2017年基因测序行业深度展望调研投资分析报告

(此文档为word格式，可任意修改编辑！）正文目录测序技术：不断更迭，性能不断提升 (5)衡量测序的关键指标：读长、通量、准确度和成本 (5)一代测序技术：金标准，成本高难以大规模商业化应用 (7)二代测序：高通量低成本，今后一段时期仍是主流 (9)三代测序：才露尖尖角，科研界的大规模普及是首要里程碑 (10)测序策略的选择：深度、广度和数量的权衡 (13)测序上游产品篇：大局已定，壁垒极高，国产平台道阻且长 (14)测序下游服务篇：由NIPT到肿瘤基因组学，寻找下一个杀手级应用 (18)科研测序服务：梦开始的地方，停滞后有望迎来转机 (19)生育健康诊断：基因检测的第一个杀手级应用，百亿级市场 (22)肿瘤基因检测：庞大空间即将浮出水面，千亿级市场 (30)肿瘤早期筛查：肿瘤基因检测的“圣杯”，高难度大市场 (34)肿瘤风险预测：机会同样广阔，但基础研究和数据积累任重道远 (37)肿瘤基因检测企业的两大核心竞争力在于技术优势与渠道优势 (37)消费级基因测序：鱼龙混杂，渠道销售决定一切 (38)相关建议 (39)主要公司分析 (40)华大基因 (40)贝瑞和康 (40)鹍远基因 (41)博圣生物 (42)燃石医学 (43)安诺优达 (43)世和基因 (44)风险提示 (45)图表目录图表1：不同的平台的通量性能，越靠右上角通量越高，越能胜任大型测序任务 (7)图表2：经典一代测序仪机型——ABI 3730xl (8)图表3：测序费用以超摩尔定律下降 (9)图表4：三代测序Reads分布非常均匀 (11)图表5：三代测序PacBio RS的错误是随机发生的 (12)图表6：部分上市测序平台性能和特点对比 (13)图表7：不同的测序策略在深度、覆盖范围和样本之间的取舍 (14)图表8：主要国产测序仪情况 (16)图表9：华大基因向Illumina的的采购占其成本很大比例 (17)图表10：贝瑞和康向Illumina采购费用的成本占比更突出 (17)图表11：华大基因、贝瑞和康收入利润的快速成长 (19)图表12：华大基因和贝瑞和康科研收入及占比的下滑（单位：万元） (20)图表13：中国人口出生情况 (23)图表14：唐氏综合征发病率随产妇年龄快速上升 (24)图表15：国金人口模型对未来出生人数预测 (24)图表16：NIPT与其他检测方法对比 (25)图表17：国内已有5省份出台NIPT定价标准 (26)图表18：华大和贝瑞生育健康类样本数的成长（单位：万例） (27)图表19：部分地区关于NIPT相关报销和推广政策 (27)图表20：贝瑞和康以产品销售收入的上升 (29)图表21：肿瘤基因检测（按照肿瘤疾病进展排序） (30)图表22：国内部分从事肿瘤基因检测企业（排名不分先后） (31)图表23：液体活检技术的优势 (32)图表24：部分肺癌靶向用药与基因变异关系 (34)图表25：化疗与基因型关系 (34)图表26：聚类分析表明不同肿瘤组织的甲基化单倍型模式有显著差异 (36)测序技术：不断更迭，性能不断提升在生物学上，测序（sequencing）是指确定线形生物大分子（如蛋白质、核酸）一级结构的过程。

其中核酸测序（特别是DNA测序）由于生物学意义重大，获得的信息含量及其丰富，成本低廉，因而发展最快，应用最广。

后文中“测序”一般也指DNA测序（事实上对RNA的测序也是通过反转录酶将其反转录为DNA进行测序）。

绝大多数情况下，DNA序列仅四种经典碱基——A、T、C、G构成，但四种碱基构成了长达三十亿个碱基对的人类基因组，其中编码了丰富的遗传信息，对生物的生、长、衰、病、老、死等一切生命现象和生命繁衍、遗传变异有深远影响。

因此，对基因序列进行精确、廉价、快速的测定解析，是生物医学研究和临床实践的迫切需求。

测序技术被广泛应用于基础研究、医疗、工业、法医学等领域，市场潜力巨大。

根据测序技术的根本原理，目前已经成熟或基本成型的测序技术主要有三代：以Sanger测序为代表的第一代测序，以Illumina边合成测序为代表的第二代测序，以及以各类单分子测序为代表的第三代测序（有人将尚未成熟的这些新技术进一步划分为第三代第四代测序，但我们认为目前并没有太大意义）。

衡量测序的关键指标：读长、通量、准确度和成本在比较各类平台前，我们认为对测序平台的衡量标准主要有：读长、通量、准确度、成本四个方面：读长是指测序反应所得到的读段（reads）的长度：人的基因组是长达30亿碱基对的一篇“长文”，而测序反应每次只能“阅读”其中十分有限长度的一个“语句”，再通过比对软件将无数“语句”进行比对和拼接，推断基因组“长文”的序列情况，并进行后续生物信息学分析获取需要的信息。

如果测序平台的平均读长过短，将导致对测序数据生物信息学分析难度大幅提升，计算资源和时间的耗费大大增加、错误率明显上升，且对高度重复区域的reads难以有效比对。

在这方面，一代测序读长可达1000bp（base pair，碱基对）；而二代测序由于反应原理限制读长普遍较短（数十至数百bp）；三代测序读长最长，可达数千bp甚至数万bp以上。

通量指的是单次运行或单位时间内所能产生的数据量（以测序读取的碱基数量衡量，可简单理解为测序通量= Reads数×读长），其他技术水平接近的情况下，通量越高，则运行效率大大提升。

人类全基因组、全外显子组、全转录组的大规模测序所需的数据量极大，只有高通量测序仪才能有效率地在较短时间内完成测序任务。

而在同样时间内，通量大的测序平台能完成更深的测序深度，对低频率变异的检测效果更好，假阳性率假阴性率也更低。

图表1：不同的平台的通量性能，越靠右上角通量越高，越能胜任大型测序任务准确度：样本扩增，DNA文库制备和测序反应都会引入错误。

当在肿瘤基因组学研究等领域中，测序结果被用于寻找很低频率的突变和结构变异，测序引入的错误非常容易造成误判，为保证测序结果和变异检测的可靠性，需要加大测序深度（即增加覆盖区域的测序次数）增加测序成本。

因此，准确性较差的测序平台后续更高的测序成本成本则是技术性能以外最重要的考虑因素：足够低的成本能一定程度上弥补技术性能的不足，而技术优势如要能够转化为市场成功，则合理的成本是必要条件。

一代测序技术：金标准，成本高难以大规模商业化应用第一代测序技术（Sanger测序)：诞生于20世纪70年代，共同特点是通过电泳来分离不同长度的DNA片段实现测序，主要有Sanger的链终止法和Gilbert的降解法，其中Sanger法应用最广，几乎是一代测序的同义词，也有成熟的、商品化的自动荧光测序仪。

一代测序技术是分子生物学发展史上的革命性的发明，使对遗传物质的解读成为可能。

研究人员正是运用一代测序技术完成了人类基因组计划(human genome project, HGP)这一划时代的科学计划，也带来了相关产业的重大变革。

图表2：经典一代测序仪机型——ABI 3730xl一代测序精确度高，读长可达1000bp（测序测得的片段长度），技术成熟可靠，是测序验证的金标准。

但通量低，且成本高（相对于二代测序），难以用于覆盖基因组大面积、商业化的测序应用。

二代测序：高通量低成本，今后一段时期仍是主流第二代测序技术（也称下一代测序NGS，大规模平行测序MassivelyParallel Sequencing，高通量测序High-throughput sequencing），是2005年以来发展的新一代测序技术。

二代测序的原理丰富多样，但共同的特点是海量的测序反应同时进行，拥有远大于一代测序的速度和通量，同时成本却低得多。

二代测序的出现和不断优化，使基因测序成本降到前所未有的水平，速度和数据量却有极大上升，带来了基因组学研究的深远变革，基因测序也大范围应用到科研之外的多个领域，特别是在医疗诊断方面发挥了更大的作用。

代表性的平台有采用“边合成边测序”的罗氏454测序平台和Illumina测序平台，采用半导体测序的Ion Torrent平台，以及采用“边连接边测序”SOLiD 测序平台图表3：测序费用以超摩尔定律下降（箭头为二代测序诞生时间，单位：美元）经过十年的不断竞争和发展，目前二代测序成本已经较十年前下降10000倍以上，速度和性能却不断提升。

三代测序：才露尖尖角，科研界的大规模普及是首要里程碑除了如日中天的二代测序，以单分子测序为特点的三代测序（划分有争议，这里将NGS以后的新式测序技术统称为第三代测序）也已经逐步得到科研界和产业界的关注。

典型技术有Pacific Biosciences公司的单分子实时测序（Single MoleculeReal-Time sequencing，SMRT）技术和Oxford Nanopore Technologies公司的纳米孔单分子测序技术。

其共同特征是不依赖PCR，并能够对单个DNA分子进行测序，纳米孔测序更直接对DNA进行直接观测测序，不需要进行双链合成。

其主要优势是：高读长（1000bp以上，甚至可达10kb），大大降低生物信息学分析的难度和计算成本，拼接比对非常容易Reads分布非常均匀，对很多突变类型有更好的检测能力样本前处理不需要PCR，避免引入新的错误相比二代测序，其错误是随机发生的，可以通过加大通量提高测序深度来减少错误率（同一个地方多测几次）可以用于RNA测序,能够直接测序出完整的转录本速度比二代测序快一些图表4：三代测序Reads分布非常均匀但三代测序技术成熟度尚低，有两个致命问题影响了其实用性：通量低：二代测序仪一次运行能产生数十至数千Gb数据量，三代测序（以pacbio为例）一次仅数百Mb，而单次运行的成本基本上在一个量级。

单次测序反应错误率高：相比二代单次反应，三代测序的单次测序错误率可达10%-20%，在一些应用中纳米孔测序错误率甚至大于35%。

这在检测稀有突变检测（典型的应用场景是肿瘤突变的检测）中是无法容忍的。

理论上，随机错误可以通过增大测序深度来克服，但第三代测序的低通量和高成本又使这一问题在当前成为死结。

由于这些缺陷，即使在科研上三代测序也往往只能和二代测序配合使用，因此当前讨论三代测序在临床诊断上的应用仍然为时过早。

提升技术成熟度，逐渐在科研上得到普及，才是三代测序当前发展阶段的目标。

图表5：三代测序PacBio RS的错误是随机发生的图表6：部分上市测序平台性能和特点对比测序策略的选择：深度、广度和数量的权衡除了不同测序平台的差异，不同测序策略的选择也是测序技术的重要内容。

按用途划分，基因测序可以分为从头测序（de novo 测序）和重测序两大类。

从头测序是在没有参考基因组的情况下对一个物种的基因组进行测序、拼接和组装，重在获得该物种的基因组图谱，主要用于科研用途；而重测序则是在已知基因组序列的物种进行不同个体的测序，重在发现个体或群体的变异情况，被广泛运用于科研、医疗、公共卫生等多个领域，应用远比从头测序广泛。