手性药物
浅谈手性药物
1.不对称催化氢化
• 主要通过将手性膦配体用于各种含双键化合物的不对称催 化氢化反应,获得高立体选择性和高催化活性。高催化活 性。在20世纪70年代,美国Monsanto公司就成功地应用不 对称催化氢化合成了用于治疗帕金森病的Ｌ-多巴
2.不对称催化氧化
• 对抗癌药物紫杉醇边链的不对称合成,就是利用了不同摩 尔分数的手性配体金鸡钠碱和四氧化锇的催化体系进行了 烯烃的不对称催化双羟基化反应
手性药物制备技术及相关产品简介
• 手性药物的制备方法主要有（1）天然手性 化合物的提纯与半合成、（2）外消旋体的 拆分（包括物理拆分法、化学拆分法、及 酶法）、（3）不对称合成手性药物（包括 手性源法、手性助剂法、手性试剂法、不 对称催化合成方法）。以下将简要介绍几 种手性药物的不对称催化合成方法。
反应停的两种手性结构分子
被反应停夺去胳膊的孩子们
(3).两个对映体具有完全 不同的生理活性
(4).两个对映体具有等同 或近似的同一药理活 性
手性药物的开发及相关产品简介
• 目前手性药物的开发有以下几个方面：（1） 开发消旋体 • (2）开发单一对映体（优映体）：已开发 的单一对映体药物有L-多巴，L - 甲基多 巴，S - 噻吗洛尔，S - 左旋咪唑，S- 萘 普生，S- 硝苯地平及2 S - 顺- 地尔硫。 此外，值得一提的是：丙氧芬的d- 对映体 作为止痛药上市，而其l - 对映体则作为 镇咳药上市。
浅谈手性药物
化学系5班 沈旻婧 李沐洵
何为手性药物？
手性药物是指由具有药理活性的手性化合 物组成的药物。由于药物分子所作用的受体 或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性 蛋白质和核酸大分子等。它们对与其结合的 药物分子的空间立体构型(手性)有一定的要 求。因此,手性药物的两个对映体往往在生物 体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒 性等存在显著的差异。
任务十一 7.手性药物
德州职业技术学院有机化学操作训练【知识窗】手性药物一、什么是手性药物用于治疗疾病的药物好多存在对映异构体，只含单一对映体的药物称为手性药物。
大量研究结果表明，手性药物分子的立体构型对其药理功能影响很大。
许多药物的一对对映体常表现出不同的药理作用，往往一种构型体具有较高的治病药效，而另一种构型体却有较弱或不具有同样的药效，甚至具有致毒作用。
例如在1961年，曾因人们对对映异构体的药理作用认识不足，造成孕妇服用外消旋的镇静剂“反应停”后，产生了畸胎事件。
后经研究发现，“反应停”的S-构型体具有镇静作用，能缓解孕期妇女恶心、呕吐等妊娠反应；而R-构型体非但没有这种功能，反而能导致胎儿畸形。
又如，左旋氯霉素有抗菌的作用，而其对映体右旋氯霉素没有此疗效。
由此，人们开始对手性药物引起了高度的重视，并相继开发研制出大量的手性药物。
目前，手性药物在合成新药中已占据主导地位。
所以本节知识对制药专业的学生至关重要。
二、手性药物的分类根据对映异构体的药理作用不同，可将手性药物分为三种类型。
1．对映体的药理作用不同有些药物的对映异构体具有完全不同的药理作用。
例如，曲托喹酚（速喘宁）的S-构型体是支气管扩张剂，而R-构型体则有抑制血小板凝聚的作用。
“反应停”也属这类药物。
生产该类药物时，应严格分离并清除有毒性的构型体，以确保用药安全。
2．对映体的药理作用相似有些药物的对映异构体具有类似的药理作用。
例如，异丙嗪的两个异构体都具有抗组织胺活性，其毒副作用也相似。
这类药物的对映异构体不必分离便可直接使用。
3．单一对映体有药理作用有些药物的对映异构体中，只有一个具有药理活性，而另一个则没有。
例如抗炎镇痛药萘普生的S-构型体有疗效，而R-构型体则基本上没有疗效，但也无毒副作用。
生产该类手性药物时，要注意提高有药理活性的异构体的产量。
1。
手性药物研究进展和国内市场
手性药物研究进展和国内市场手性药物是指具有手性结构的药物，即由手性分子构成的药物。
手性分子具有非对称中心，可以存在两种或多种立体异构体，其中一种为左旋体，另一种为右旋体。
手性药物的手性结构对其药效、药代动力学和药物相互作用等方面起着重要作用。
因此，研究手性药物的合成、分离和药理学特性等进展对药物学和药物研发具有重要意义。
随着技术的发展，对手性药物研究的重视程度不断提高。
在合成方面，研究人员通过精确控制反应条件、采用手性催化剂或手性配体等方法，成功合成了多种手性药物分子。
例如，通过手性亲核试剂和手性碳试剂的应用，合成了多种具有优异生物活性的手性药物。
此外，手性超分子催化剂的研究也取得了重要进展，提高了手性药物的合成效率和产率。
在分离方面，手性药物在制备纯左旋体或右旋体时具有一定的困难。
传统的手性分离方法包括晶体分离、液相色谱分离和气相色谱分离等。
然而，这些方法存在分离效率低、纯度难以控制等问题。
因此，研究人员不断提出新的手性分离方法，例如利用手性离子液体分离剂进行手性分离等。
这些新方法在提高分离效率和纯度的同时，也缩短了工艺流程和减少了环境污染。
手性药物在国内市场也有着广阔的应用前景和市场潜力。
近年来，随着人们对健康的日益关注，手性药物的需求也不断增加。
目前，国内已有一些手性药物在市场上获得了广泛应用，如左旋多巴和拜阿司匹林等。
这些药物不仅在临床上被广泛应用，还为国内制药企业带来了巨大的经济效益。
另外，随着技术的发展和研究的深入，更多的手性药物将被开发出来，并在国内市场上得到推广。
然而，国内手性药物研究与发达国家相比仍存在一定差距。
在手性药物的合成方法和手性分离技术上，国内研究尚需要更多的创新和突破。
此外，加强国际合作和科研交流，引进外国先进技术和设备，也是提升国内手性药物研究水平的重要途径。
总之，手性药物研究在国际上取得了显著进展，对药物研发和应用具有重要意义。
在国内市场，手性药物也有着广阔的应用前景和市场潜力。
什么叫手性药物_手性药物是什么
什么叫手性药物_手性药物是什么手性药物可能你连听都没听过，更不可能知道什么叫手性药物，那么你知道什么叫手性药物吗?下面是店铺为你整理的什么叫手性药物的相关内容，希望对你有用!手性药物的概念手性(Chirality)是自然界的本质属性之一。
作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的，这些小分子在体内往往具有重要生理功能。
目前所用的药物多为低于50个原子组成的有机小分子，很大一部分也具有手性，他们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。
含手性因素的的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。
当前手性药物的研究已成为国际新药研究的主要方向之一。
绝大多数的药物由手性分子构成，两种手性分子可能具有明显不同的生物活性。
药物分子必须与受体(起反应的物质)分子几何结构匹配，才能起到应有的药效，就如右手只能带右手套一样。
因此，往往两种异构体中仅有一种是有效的，另一种无效甚至有害。
手性药物的合成方法从天然产物中提取是获得手性药物的最基本方法之一但天然的原料是有限的不能够获得大量的低价药物。
外消旋体拆分法的化学拆分需要选择适当的溶剂，更为关键的是找出一个很合适的拆分剂是这是十分困难的。
对外消旋底物进行不对称水解拆分制备手性化合物缺点是必需先合成外消旋目标产物，拆分的最高收率不会超过50%。
酶催化手性药物合成与化学法相比，微生物酶转化法的立体选择性强，反应条件温和，操作简便，成本较低，污染少，且能完成一些在化学反应中难以进行的反应。
然而，有些生物催化剂价格较高，对底物的适用有一定的局限性。
具有高区域和立体选择性、反应条件温和、环境友好的特点。
化学合成的前三类方法都要使用化学计量的手性物质。
虽然在某些情况他们可以回收重新使用。
但试剂价格昂贵不宜使用于生产中等价格的大众化手性药物。
不对称催化法，它具有手性增殖、高对映选择性、经济，易于实现工收化的优点，是最有希望、最有前途的合成手性性药物的方法。
医学知识之手性药物
手性药物由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。
手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效对映体为主。
药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的，在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。
另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体的互相转化等一系列复杂的问题。
但按药效方面的简朴划分，可能存在四种不同的情况：1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用;2、一对对映体中的两个化合物都有同等的或近乎同等的药理活性;3、两种对映体具有不同的药理活性;4、各对映体药理活性相同但不相等。
下面举几个例子说明这一问题。
例如，β-受体阻断剂普萘洛尔(propranolol)的两个对映异构体的体外活性相差98倍，非甾体抗炎药萘普生(naproxen)的(S)-构型对映体的活性比其对映体的活性强35倍。
又如天然的尼古丁(nicotine)的毒性要比其非天然的对映体的毒性大得多。
LD多巴(LDdopa)是治疗帕金森病的药物，但真正有治疗活性的化合物是LD多巴胺(LDdopamine)。
由于多巴胺不能跨越血脑屏障进入作用部位，须服用前药(prodrug)多巴，再由体内的酶将多巴催化脱羧而释放出具药物活性的多巴胺。
体内的脱羧酶的作用是专一性的，仅对多巴的左旋对映体发生脱羧作用。
因此必须服用对映体纯的左旋体。
假如服用消旋体的话，右旋体会聚积在体内，不会被体内的酶代谢，从而可能对人体的健康造成危害。
这是两个对映体中只有一个有药理活性而另D个无药理活性的例子。
在20世纪60年代，镇定药沙利度胺(thalidomide，又名“反应停”)是以两个对映体的混合物(消旋体)用作缓解妊娠反应药物的。
后来发现，在欧洲服用过此药的孕妇中有不少产下海豚状畸形儿，成为震动国际医药界的悲惨事件。
手性药物
D.外消旋体的不对称转化和结晶拆分：在外消旋体的拆分过 程中，将另一种对映体外消旋化转化成所需要的 （2）生成非对映异构体法 利用外消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂（拆 分剂）作用以生成两种非对应异构体的盐，然后利用其溶解 度的差异，将其分离，最后脱去拆分剂便可得到一对对应异 构体
拆分剂所必须具备的几个条件 1. 拆分剂和被拆分的物质的化合物必须容易形成， 且又容易被分解成原来的组分 2. 所形成的非对映立体异构体，至少二者之一必须 能形成好的晶体，并且两个非对映异构体在溶解 度上有可观的差别。 3. 拆分剂应尽量达到旋光纯态 4. 拆分剂必须是廉价的或容易制备的，或在拆分完 成之后，能够容易地和接近于定量地回收
2.2 手性药物的表示方法
• D和L系统 • 以标准参照物的化学相关性来确定药物的 立体化学构型。 • 标准参照物有糖类如D-甘油醛，氨基酸如 L-丝氨酸。
2.2 手性药物的表示方法
• D和L系统
CHO H OH CH2OH HO CHO H CH2OH
(+) D-glyceraldehyde
(-) L-glyceraldehyde
例如一对D-和L-酸的外消旋体，可使它们和 等物质的量的纯的光学活性D-碱反应：
（Ⅰ）和（Ⅱ）是非对映异构体，可用结晶法分开， 然后用一个强酸处理，即可分别得到纯的D-酸和L-酸。
（4）色谱分离法的拆分
采用手性试剂，如淀粉、蔗糖粉或石英粉等作为柱色谱 的吸附剂，利用外消旋体的对映体分别同固定相作用，形成 暂时的非对映关系的配合物，根据其稳定性的不同（即对映 体在手性固定相上吸附程度的不同），采用相应的洗脱剂将 其分别洗脱达到分离的目的。 • 手性拆分目前仍急需解决的难题 • A.手性柱分离外消旋体时，其放大后遇到分离不完全； • B.制备大规模的手性分离柱费用昂贵； • C.手性柱的处理量较小；
药物分析中的新型手性分析方法
药物分析中的新型手性分析方法药物分析是指对药物的成分、性质以及它们在药物制剂中的分布与变化规律进行研究和分析的过程。
药物的手性分析是药物分析领域中一个重要的研究方向。
手性分析方法的发展，对于提高药物研发的成功率以及确保药物质量和安全性具有重要的意义。
一、手性药物的特点和研究意义手性药物指的是由具有手性结构的化合物构成的药物，其中包含有手性异构体。
手性异构体在结构上是镜像对称的，但其生物学活性却可能存在显著的差异。
相同化学结构但不同手性异构体对于疾病的治疗效果和副作用可能存在不同，因此，手性药物的分析和研究是非常重要的。
二、传统手性分析方法传统的手性分析方法主要包括色谱法、光学旋光法和核磁共振法等。
其中，色谱法是应用最广泛的手性分析方法之一。
色谱法根据手性分析的目的和要求，可以选择不同的色谱柱和手性固定相来实现对手性异构体的分离和定量分析。
光学旋光法则是一种通过测量手性样品对光学旋光的影响来分析手性的方法。
核磁共振法则是通过测量手性样品在核磁共振光谱中的化学位移差异来分析手性的方法。
三、新型手性分析方法随着科学技术的不断发展，新型的手性分析方法也不断涌现。
以下将介绍几个新型的手性分析方法。
1. 手性电动色谱法手性电动色谱法是一种通过电动色谱仪实现的手性分析方法。
这种方法主要基于化合物分子的手性和分子与手性固定相之间的相互作用，通过不同的手性固定相和流动相来实现手性异构体的分离和定量分析。
相比传统的色谱法，手性电动色谱法具有分离效果好、灵敏度高、分析时间短等优点。
2. 手性毛细管电泳法手性毛细管电泳法是一种基于毛细管电泳技术的手性分析方法。
该方法通过在手性毛细管中施加电场，利用手性固定相与手性异构体之间的相互作用来实现手性异构体的分离和定量分析。
手性毛细管电泳法具有分离效果好、分析时间短以及不需要复杂的前处理步骤等优势。
3. 手性化学发光法手性化学发光法是一种新型的手性分析方法，它利用手性化合物对发光分子的激发态产生敏感性，通过测量手性样品引发的发光信号来实现手性异构体的分离和定量分析。
生物制药第十一章 手性药物
在生命的产生和演变过程中，自然界往往对手性化合物的一种对映体有所偏 爱，例如组成多糖和核酸的单糖都为D-构型，而构成蛋白质的20种天然氨基 酸均为L-构型（甘氨酸除外）。对于化学、生物学 、医学和药学的理论和实 践，手性均具有重大的意义。
手性药物
严格地说，手性药物药理活性的手性化合物组成的药物，其中只
外消旋体和外消旋化
外消旋体(raceme) 也称外消旋物或是指两种对映体的等量混合物，可用（D, L）、 （R, S）或（±）表示。外消旋体也称外消旋物或外消旋混合物。 外消旋化(racemization) 一种对映体转化为两个对映体的等量混合物（即外消旋 体）的过程。如果转化后两个对映体的量不相等，称为部分消旋化。
含有效对映体或者以有效对映体为主。
药物的药理作用是通过其与体内的大分子之间严格的手性识别和匹
配而实现的，故不同对映体的药理活性有所差异。在许多情况下，化合物的一 对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等方面均存在显 著的差异，常出现以下几种不同的情况。
一种对映体有药理活性，而另一种无活性或活性很弱 。如左氧氟沙星[S-（-）对映体]的体外抗菌活性是R-（+）-对映体的8～128倍。又如沙丁胺醇和特布他林 是两个支气管扩张药物，它们的R-对映体之药效比S-对映体强80～200倍。
光学活性、光学异构体和光学纯度
光学活性(optical activity) 试验观察到的化合物将单色平面偏振光的平面向观察者 的右边或左边旋转的性质。 光学异构体(optical isomers) 对映体的同义词，现已不常用，因为有一些对映体在 某些偏振光波长下并无光学活性。 光学纯度(optical purity) 根据试验测定的旋光度，计算而得的在两个对映体混合物 中，一个对映体所占的百分数。现在常用对映体纯度来代替。
手性药物药学研究技术指导原则
手性药物药学研究技术指导原则手性药物指的是具有手性的化学结构的药物，即分子中存在手性中心。
手性药物由于其分子结构的对称性差异，其对生物体的效果可能会有差异。
因此，在药学研究中对手性药物的研究技术需要遵循一些指导原则。
下面将介绍手性药物药学研究技术的指导原则。
首先，对手性药物进行制备时，应该尽量合成纯异构体或者特定的单一异构体。
由于手性药物的两个异构体可能具有不同的药效和药代动力学性质，同时可能产生不同的副作用和毒性。
因此，在药学研究中应该尽量制备纯异构体或者特定的单一异构体，以确保药物的安全性和有效性。
其次，在手性药物的分析过程中，应该对其进行手性分析。
手性分析是用来确定手性药物中两个异构体的相对含量和化学结构差异的方法。
常用的手性分析方法包括手性色谱、手性质谱、核磁共振等。
通过手性分析可以了解手性药物的药理学和药代动力学性质，为药物的优化设计提供依据。
此外，在手性药物的体内代谢研究中，应该考虑手性药物的代谢途径和代谢产物的手性。
手性药物在体内往往经历酶催化的代谢反应，例如氧化、还原、水解等。
代谢产物的手性可能不同于母药，因此需要对药物代谢产物进行手性分析，了解其影响药物活性的机制。
另外，手性药物的药效和毒性研究也需要考虑其对手性异构体的选择性。
手性药物的二异构体可能具有不同的药效和毒性。
在药效研究中，需要通过体内和体外实验确定不同手性异构体的活性差异。
在毒性研究中，需要考虑不同手性异构体的毒性差异，以及可能的药物-手性异构体间的相互作用。
最后，对于手性药物的制剂研究，需要考虑拆分和搭桥剂型的选择。
一些手性药物具有类似的药代动力学性质，但在药效上可能存在差异。
在制剂研究中，可以通过拆分和搭桥剂型来调节手性药物的药效。
拆分剂型是将手性药物分开使用，搭桥剂型是将两个手性异构体组合在一起使用。
通过选择合适的剂型，可以调节手性药物的药效，提高治疗效果。
总结起来，手性药物药学研究技术的指导原则包括尽量制备纯异构体或特定单一异构体、进行手性分析、考虑手性药物的代谢和代谢产物的手性、考虑手性异构体对药效和毒性的影响，并在制剂研究中选择合适的剂型。
手性药物Chiral Drugs
Determination of absolute configuration
• X-ray diffraction (XRD) • Vibrational circular dichroism (VCD) • Other methods
Determination of enantiomeric purity
药物的手性因素－1
D A C B B C D A a c d C b b c d C a
手性四面体
c S a b b c S a a c b N
手性碳
b N a c
手性硫
手性叔胺
药物的手性因素－2
a a C C O C c d (CH2)n b b c b d a d a c b O
取代丙二烯 类手性轴
3+
R = CH3 O HN
lg
IC50
(R)
2+
R = C 2H 5 N
R
IC50(S) 1+ R = CH(CH3)2 + 4 + + 5 6 -lg IC50(S) + 7 + 8
3. 手性药物的药代动力学 3.1 手性药物的吸收 3.2 手性药物的分布 3.3 手性药物的代谢作用 3.4 手性药物的排泄
手性药物带来的市场效益及增长的需求
年度 2000年 手性药物销售 1320亿美元 比上年增长 13%
1999年 1997年
1993年 1990年
1170 910
356 180
21%
22%
1997年 全世界100个热销药物（852 亿美元）中， 50个是单一对映体（手性药物，428 亿美元） 1993年 97个热销药物中，手性药物仅占20%
第十一章 手性药物
OH
34
Company name
手性药物
O
OH
N OO
O NH
Thalidomide
(R)-form, 镇静剂 (S)-form, 严重致畸
O2N
** HN
OH *
CHCl2
O 氯霉素
(R)-form, 有效异构体 (S)-form, 无效异构体
O NHMe
*
Cl
O
HS
*
OH
手性技术壁垒：手性药物安全规则与加入WTO后手性
技术的知识产权问题。
6
Company name
手性与环境：手性技术与手性产品符合绿色化学原则
在农药使用上，手性农药的使用 可以达到减少剂量，提高药效的 作用；并且减少不良和无效对映 体的可能造成的环境污染。如除 草剂Metolachlor以消旋体的形式 问世以来，每年以2万多吨的产量 投放市场，1997年后以手性的替 代消旋体，使用量减少了40％， 这相当于每年少向环境中排放8千 多吨化学物质。
13
(-)-乳酸 (R)
(+)-乳酸 (S)
Company name
有机分子手征性的发现
1848年，法国化学家巴斯顿 （L.Pasteur, 1822～1895） 发现酒石酸两种不同的存在 形式：
左旋酒石酸 右旋酒石酸
图：巴斯顿把酒石酸晶体分 开成两个镜像异构体
14
Company name
生物分子手性同一性
简单的说也就是两个异构体之间的关系就 如同一个物体的立体结构在照镜子，这个 立体结构和它在镜子中的像互为对映异构 体。
20
Company name
对映异构体
21
Company name
chapter04手性药物参考PPT
•10
三、影响手性药物生产成本的主要因素
（1）起始原料的成本 （2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本 （3）化学收率和产物的光学纯度 （4）反应步骤的数量 （5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置 （6）非目标立体异构体的转化利用
•11
§4.2 外消旋体拆分
普通化学合成得到的是外消旋体，必须经过光学拆分才 能得到光学纯异构体。
(S)-amine-CAS salt
pKa
通过发酵方式大量生产的氨基酸，均为L-氨基酸。利 用非对映异构体的相互转化可将价廉易得的L-氨基酸 转化成D-氨基酸。例如以L-脯氨酸（4-38）为原料生 产D-脯氨酸（4-39）。
HO COOH
H
HO COOH
这些政策和法规极大地推动着手性药物的研究和发 展。手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术 的发展和日趋完善，为手性工业的建立和壮大奠定 了基础。
•5
(三)、手性药物的分类
1、对映体之间有相同的药理活性，且作用强度相近 如局部麻醉药布比卡因（bupivacaine，4-8）的 两个对映体具有相近的局麻作用，然而（S）-体 还兼有收缩血管的作用，可增强局麻作用，因此 作为单一对映体药物上市。
（R）-体也有毒副作用。
O
O
H
N
O
N
H
N
O
N
OO H
OO H
(R)
(S)
(4-5)
•4
(二)、手性药物的地位与发展趋势 1992年美国FDA发布手性药物指导原则，要求所有在
美国申请上市的外消旋体新药，生产商均需提供报告 说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和临床 效果。这大大增加了NCE以混旋体形式上市的难度。 而对于已经上市的混旋体药物，可以单一立体异构体 形式作为新药提出申请，并能得到专利保护。
手性化学的新型应用——手性药物研发
手性化学的新型应用——手性药物研发手性化学是有机化学中的一个重要分支，涉及到分子的手性（左右旋性质），可以应用在生物学、医学、材料科学等多个领域。
其中，手性药物研发是手性化学一个非常重要的应用方向。
本文将详细介绍手性药物研发的基本知识、挑战以及最新研究成果。
一、什么是手性药物？手性药物是指分子有左右手之分，被称为手性分子（或“不对称”分子）。
与不对称分子相对的是对称分子，它们的化学结构展现出轴对称或面对称的各种形式。
手性药物可以具有不同的生物学活性，因此它们可能会在人体中产生不同的效应。
根据手性药物分子的左右旋和活性关系，可以分为三种类型：1. 明显的两性型分子，即左右旋分子都有一定的药效（如舒芬太尼）。
2. 明显的单性型分子，即左右旋分子只有其中之一具有药效（如沙丁胺醇）。
3. 难以确定单性型与两性型的分子（如甲基多巴）。
二、手性药物的挑战虽然手性药物具有广泛的应用前景，但它们的研究和开发也面临着很多挑战。
其中最困难的挑战之一是如何获得高纯度的手性化合物。
因为手性化合物在自然界中往往存在多种可能的配对方式，而且它们通常具有非常相似的性质，因此很难通过传统的物理和化学方法进行分离纯化。
另外，手性药物不同的手性体往往具有不同的药物效应和副作用，因此如何确定最有效和最安全的手性体也是非常困难的问题。
三、手性药物研发的新型应用虽然手性药物研发面临着很多挑战，但在近年来的研究中，一些新型应用得到了广泛的关注。
1. 右旋甲状腺素国外学者最近发现，右旋甲状腺素（L-甲状腺素）在治疗儿童先天性心脏病等方面具有很好的效果。
此前，通常被视为是无效成分的左旋甲状腺素（D-甲状腺素）则被认为是不必要的药剂量，并存在副作用。
2. 手性纤维素酯类最近，手性纤维素酯类也被广泛研究，这些化合物通过手性化学合成，能够为干燥的皮肤提供保护，有助于潮湿细胞平衡保持。
同时，它们还能在受损皮肤创口预防感染。
3. 化学酶催化而近年来最引人注目的是，越来越多的研究者利用胆碱酯酶类似物的特性，开发了全新的化学酶催化技术，成败由手性，实现了对手性药物分离和催化对映选择性的大规模制备。
手性药物的研究与生产
手性药物的研究与生产随着现代医学的快速发展，药物研究与生产也越来越受到关注。
而手性药物的研究与生产是目前药物领域的热门话题之一。
那么，手性药物究竟是什么？为什么要研究与生产它们？接下来，我们将展开讨论。
一、什么是手性药物？手性药物是指分子中含有手性中心（即不对称碳原子）的药物。
手性中心是指分子中的一种结构，类似于两只手中的手掌，无法完全重合。
以左右手为例，虽然左右手都是五指，但放在一起却无法互相重合。
同样，手性药物也存在左右两种构象，分别为左旋（L-form）和右旋（D-form）。
手性药物的左旋和右旋构象在生理学上可能有不同的作用。
例如，左旋布洛芬和右旋布洛芬，前者能够有效地缓解疼痛和发热，后者则具有抗炎、降血脂等作用。
由于左旋和右旋具有不同的生物学活性，因此研究和分离手性药物非常重要。
二、为什么要研究手性药物？1.提高药物的疗效和安全性对于某些手性药物，它们的左旋和右旋分子具有不同的生物学活性，而左旋或右旋具有更强的药理作用。
因此，如果使用错误的手性药物，它的生理效应可能会与预期不同。
例如，医生需要用到左旋阿司匹林，而错误使用右旋阿司匹林可能导致不良反应，进而对治疗产生影响。
2.优化药物的产量和成本研究手性药物不仅可以提高药物效力和安全性，还可以优化药物的产量和成本。
许多药物的研发和制造非常昂贵，因此需要使用先进的化学技术和工艺来提高产量和降低成本。
三、手性药物的生产方法生产手性药物的方法主要有分离、合成和发酵三种。
1.分离法分离法是指通过物理或化学方法从自然产物中提取纯度高的手性化合物。
例如，苯肾上腺素、乌金酸和阿托品等许多天然产物都是手性分子。
分离方法需要大量原料和时间，而且容易受到环境影响。
2.合成法合成法是通过人工合成手性化合物。
合成过程中需要特定的试剂、催化剂和反应温度，才能合成所需的手性化合物。
通过化学手段制备手性药物的方法已经被广泛应用，但合成过程有时需要使用有毒和有害的试剂或副产物，浪费资源和环境污染。
手性药物
2. 手性药物的一般概念
2.1 药物的手性 2.2 手性药物的表示方法 2.3 手性药物作用的立体选择性
2.1 药物的手性：立体化学术语－1
• 分子中的结构基团在空间三维排列不同的化 合物称为立体异构体。 • 在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异 构体称为对映体（enantiomer）。这一对化 合物就像人的左右手一样，称为具有手性 （chirality）。即 “手性” 用来表征有旋光 性的分子三维结构特征。 • 当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠， 并且有使偏振光振动面旋转的性质时，称作 手性分子。
O H C H 3
因分子中两个萘环之间存在阻转异构现象，具有手 性轴，有左、右旋对映体。
药物的手性因素－3
• 螺旋手性（Spiral Chirality）：左手螺 旋和右手螺旋因旋转方向不同，不能重 叠在一起。非平面性环状化合物可以认 为是螺旋的一部分，因而产生对映体。
1,4-Benzodiazepines
临床药物 1850种
1. 手性药物的研究意义－2
• 在分子水平上，生物系统是由生物大分子组 成的手性环境。 • 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环 境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在 药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在 立体选择性。 • 各国药政部门规定在申报具手性的新药时， 需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药 物动力学资料。如果两对映体并存对药物的 药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋 体，否则必须应用单一的手性化合物。
手性药物 Chiral Drugs
参考书
• 曾苏主编，《手性药物与手性药理学》，浙 江大学出版社，2002年出版 • 郭宗儒编著，《药物化学总论》第2版，中 国医药科技出版社，2003年出版 • Camille Georges Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, 2th ed. Elsevier, 2003. 卡米尔· 乔治· 微尔穆特主编，迟玉明主译， 《创新药物化学》，广东世界图书出版公司， 2005年出版
第四章 手性药物
CH3O COOH
普萘洛尔 ER=130 以外消旋体上市
萘普生 ER=35 以单一异构体上市
• 3.对映体具有不同的药理活性 • 3.1一个对映体具有治疗作用，另 一个仅有副作用或毒性
治疗作用的对映体 （S）-体,镇咳 (S）-体,安眠镇痛 (-)-体,免疫抑制,抗 风湿 四咪唑 (S）-体,广谱趋虫 芬氟拉明 (S）-体,减肥 乙胺丁醇 （S,S）-体,抗结核 米安色林 (S）-体,抗忧郁 药物 羟基哌嗪 氯胺酮 青霉胺 毒副作用对映体 （R）-体,嗜睡 （R）-体,术后幻觉 (+)-体,致癌 （R）-体,呕吐 （R）-体,头晕,催眠 (R,R)-体,失明 （R）-体,细胞毒性
• 3.2 对映体活性不同，但作用互补
Cl Cl HO O O O CH3 HO O Cl O Cl O CH3
（R）-茚达立酮
（S）-茚达立酮
（R）-茚达立酮具有利尿的作用，但（R）-茚达立酮 可增加血中尿酸的浓度，而（S）-茚达立酮可促进尿酸的 排泄。二则可配合使用，最佳比例为1：4~1：8。
CHO H OH HO CH2OH D-甘油醛
CHO H CH2OH L-甘油醛
CHO OH CH2OH D-****糖
CHO HO H CH2OH L-****糖
OH O H OH OH OH OH OH H OH OH OH O OH
COOH H2N R LH H
COOH NH2 R D-
CHO
（R）-体：利尿作用
（S）-体：抗利尿作用
手性物的分类
• 1.对映体之间有相同的药理活性，且作用 强度相近 • 2. 对映体具有相同的药理活性，但强度不 同 • 3.对映体具有不同的药理活性
什么是手性药物
什么是手性药物？四川大学华西药学院郑虎教授解释说，如人体的左右手一样，在空间上不能完全叠合，却能互为镜像的奇特属性，我们就称之为“手”性。
具有互呈镜像结构的化学物分子互称为对映异构体或光学异构体，即左（右）手与右（左）手互称对映异构体。
手性药物是指只含单一对映体的药物，即只有一只“左手”或一只“右手”的药物。
而含有一对对映异构体的药物则好像人的左右手一样，左手——左旋体（（R型，D型，（+）型）与右手——右旋体（（S型，L型，（-）型）以同等的量共生，这样构成的药物称为消旋药物。
手性是自然界的本质属性之一，郑教授说，作为生命活动重要基础的生物大分子，如核酸、蛋白质、多糖等分别由具有手性的D-DNA、L-氨基酸、D-单糖构成，载体、酶、受体等也都具有手性，它们一起构成了人体内高度复杂的手性环境。
药物在进入体内后，其药理作用是通过与体内这些靶分子之间的严格手性匹配和分子识别能力而实现的。
立体结构相匹配的药物通过与体内酶、核酸等大分子中固有的结合位点产生诱导契合，从而抑制（或激动）该大分子的生理活性，达到治疗的目的。
一般情况下，具有手性药的药物，它的两个对映体在体内以不同的途径被吸收、活化或降解，所以在体内的药理活性、代谢过程及毒性存在着显著的差异。
当一个有手性的化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。
药物能起作用的仅是其中的一只“手”，这只高活性的“手”我们称为优对映体；而另一只“手”效力微小或干脆使不出“劲”，或不能很好地契合而成为无效对映体，或与其它大分子契合产生不同的药理作用，甚至产生毒性，称为劣对映体。
以前由于对此缺少认识，人类曾经有过惨痛的教训。
发生在欧洲震惊世界的“反应停”事件就是一例。
20世纪50年代，德国一家制药公司开发出一种镇静催眠药反应停（沙利度胺），对于消除孕妇妊娠反应效果很好，但很快发现许多孕妇服用后，生出了无头或缺腿的先天畸形儿。
虽然各国当即停止了销售，但却造成6000多名“海豹儿”出生的灾难性后果。
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而（R）-（+）-异构体不易与代谢水解的酶结 合，不会产生相同的代谢产物，因而不能产生 导致畸形的作用。
O
N NH O O
O
6、对映体的作用产生互补
普萘洛尔的（S）-（-）-对映体的β-受体阻断 作用比（R）-（+）-对映体强约100倍，而 （R）-（+）-对映体对钠通道具有阻断作用， 但二者在治疗心律失常时有协同作用，因此， 临床上用普萘洛尔外消旋体治疗心律失常，其 效果优于单一对映体。
有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理， 开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗 方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除 由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还 能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担， 对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物 的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨 大的经济价值。
对映体之间的生物活性存在差异，不同对映体 之间活性的差异是不同的，手性药物的药效剂 量越低，对映体之间的药理作用的差别越大。
Lehmann的三点学说认为：药物产生药理活 性的分子基础是药物分子与受体之间在空间的 相互作用，从识别，趋近，定锚到结合是分子 的相互诱导，适配和契合过程。最终药物分子 有若干个原子或基团结合与受体的互补位点上。
第三章 、手性药物的研究概况
手性（Chirality)是自然界的本质属性之一。作为生命 活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸 和酶等，几乎全是手性的，这些小分子在体内往往具 有重要生理功能。目前所用的药物多为低于50个原子 组成的有机小分子，很大一部分也具有手性，他们的 药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分 子识别实现的。含手性因素的的化学药物的对映体在 人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。 当前手性药物的研究已成为国际新药研究的主要方向 之一。
不对称催化羰基合成反应
羰基合成可用来合成手性药物，如消炎镇痛解 热新药布洛分。 另有不对称催化羰基还原反应和不对称双 键转移反应合成等，目前均已用于工业生产之 中。
不对称合成
生物催化的不对称合成是以微生物和酶作为催化剂、 立体选择性控制合成手性化合物的方法。用酶作为催 化剂是人们所熟悉的，它的高反应活性和高度的立体 选择性一直是人们梦寐以求的目标。有机合成和精细 化工行业越来越多地利用生物催化转化天然或非天然 的底物，获得有用的中间体或产物。目前常用生物催 化的有机合成反应主要有水解反应—酯化反应、还原 反应和氧化反应等。自90年代以来己成功地用合成 — 内酞胺类抗生素母核、维生素C、L一肉毒碱、D一泛 酸手性前体、 体药物、旋氨基酸、前列腺素等。
目前在临床上使用的药物中，大约50%为手性 药物的外消旋体。事实上这是使用药物混合物 对患者进行治疗。其中的每一种成分都可能有 单一的药代动力学及药效学特点，服用消旋体 药物就本质而言是服用了两个药物。
他们在进入人体内后，在体内手性环境，如酶， 受体，离子通道，蛋白质和载体等的作用下产 生手性识别，从而在不同立体异构体之间产生 药效学，药动学和毒理学等方面的立体选择性， 最终对人产生不同的效果。因此，使用外消旋 药物的习惯是不科学的。
其一对对映异构体的体内作用强度相同，从科 学和经济的角度无需开发成单一的立体异构体 药物，临床上用其消旋体。
2、对映体产生相同的药理活性，但强弱不 同
。如喹诺酮类药物氧氟沙星的S-（-）-异构体 对DNA回旋酶的活性是R-（+)-异构体的9.3倍， 是消旋体的1.3倍，S型对各种细菌的抑菌活性 是R型的8-128倍，左氧氟沙星已经取代了消 旋的氧氟沙星。
目前世界上使用的药物总数约为1900种手性 药物占50%以上，在临床常用的200种药物中， 手性药物多达114种。全球2001年以单一光学 异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元， 相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。 预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿 美元。
1、对映体具有大致相同的药理活性和强度。 如：美西律 CH3
O H2 C H C CH3 CH3 NH2· HCl
氟卡尼
OCH 2CF 3
CH 2NHCO N H OCH 2CF 3
抗心律失常的药物氟卡尼的R型和S型异构体 的抗心律失常和对心肌钠通道作用相同，吸收， 分布，代谢，排泄性质也无显著区别。所以用 外消旋体。
萘普生
H
C
H 3C O
3、对映体有不同或相反的药理活性
手性药物的对映体可以有不同的药理活性。 如金鸡纳生物碱的两种对映异构体奎宁和奎尼 丁，由于其立体化学的差别，使得药效完全不 同。奎宁为抗疟药，奎尼丁有较大的心脏副作 用和降血压作用，临床用作抗心律失常药。
奎宁
H
H HO O N
N
奎尼丁
盐酸氯胺酮
Cl
手性：手性化合物，常用其外消旋体，右旋体 的止痛和催眠作用分别为左旋体的3倍和1.5倍， 而产生恶梦和幻觉等毒副作用主要归因于左旋 体。
5、对映体都有药理活性，但其中一种对映 体产生毒性
沙利度胺的两种对映体都有镇静作用，但（S） -（-）-沙利度胺有胚胎毒性和致畸作用，主要 是其代谢物（S）-（-）-沙利度胺的二亚酰胺 进行酶促水解，生成了邻苯二甲酰谷氨酸，后 者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类物质转变 为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿的发育，造 成畸形。
肾上腺素
HO H HO C CH2NHCH3 OH
临床上用其R构型，肾上腺素的水溶液加热或 室温放置后可以发生消旋而降低效用，尤其在 酸性条件下消旋速度更快。
地尔硫卓
OCH3 H
1
S H N
2 3 4
OCOCH3
· HCl
5
O CH2CH2N CH3
CH3
临床上用其右旋体。
手性药物的活性差异
绝大多数的药物由手性分子构成，两种手性分子可能 具有明显不同的生物活性。药物分子必须与受体（起 反应的物质）分子几何结构匹配，才能起到应有的药 效，就如由手只能带有手套一样。因此，往往两种异 构体中仅有一种是有效的，另一种无效甚至有害。 手性药物（chiral drug）是指药物分子结构中引 入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异 构体。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是 旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型 （左旋）、外消旋。
在药物名称前加（-）或l表示。外消旋体是由 等量的左旋体和右旋体构成，无旋光性。在药 物名称前加（±）或dl表示。内消旋体由于其 两个手性中心相互抵消，也无旋光性。
手性药物的立体选择性
通常将活性强的对映体，称之为优映体。活性 降低或无活性的对映体称为劣映体。两者的比 值称为优/劣比，他是对映体的药物作用的立 体特异性的量度。优/劣比越大，立体特异性 越高。在有的情况下，劣映体不担无效，而且 还可能部分抵消优映体的作用，甚至产生严重 的不良反应。
药物中具有手性的例子比比皆是。下列药物都 是具有手性的：
盐酸甲哌卡因
CH3
O NH C N
CH3
H
CH
其结构上有一个手性碳原子，两个光学异构体 的麻醉强度和毒性也基本相同。临床用外 H N OH Cl N
手性：C-3为手性中心，右旋体活性大于左旋 体，目前使用其外消旋体。
什么是手性药物？
一个不对称分子（光学异构体，构象异构体）， 当他不能与自己的镜像重叠并且有使偏振光面 旋转的性质时，称作手性分子。含有手性特征 的药物称为手性药物。
手性药物的结构特征
最常见的手性药物是分子中含有手性中心，用 R和S定义基团的排列方式。 就理化性质而言，手性药物对映体之间的区别 仅仅是旋光性的不同，故对映体也称为光学对 映体。能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转 的对映体称为右旋体。在药物名称前加（+） 或d表示，反之，称作左旋体。
从天然产物中提取
在某些生物体中含有具备生理活性的天然产物， 可用适当的方法提取而得到手性化合物，某些 手性药物是从动植物中提取的氨基酸、萜类化 合物和生物碱。如:具有极强抗癌活性的紫彬 醇最初是从紫彬树树皮中发现和提取的。
外消旋体拆分法
通过拆分外消旋体在手性药物的获取方法中是最常用 的方法。目前为止报道的拆分方法有机械拆分法、化 学拆分法、微生物拆分法和晶种结晶法等。 化学拆分法是最常用和最基本的有效方法，它首 先将等量左旋和右旋体所组成的外消旋体与另一种纯 的光学异构体(左旋体或者右旋体)作用生成两个理化 性质有所不同的非对映体，然后利用其物理性质的溶 解性不同，一种溶解另一种结晶，用过滤将其分开， 再用结晶一重结晶手段将其提纯，然后去掉这种纯的 光学异构体，就能得到纯的左旋体或右旋体。
H OH O N
H
N
4、一种对映体有药理活性，另一种对映体 产生毒性
镇痛药喷他佐辛的左旋体具有镇痛活性，而其 右旋体有令人烦躁，紧张不安，出汗等副作用。
喷他佐辛
CH 3 CH 2CH N CH 3 CH 3 CH 3 HO
中枢性麻醉药氯胺酮，是一个外消旋体混合麻 醉剂。只有（S）-（+)-对映体才有麻醉作用， 其（R）-（-）-对映体会产生中枢兴奋的副作 用。研究表明， （+）-氯胺酮具有更强的麻 醉效果，且与（-）-对映体或临床使用的外消 旋体相比， （+）-氯胺酮引起包括精神紊乱 及焦虑在内的临床毒性更小。
氧氟沙星
O F H3C N N O N CH 3 COOH
α-芳基丙酸类非甾体抗炎药，都含有一个手性 碳原子，存在两个光学异构体，一般（S）（+）-异构体的活性比（R）-（-）-异构体强 很多，如布洛芬。临床一直以活性的（S）（+）-布洛芬及非活性的（R）-（-）-布洛芬 的消旋体药物使用。而其（S）-对映体的抗炎 作用比（R）-对映体强28倍，在体内有70% 的（R）-布洛芬克转化为（S）-对映体。萘普 生的（S）-对映体比其（R）-对映体抗炎活性 强35倍。