酶切产物（ＡＡ）；４为ＶＫＯＲＣｌ—１６３９杂合突变体酶切产物（ＧＡ）．酶切后片段为１６８ｂｐ、１２２ｂｐ；Ｍ为ＤＮＡｍａｒｋｅｒ。
ｆＢ）ＶＫＯＲＣｌ—１１７３位点酶切条蒂圈：ｌ、３、５为ＶＫＯＲＣＩ一１１７３酶切前ＰＣＰ．产物．片段大小为１９５ｂｐ：２为ＶＫＯＲＣＩ一１１７３突变纯合体醇切产物（Ｔｒ）；４为ＶＫＯＲＣＩ一１１７３杂舍突变体酶切产物（ＣＴ）；Ｍ为ＤＮＡｍａｒｋｅｒ。
表２基因频率表基冈型例数（％）华法林平均日剂ｔ蠢（ｍｇ·ｄ４）ＣＹＰ２Ｃ９＊３（ｒｓｌ０５７９１０１￥ｌ，幸１（１０７５ＡＡ）１０９（９８．２）８１１＂３（１０７５ＡＣ）２（１．８）ＶＫＯＲＣｌ—１６３９（ｒｓ９９２３２３１１ＧＡ１９（１７．１）ＡＡ９２（．８２．９）ｙＫＯＲＣＩ－１１７３（ｒｓ９９３４４２８）ＣＴ１９（１７．１）ＴＹ９２（８２．９）２．７３＋１．０８２．６６±１．１０３．８６±１．２３２．４８±＇０．８６３．８６＋１．２３２．４８±０．８６２．２各因素对剂量需求的影响单因素回归分析（见表３）显示身高、年龄、ｙＫＤ尺ＣＩ一１６３９与ＶＫＯＲＣＩ一１１７３对剂量差异有显著性影响（Ｐ＜０．０５）。
VKORC1基因多态性华法林个体化治疗
世界最新医学信息文摘 2016年 第16卷 第67期47·论著·VKORC1基因多态性华法林个体化治疗梁丹，陈嘉升，朱军（中山大学孙逸仙纪念医院 药学部，广东 广州 510000）摘要：人体对药物的反应存在巨大的个体差异，体重相近的两个人给予相同剂量的药物，他们各自的血浆药物浓度水平可能相差10 倍以上。
药物相互作用、药物与食物相互作用、性别、年龄、疾病状态（即肾脏和肝脏的功能）以及妊娠都可能引发药物反应的个体差异。
遗传因素也可能起到了重要作用，因为每个个体对药物的反应具有高度可再现性。
药物基因组学是研究遗传性及获得性基因变异对药物反应作用的一门学科。
证实影响药物吸收、代谢以及作用（在受体水平时）的遗传机制，使个体化治疗成为可能，使药物疗效最优化，药物的毒性最小化。
本研究将以华法林为例，综述华法林药物基因组学的研究现状，为临床合理用药提供依据。
关键词：VKORC1基因多态性；个体化治疗中图分类号：R45 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1671-3141.2016.67.0290 引言抗凝治疗是减少房颤卒中并发症最重要的措施。
在新型抗凝药物问世前，华法林是长期抗凝治疗唯一的选择。
但是，由于华法林的作用机制和药理学特点决定了华法林剂量存在较大的个体差异、需要常规监测国际标准化比值（INR）、容易出现药物和食物的相互作用等，上述众多原因导致服用华法林的患者经常需要调整剂量。
研究表明，华法林疗效受到基因多态性的影响， 其中细胞色素P4502C9（CYP2C9）和维生素K 环氧化物还原酶复合体亚单位1（VKORC1）基因多态性，是导致华法林个体剂量差异最主要的影响因素。
1 资料与方法1.1 资料。
1.1.1 研究对象：选择2015年1月至2015年12月期间在我院心血管外科接受心脏瓣膜置换手术患者。
纳入标准: 汉族，年龄≥18 岁，男女不限，行心脏瓣膜置换术，术后连续口服华法林行抗凝治疗至少3 个月，常规监测INＲ，且INＲ 控制在2-3，资料完整。
三种华法林基因预测模型与心脏瓣膜置换术后华法林剂量的相关性研究
三种华法林基因预测模型与心脏瓣膜置换术后华法林剂量的相关性研究彭齐;陶凉;陈晓英;胡大清【期刊名称】《解放军医药杂志》【年(卷),期】2014(026)012【摘要】目的研究湖北地区汉族人细胞色素P450 (CYP) 2C9基因和维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因型;评估3种不同华法林剂量预测模型与其剂量的相关性.方法收集我院收治的心脏瓣膜置膜术后应用华法林的108例患者并获取华法林稳态剂量,采用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测CYP2C9和VKORC1基因型.比较3种基因预测模型结果与实际华法林稳态剂量的相关性.结果根据基因型判断的华法林用药剂量与稳态剂量相关性更大,同时预测模型3相关性略高于预测模型2.结论在湖北地区汉族人群中,存在CYP2C9和VKORC1基因多态性,且不同基因型患者华法林用量存在差异,预测模型有助于预测华法林稳态剂量.【总页数】5页(P28-32)【作者】彭齐;陶凉;陈晓英;胡大清【作者单位】430022 武汉,武汉亚洲心脏病医院心脏外科;430022 武汉,武汉亚洲心脏病医院心脏外科;430022 武汉,武汉亚洲心脏病医院心脏外科;430022 武汉,武汉亚洲心脏病医院心脏外科【正文语种】中文【中图分类】R973.2【相关文献】1.炎症相关基因多态性与心脏瓣膜置换术后华法林疗效的相关性研究 [J], 陈冲;何勇2.CYP2C9基因突变与心脏瓣膜置换术后华法林初始剂量的相关性研究 [J], 薛军;彭齐;陈晓英;胡大清;胡国智3.CYP2C9基因突变与心脏瓣膜置换术后华法林初始剂量的相关性研究 [J], 薛军;彭齐;陈晓英;胡大清;胡国智;4.三种华法林基因预测模型与心脏瓣膜置换术后华法林剂量的相关性研究 [J], 彭齐;陶凉;陈晓英;胡大清;5.验证并比较华法林稳定剂量预测模型对中国心脏瓣膜置换术后患者预测准确性[J], 谭胜蓝;彭娟;周新民;宋国宝;刘立明;张伟;刘昭前;周宏灏;李智因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
中国汉族人群基于临床特征和基因型华法林个体化给药模型的研究
中国汉族人群基于临床特征和基因型华法林个体化给药模型的研究刘俊;栾家杰;徐文科;朱艳虹;汪魏平;张大发【期刊名称】《中国临床药理学与治疗学》【年(卷),期】2014(19)3【摘要】目的:评价中国汉族人群临床特征及基因型对华法林剂量的影响,并构建华法林给药模型,为临床华法林个体化给药提供参考。
方法:按照设定标准选取某医院2011年1月至2013年10月行心脏瓣膜手术后接受华法林抗凝治疗并达到华法林稳定剂量的中国汉族人群203例,对纳入人群进行CYP2C9*3、VKORC1-1639G/A基因多态性检测,结合基因型及患者临床特征,分析对华法林稳定剂量的影响,并采用多元逐步线性回归分析建立数学模型。
结果:性别、吸烟、饮酒及高血压病史对华法林剂量无明显影响(P>0.05)。
华法林剂量与年龄呈负相关(r=-0.155,P=0.027);与身高、体质量呈正相关(r=0.166、0.190,P=0.009、0.003)。
CYP2C9*3、VKORC1-1639G/A基因多态性对华法林剂量的影响在统计学上有统计学差异(P<0.01)。
拟合得到华法林给药模型D=2.855-1.173×CYP2C9(AC)+0.020×W-0.024×A+4.064×VKORC1(GG)+1.486×VKORC1(GA)。
结论:华法林的剂量受到年龄、身高、体质量及CYP2C9*3、VKORC1-1639G/A基因多态性的影响,依据华法林给药模型可优化华法林个体化给药方案,但仍有待于临床进一步验证。
【总页数】7页(P284-290)【关键词】华法林;基因多态性;细胞色素P4502C9;维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1;个体化给药模型【作者】刘俊;栾家杰;徐文科;朱艳虹;汪魏平;张大发【作者单位】皖南医学院弋矶山医院药剂科;皖南医学院临床药学研究所;皖南医学院弋矶山医院胸心外科【正文语种】中文【中图分类】R969.1【相关文献】1.529例中国汉族健康人群HLA-DQB1基因型遗传特征研究 [J], 高素青;金士正;邹红岩;何柳媚;王大明;邓志辉2.基因型指导我国汉族人群华法林稳定治疗剂量预测模型的验证及评价 [J], 管文燕;徐航;叶庆3.郑州地区汉族人群的CYP2C9/VKORC1基因多态性与华法林个体化用药研究[J], 刘科兰4.华法林药代学和药动学通路突变等位基因在中国汉族人群中的分布 [J], 刘媛;钟诗龙;杨敏;谭虹虹;费洪文;陈纪言;余细勇;林曙光5.基于遗传药理学的华法林个体化给药模型研究进展 [J], 林美钦;张晶;余靓平;宋洪涛因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
中国汉族人群华法林稳定剂量预测模型研究的开题报告
中国汉族人群华法林稳定剂量预测模型研究的开题报告一、研究背景及意义：华法林属于口服抗凝药物，是目前临床上用于预防和治疗静脉血栓栓塞症和心房颤动等心脑血管疾病的常用药物。
但是由于华法林具有药效强、耐受性差以及吸收、分布、代谢等方面的个体差异大的特点，因此导致了华法林的治疗效果难以确保，容易出现副作用，并且需要在治疗过程中进行治疗剂量的调整，而华法林剂量的调整又依赖于对患者的个体反应的分析和预测。
因此，构建合适的华法林稳定剂量预测模型对于提高华法林的治疗效果具有重要的意义。
在目前国内外的研究中，大多数针对华法林治疗进行的个体化用药研究都是基于基因或临床指标等因素建立的模型，但是这些模型存在缺乏代表性、构建复杂度高、无法适用于不同人群的等问题。
因此，本研究将针对中国汉族人群建立华法林稳定剂量预测模型，以解决华法林个体化用药的问题，并为临床医生提供更科学的剂量指导。
二、研究目的：本研究旨在建立基于中国汉族人群的华法林稳定剂量预测模型，为临床医生提供更科学的个体化治疗方案，从而提高华法林治疗的安全性和有效性。
三、研究内容和方法：1、数据采集：本研究将采用回顾性研究的方式，选取华法林治疗的中国汉族人群558例，采集其个体化用药、疾病种类、年龄、性别、体重、身高、肝肾功能等信息。
2、数据处理：本研究将对采集的数据进行质量控制，筛选出符合研究要求的样本，并进行数据清洗、变量筛选、数据归一化等操作。
3、模型建立：本研究将采用逐步回归法建立华法林稳定剂量预测模型，并选取自变量构建初步模型，进行交叉验证，最后选定合适的自变量，建立可靠的稳定剂量预测模型。
4、模型评价：本研究将采用平均误差值、均方根误差、相关系数等指标评价模型的性能，通过与其他常用模型的比较，验证本研究模型的有效性和稳定性。
四、研究预期成果：完成对中国汉族人群的华法林稳定剂量预测模型的建立和评价，并推广至临床应用，提高华法林治疗效果，改善患者用药体验。
基因检测指导华法林个体化用药案例分析
ｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｗａｒｆａｒｉｎ ｄｏｓｅ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃ ｄａｔａ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００９，３６０（８）：７５３－７６４． ［３］ 杨晶晶，于锋，葛卫红．华法林个体化剂量调整模 型 的 建 立 和 应 用 ［Ｊ］．药 学 与 临 床 研 究 ，２０１０，１８（３）：２６９－２７３．
［作者简介］何志强，男，硕士，主 管 药 师，电 话：１５１３５１０３７８５，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｔｅｒ００００００００００＠１６３．ｃｏｍ ［通 讯 作 者 ］韩 勇，男，硕 士，主 管 药 师，电 话 ：１５３３７２９５１７６，Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｈｈａｎｙｏｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ
中国医院药学杂志２０１３年第３３卷第１４期 Ｃｈｉｎ Ｈｏｓｐ Ｐｈａｒｍ Ｊ，２０１３ Ｊｕｌ，Ｖｏｌ ３３，Ｎｏ．１４
１．５ ｍｇ ｐｏ，星期四、星 期 日 给 予 华 法 林 ３ ｍｇ ｐｏ，第 ４ 天 测 ＩＮＲ 值为１．６７。做华法林使用者的基 因 分 型，计 算 华 法 林 使 用的 起 始 剂 量，第 ７ 天 分 析 结 果 为 ＣＹＰ２Ｃ９－１０７５ 野 生 型， ＶＫＯＲＣ１－１１７３突变杂合子型。临床药师根据 公 式 计 算 华 法 林使用的剂量为每周２２ ｍｇ（平 均 日 剂 量３．１ ｍｇ·ｄ－１），医 师 采 纳临床药师建议将华法林的使用剂量调整为３ ｍｇ ｐｏｑｄ ， 第１４天复查ＩＮＲ 值为１．９７，第２５天复查ＩＮＲ 值为２．１６。 １．３ 病例３ 患者，男，７９岁，因“右足 四 趾 破 溃、肿 痛 １０ ｄ” 入 院 。 入 院 诊 断 ：２ 型 糖 尿 病 、糖 尿 病 足 ，高 血 压 病 ３ 级 、极 高 危组，冠心病、心 绞 痛、心 功 能 ２ 级，起 搏 器 植 入 术 后，外 周 动 脉硬化闭塞症，双下肢静脉血栓形 成。 患 者 入 院 第 １ 天 给 予 华 法林３．７５ ｍｇ ｐｏ ｑｄ，第２天ＩＮＲ 值为１．１６，第６天ＩＮＲ 值 为１．１２。立 刻 做 华 法 林 使 用 者 的 基 因 分 型 ，计 算 华 法 林 使 用 的起 始 剂 量，第 ９ 天 分 析 结 果 为 ＣＹＰ２Ｃ９－１０７５ 野 生 型， ＶＫＯＲＣ１－１１７３突变杂合子型。临床药师根据 公 式 计 算 华 法 林使用的剂量为每周２３ ｍｇ（平 均 日 剂 量３．３ ｍｇ·ｄ－１），故 未 改变剂量，第１６天 测ＩＮＲ 值 仍 为１．４１。 临 床 药 师 分 析 发 现 患者正在使用肝 药 酶 诱 导 剂 螺 内 酯，因 此 建 议 停 用 螺 内 酯。 医师采纳临床药师建议，第２３天测ＩＮＲ 值为２．０３。 ２ 分 析
基因指导的华法林用药研究
基因指导的华法林用药研究张浩;冯琳琳【摘要】目的：回顾性研究基于CYP2C9*3和维生素K环氧化物还原酶亚单位1(VKORC1)1639基因分型结果计算的华法林维持剂量与实际剂量的相关性，并依据该方法进行前瞻性个体化给药研究。
方法使用华夏时代的快速基因分析方法，检测患者华法林相关的基因类型，并结合患者年龄、身高和体重根据国际华法林药物遗传学协会(IWPC)公式计算华法林的初始给药剂量和理论维持剂量。
对63、20例患者标本分别进行了回顾性和前瞻性研究，计算理论维持剂量与患者实际维持剂量，使用SPSS统计分析软件对二者进行相关性研究分析。
结果回顾性研究结果说明依据基因检测结果的建议维持剂量和实际维持剂量相关性达到42.7%。
进一步的前瞻性研究结果中约35%的患者建议维持剂量基本吻合于实际维持剂量。
结论这种基于快速基因分析的华法林用药剂量的计算具有很高的临床价值，可用于指导华法林个体化治疗。
%Objective To study the correlation between the actual Warfarin maintenance doses and the predicted doses calculated based on CYP2C9*3 and VKORC1 1639 genotyping results retrospective, and to study the prospective indi-idualized dosing on the basis of the method. Methods Microseq genetic analysis method was used to detect Warfarin-related gene types, Warfarin in patients with related gene types was detected, the predicted initial Warfarin dose and maintenance dose were calculated according to IWPC combined with the patients' age, height and weight. 63 patients and 20 patient samples were carried out for retrospective and prospective study. Their doses were calculated using the formula, the correlation between the suggested doses and actual doseswere analyzed using SPSS statistical software. Results Retrospective study results recommended the correlation between the suggested doses and the actual mainte-nance doses reached 42.7%. Further prospective studies showed that, approximately 35% of patients recommended maintenance dose basically consistent with the actual maintenance dose. Conclusion Such Warfarin dose calculations based on rapid genetic analysis has a high clinical value, and this method can be used to guide individual treatment of Warfarin.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2014(000)025【总页数】5页(P151-154,158)【关键词】华法林;VKORC1;CYP2C9*3【作者】张浩;冯琳琳【作者单位】北京小汤山医院，北京 102211;北京小汤山医院，北京 102211【正文语种】中文【中图分类】R965华法林是目前广泛应用的香豆素类口服抗凝药，其主要用于预防和治疗血栓栓塞性疾病以及骨关节置换、脑梗死和心脏支架手术术后康复等。
华法林给药预测模型建模研究现状及应用前景
华法林给药预测模型建模研究现状及应用前景李金吴利东唐燕华(南昌大学第二附属医院，江西南昌330006)［关键词］华法林;预测模型;遗传变量;建模方案〔中图分类号］R605〔文献标识码］A〔文章编号］1005-9202(2021)04489244；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2021.04.065华法林是一种广泛使用的口服抗凝剂,可用于预防和治疗各种血栓栓塞性疾病,包括心房颤动、心脏瓣膜置换术、肺栓塞和深静脉血栓等。
然而华法林的安全用药范围较小,治疗窗窄,个体药效差异大，服用过量或不足可能导致出血或血栓栓塞的严重并发症U，所以强调个性化用药⑴勺O2009年,国际华法林药物遗传学联合会(IWPC)利用临床变量和药物遗传变量建立了目前最为著名的给药预测模型⑸，掀起了学者们对华法林药物基因组学模型研究的热潮，探寻精准而快速的预测方法成为了国内外关注的热点。
近年来，针对华法林的建模研究已有较多成果，无论在模型参数方面还是建模方案的选择上都有新突破，本文就此进行阐述。
1模型参数:遗传变量1.1维生素K环氧化物还原酶(VKORC)1 VKORC1是维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因,其编码的蛋白是华法林的作用靶点，单核昔酸基因多态性(SNP)可影响VKORC1的转录水平，进而影响华法林药效动力学过程，是导致华法林剂量差异最主要的原因之一®%。
目前研究较多的SNP包括:rs9923231(-1639G>A)、rs9934438(1173 C>T)、rs7196161、rs2884373、rs8050894、rs2359612、rs7294和rs28940302等"〜⑻，除^7196161和rs7294会增加华法林给药的用量外，其余大部分SNP可减少华法林给药剂量的需求⑼。
rs9923231位于VKORC1基因的内含子，而rs9934438则位于外显子，二者在华法林给药建模的研究中运用最为广泛，并且基因表达呈现强烈的连锁不平衡"血，即同一VKORC1基因很可能会岀现两种SNP变异的基金项目：江西省级计划-社发领域-重大项目基金资助(20171BBG70067)通信作者:唐燕华(1965-),女，博士，主任医师,主要从事心血管疾病诊疗研究。
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变量
年龄分级 身高（ cm） 体质量（ kg） VKOＲC1 A / G VKOＲC1 A / A VKOＲC1 基因型未知 CYP2C9* 1 / * 2 CYP2C9* 1 / * 3 CYP2C9* 2 / * 2 CYP2C9* 2 / * 3 CYP2C9* 3 / * 3 CYP2C9 基因型未知
此人群中的华法林剂量数据也可能为非线性。由 此可见，一些非线性建模方法可能比线性回归更 适合用于华法林个体化用药的预测建模。其次， 线性模型对极端值预测不准。由于目前所发现的 因素对于华法林稳态剂量变异的解释度仅为 50% 左右，这意味着预测剂量构成的直线与实际 剂量所构成的直线存在较大的差异，剂量值越极 端的样本越预测不准。国外权威研究也发现，线 性回归模型在高剂量和低剂量患者人群中的预测 能力不如在 中 间 剂 量 患 者 人 群 中［1］。 而 在 临 床 中，需要极端剂量的患者恰恰最易发生用药风险。
线性模型自身存在一些局限性，将其用于华 法林稳态剂量的研究可能并非最佳。首先，线性 模型对于非线性的因变量结果往往预测效果不 佳。本课题组前期研究发现，影响华法林稳态剂
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Chin J Clin Pharmacol Ther 2015 Dec； 20（ 12）
量最大的两个遗传因素 CYP2C9 和 VKOＲC1 的 基因多态性存在相互作用，不同的基因型组合携 带者的剂量变化是非线性的［30］。如表 2 中所示， 在中国人群的 CYP2C9* 1 / * 1 携带者中，G / G 携 带者和 A / A 携带者的平均剂量为 5． 48 毫克和 2． 97 毫克。平均每增加一个 G 等位，平局剂量约 增加 1． 26 毫克。而在* 3 携带者中每增加一个 G 等位剂量只增加 0． 56 毫克。在白人人群中也得 到了相似的结果，上述两个值分别 1． 70 毫克和 0． 72 毫克。这表明 VKOＲC1 基因型对华法林剂 量变异的影响可能为非线性。由于 VKOＲC1 是 目前已知对华法林剂量变异贡献最大的因素，因
为了计算预测的准确度，研究人员根据临床 经验将病人实际剂量上下 20% 的范围设置为预 测准确区间，即病人实际剂量为 a，预测准确区间 为 0． 8 a ～ 1． 2 a。当预测剂量 a＇在准确区间内时 即认为 预 测 准 确［1］。 目 前，在 回 顾 性 研 究 中，绝 大多数基于线性回归构建的预测模型的预测准确 率在 40% ～ 60% 之间。
临床上 通 常 通 过 监 测 国 际 标 准 化 比 值 （ international normalized ratio，INＲ） ，然后根据 INＲ 调整 用药剂量从而保证病人的安全。通常情况下病人 服用华法林后其 INＲ 应维持在 2． 0 ～ 3． 0 之 间 （ 不同的疾病标准不一，如有静脉血栓的患者的 INＲ 一般应保持在 2． 0 ～ 2． 5 之间） 。当病人 INＲ 低于这一区间时提示抗凝不足应上调剂量，反之 则应下调剂量。这样的策略虽然能保证大部分服 用华法林的患者用药后的安全，但对于首次用药 的极端剂量患者仍有较大风险。
亚洲人 非洲人或非裔美国人
种族未知或混血 使用酶诱导剂 使用碘胺酮
周剂量的开方
注： 年龄分 组，0 ～ 9 为 0，10 ～ 19 为 1，20 ～ 29 为 2 依 此 类 推； VKOＲC1、CYP2C9 基因型、种族类型如果为该项则该项为 1，其他 项为 0； 使用酶诱导剂或胺碘酮为 1，不使用为 0。最终预测剂量 的单位为毫克。
校正后的平均剂量 （ mg / d）
校正后的平均剂量 （ mg / d）
样本5% CI）
448
2． 97（ 2． 90-3． 04）
207
3． 74 （ 3． 12 － 4． 37）
表 2 CYP2C9 和 VKOＲC1 不同基因型组合平均剂量分布表［30］
基因型组合
中国人群
欧洲人群
CYP2C9* 1 / * 1-VKOＲC1 A / A CYP2C9* 1 / * 1-VKOＲC1 A / G CYP2C9* 1 / * 1-VKOＲC1 G / G CYP2C9* 3-VKOＲC1 A / A CYP2C9* 3-VKOＲC1 A / G CYP2C9* 3-VKOＲC1 G / G
表 1 基因导向的华法林个体化用药预测公式［1］
符号
－ + + － － － － － － － － － － － － + － =
回归系数 5． 6044 0． 2614 × 0． 0087 × 0． 0128 × 0． 8677 × 1． 6974 × 0． 4854 × 0． 5211 × 0． 9357 × 1． 0616 × 1． 9206 × 2． 3312 × 0． 2188 × 0． 1092 × 0． 2760 × 0． 1032 × 1． 1816 × 0． 5503 ×
2015-07-30 收稿 2015-11-08 修回 国家“863 ”计 划 （ 药 物 反 应 分 子 标 志 物 临 床 个 体 化 治 疗 技 术， 2012AA02A518） ； 国家自然科学基金项目（ 基于生物大数据挖掘 技术的华法林个体化用药预测新模型的构建及应用，81403017） 谭丹，女，硕士研究生，研究方向： 药物基因组学。 Tel： 0731-84805380 E-mail： 464261575@ qq． com 李曦，通信作者，男，博士，讲师，研究方向： 药物基因组学。 Tel： 0731-84805380 E-mail： lixi6931430@ 126． com
1 影响病人华法林剂量个体化差异的 原因
华法林剂量的个体差异同时受遗传和环境因 素影响。经过多年研究，科学家已鉴定了多个影 响华法林稳态剂量的遗传因素，包括细胞色素氧 化酶 P450 2C9（ CYP2C9） ［2］、维生素 K 氧化还原 酶复合物 1 （ VKOＲC1） ［3］、细胞色素氧化酶 P450 4F2（ CYP4F2 ） ［4］、细 胞 色 素 氧 化 酶 P450 2C18 （ CYP2C18） ［5］和叶酸聚谷氨酸合酶（ FPGS） ［6］等 基因 或 基 因 附 近 的 单 核 苷 酸 多 态 性 （ SNP ） 。 CYP2C9 基因编码的酶是华法林主要有效成分 S华法林的代谢酶，研究发现 CYP2C9 具有基因多 态性，其* 2、* 3 基因突变编码的酶的活性仅为野 生型的 5% ～ 12% 。 ［7-9］ VKOＲC1 编码的维生 素 K 氧化还原酶 （ VKOＲ） 为 华 法 林 的 主 要 作 用 靶 点，其 基 因 启 动 子-1639 G ＞ A 的 突 变 会 导 致 VKOＲC1 mＲNA 表达水平显著下降［10］。CYP4F2 可影响华 法 林 的 药 代 动 力 学 过 程，其 rs2108622 TT 基因型患者平均血浆 S-华法林和 Ｒ-华法林清 除率 也 比 CYP4F2 CT 基 因 型 患 者 分 别 降 低
2 基因导向的华法林个体化用药预测模 型的建立方法
利用已发现的遗传因素和环境因素能否降低 病人 的 华 法 林 不 良 反 应 发 生 风 险 呢？ 2005 年 Sconce 等率先报道采用遗传因素和环境因素构建 华法林稳态剂量预测模型可以有效预测病人的稳 态剂量从 而 降 低 用 药 风 险［12］。 此 后 各 类 预 测 公 式如雨后春笋般被报道，目前已发表的公式多达 10 余个［1，13-28］。这其 中 最 著 名 的 公 式 为 国 际 华 法林遗传药理学联盟（ International Warfarin Pharmacogenetics Consortium，IWPC） 于 2009 年发表在 《新英格兰医学杂志》上的预测模型［1］，该模型是 目前国内第三方检测机构在出具华法林个体化用 药基因检测报告中最常用的预测模型之一。国内 最新的 Meta 分析结果也发现基因导向的华法林 个体化用药预测模型能提高华法林抗凝治疗的疗 效，降低不良反应发生率［29］。目前建立华法林个 体化用药预测模型的方法可分为两类： 多元线性 回归和机器学习算法。现将这些模型建立的方法 及其优缺点简要介绍如下。 2． 1 多元线性回归模型 人群中病人的华法林 剂量为数值变量，经过开方处理或对数转换后可 趋近于正 态 分 布［1，5］。 因 此，绝 大 多 数 研 究 选 择 了较容易实现的多元线性回归进行建模。多元线 性回归是一种能够考虑多个自变量对因变量影响 的建模方法。通常研究人员先收集一大批病人的 剂量、临床因素和遗传因素的信息，然后采用向前 或者向后的逐步回归模型筛选在模型中的变量 （ 一般纳入模型的标准为一元线性回归分析 P ＜ 0． 05，排除出模型的标准为多元线性回归分析 P ＞ 0． 1） 。筛选好变量后，通过构建回归公式建立 出线性预测模型（ 如表 1 所示） 。预测时只需将
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◇ 综述与讲座 ◇
中国临床药理学与治疗学 中国药理学会主办
CN 34-1206 / Ｒ，ISSN 1009-2501 http： / / www． cjcpt． com
2015 Dec； 20（ 12） ： 1434 － 1440
基因导向的华法林个体化用药预测模型的研究进展
谭 丹1，2 ，颜 晗1，2 ，罗芝英1，2 ，刘 荣1，2 ，张 伟1，2 ，刘昭前1，2 ，李 曦1，2
中国临床药理学与治疗学 2015 Dec； 20（ 12）
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37． 7% 和 34． 1% 。 ［11］ CYP2C18 和 FPGS 是通过 高通量研究策略（ 全基因组关联研究和全外显子 组测序研究） 所鉴定显著影响华法林稳态剂量的 基因，目前它们的作用机制仍不明确。这两个基 因目前仅在非洲人群中发现与华法林稳态剂量相 关，在其他人群中缺乏验证。除了遗传因素外，还 有年龄、身高、体质量、体表面积、合并用药、合并 疾病、饮食习惯等［1］。目前已鉴定的因素总共能 解释约 50% 的华法林稳态剂量变异。
中图分类号： Ｒ969 文献标志码： A 文 章 编 号： 1009-2501（ 2015） 12-1434-07