ABT-263 (Navitoclax)_Bcl-2家族抑制剂,可以抑制Bcl-2、 Bcl-xL和Bcl-w。_923564-51-6_Apexbio
小分子Bcl-2抑制剂的研究与开发
小分子Bcl-2抑制剂的研究与开发
刘改;尤启冬
【期刊名称】《药学进展》
【年(卷),期】2008(32)6
【摘要】综述细胞凋亡的主要机制、Bcl-xL蛋白结构以及各类小分子Bcl-2抑制剂的研究与开发.高水平表达Bcl-2家族抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-xL等)可导致肿瘤细胞的凋亡过程受阻,并对传统放、化疗产生抵抗性,而下调过表达Bcl-2和Bcl-xL蛋白则可诱导肿瘤细胞凋亡,且逆转肿瘤细胞对治疗的抵抗性或耐药性.因此,作为潜在的癌症治疗策略,以Bcl-2家族蛋白为靶点的小分子抑制剂已成为当今研究热点,X-射线晶体衍射、核磁共振技术、小分子数据库和计算机辅助药物设计等技术也广泛应用于小分子Bcl-2抑制剂的开发.
【总页数】10页(P246-255)
【作者】刘改;尤启冬
【作者单位】中国药科大学药学院,江苏,南京,210009;中国药科大学药学院,江苏,南京,210009
【正文语种】中文
【中图分类】R979.12
【相关文献】
1.作用于Bcl-2家族抗凋亡亚族蛋白的小分子抑制剂的研究进展 [J], 汤湧;张大永;吴晓明
2.Bcl-2家族蛋白小分子抑制剂的研究进展 [J], 张磊;王京;李文赟;姚其正
3.Bcl-2蛋白的小分子抑制剂 [J], 李杨
4.靶向Bcl-2小分子抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展Δ [J], 李杨玲;张博;林能明
5.Akt激酶小分子抑制剂研究进展——ATP竞争性抑制剂研究概述 [J], 王彦凯;黎文海
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p53耐药下游基因
p53耐药下游基因
P53 是一种重要的肿瘤抑制基因，在细胞周期调控、DNA 修复和细胞凋亡等方面发挥着重要作用。
然而，一些癌细胞会对 P53 产生耐药性，导致 P53 无法发挥其正常的肿瘤抑制功能。
目前已经发现了一些与 P53 耐药相关的下游基因，其中一些基因可能参与了癌细胞对 P53 的耐药机制。
以下是一些已知的 P53 耐药下游基因：
1. MDM2：MDM2 是一种重要的 P53 负调控因子，可以与 P53 结合并抑制其活性。
一些癌细胞会通过过度表达 MDM2 来抑制 P53 的功能，从而产生耐药性。
2. BCL-2：BCL-2 是一种抗凋亡基因，可以抑制细胞凋亡。
一些癌细胞会通过过度表达 BCL-2 来抑制 P53 诱导的细胞凋亡，从而产生耐药性。
3. survivin：Survivin 是一种凋亡抑制蛋白，可以抑制细胞凋亡。
一些癌细胞会通过过度表达 survivin 来抑制 P53 诱导的细胞凋亡，从而产生耐药性。
4. Cyclin D1：Cyclin D1 是一种细胞周期蛋白，可以促进细胞周期进程。
一些癌细胞会通过过度表达 Cyclin D1 来加速细胞周期进程，从而逃避 P53 的抑制作用。
这些下游基因的过度表达可能与癌细胞对 P53 的耐药机制有关，但具体的机制还需要进一步的研究。
针对这些下游基因的治疗策略可能有助于克服癌细胞对 P53 的耐
药性，提高治疗效果。
ABT-263_Navitoclax_Apoptosis_Bcl-2_CAS号923564-51-6说明书_AbMole中国
分子量974.61溶解性（25°C）DMSO 100 mg/mL分子式C H ClF N O S Water <1 mg/mLCAS号923564-51-6Ethanol <1 mg/mL储存条件3年 -20°C 粉末状生物活性ABT-263 (Navitoclax)是一种有效的Bcl-xL， Bcl-2和Bcl-w抑制剂，K分别为≤0.5 nM，≤1 nM和≤1 nM，但与Mcl-1和A1结合微弱。
ABT-263有效抑制Bcl-2蛋白家族，用荧光偏振分析法测试ABT-263作用于Bcl-xL, Bcl-2和 Bcl-w时，K分别为0.5, 1和1 nM。
ABT-263结构上与ABT-737相关。
ABT-263阻断Bcl-2 和Bcl-XL与凋亡前体蛋白相互作用。
实验操作来自于公开的文献，仅供参考细胞实验细胞系H1048 cells方法Flourescence Activated Cell Sorting (FACS) for death assays and cell cycle analysis Cells were plated in triplicate in 6-well plates or 6-cm dishes to reach ~30-40% confluency the next day. On the next day, cells were treated with the indicated drugs or no drug control.Apoptosis and cell cycle experiments were performed essentially as previously described and analyzed on a BD LSR III (BectonDickenson, Franklin Lanes, NJ). The cell cycle experiments were gated to include only viable cells in order for the cell cycle distributionto be determined from this population. For apoptosis assays, the number of cells in quadrants II and IV (Annexin positive) werecounted as apoptotic, where cells with subG0/G1 DNA3 were quantified and counted as apoptotic following staining with PI. TheAnnexin stain was conjugated to FITC and the analysis was done on a Guava easyCyte flow cytometer (EMD Millipore (Temecula, CA)).In the engineered H1048 cells, apoptosis determined by ABT-263 treatment and combination ABT-263/AZD8055 treatment wereperformed within the same experiment.浓度500 nM AZD8055, 1 μM ABT-2631处理时间72h动物实验动物模型Traditional human cell-line xenograft(6-10 week-old mice with a Nu/Nu background with exponentially growing NCI-H1048 or NCI-H82 cells into the right rear flanks)配制AZD8055 was dissolved in Captisol ®. ABT-263 was dissolved in a mixture of 60% Phosal 50 PG, 30% PEG 400 and 10% EtOH.剂量16 mg/kg/qd AZD8055, 80 mg/kg/qd ABT-263给药处理oral gavage不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表（数据来源于FDA指南）小鼠大鼠兔豚鼠仓鼠狗重量 (kg)0.020.15 1.80.40.0810体表面积 (m)0.0070.0250.150.050.020.5K系数36128520动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) ×动物 B的K系数动物 A的K系数ABT-263 目录号M1637化学数据47553563ii2mmm例如，依据体表面积折算法，将白藜芦醇用于小鼠的剂量22.4 mg/kg 换算成大鼠的剂量，需要将22.4 mg/kg 乘以小鼠的K系数（3），再除以大鼠的K系数m m （6），得到白藜芦醇用于大鼠的等效剂量为11.2 mg/kg。
细胞凋亡途径的靶向治疗研究
细胞凋亡途径的靶向治疗研究近年来，随着生物技术发展的迅速推进，细胞凋亡途径的靶向治疗研究成为了癌症治疗领域的热点之一。
这种疗法通过干扰肿瘤细胞内部的凋亡途径，促使异常细胞自我毁灭，进而抑制癌细胞的生长和扩散。
在临床实践中，细胞凋亡靶向治疗已经显现出独特的治疗潜力，成为了一个备受关注的方向。
当前，目前细胞凋亡途径的靶向治疗手段主要包括五类药物：Bcl-2抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、玫瑰花神经元素拮抗剂、Necrostatin 1与方案Ⅲ激酶抑制剂。
这些药物的靶向点主要集中在细胞凋亡途径中的不同环节。
首先，Bcl-2抑制剂是目前细胞凋亡途径靶向治疗的主要代表之一。
Bcl-2是一种重要的负调控蛋白，可以在促凋亡信号作用下阻碍细胞自我毁灭。
目前，许多Bcl-2抑制剂已经被开发出来，并在临床研究中取得了一定的效果。
例如，Venetoclax是一种针对Bcl-2蛋白的抑制剂，通过干扰Bcl-2和Bcl-XL之间的相互作用，促使癌细胞进入凋亡状态。
同类药物还包括ABT-737和ABT-263等。
其次，组蛋白去乙酰化酶抑制剂是近年来备受关注的一类抗癌药物。
组蛋白去乙酰化酶是一种与细胞调节、凋亡等多种生物学过程密切相关的酶，通过促进染色质的去乙酰化修饰，来改变基因表达谱，从而抑制恶性肿瘤细胞的生长和扩散。
该类药物的主要代表包括SAHA、Romidepsin等。
再次，玫瑰花神经元素拮抗剂也是一类优秀的细胞凋亡途径靶向药物。
玫瑰花神经元素是一种与恶性肿瘤发生和发展密切相关的物质，其过度表达可以促进细胞的增殖和分化，从而导致癌症的发生。
而玫瑰花神经元素拮抗剂，主要通过阻断其在恶性肿瘤细胞中的活动，来达到抑制癌细胞生长的目的。
该类药物的主要代表包括DZNeP、MI-503等。
此外，Necrostatin 1与方案Ⅲ激酶抑制剂也是当前比较先进的细胞凋亡途径靶向药物。
方案Ⅲ激酶是一种能够直接干扰凋亡信号的酶，其过度表达可以促进癌细胞的增殖和扩散。
抗癌药ABT-263
抗癌药ABT-263
巫凤娟;杨臻峥;孙大柠
【期刊名称】《药学进展》
【年(卷),期】2009(033)007
【摘要】ABT-263是由雅培制药（AbboaLaboratories）开发的一种可诱导细胞凋亡的小分子Bel-2抑制剂。
药理学研究显示，本品对小细胞肺癌（SCLC）和急
性成淋巴细胞性白血病（ALL）小鼠的总有效率（overall response rate，ORR）为100％；在接种了Bcl-2依赖的SCLC细胞系NCL—H146的小鼠中，本品（剂量等于或高于100mg·kg-1·d-1）的疗效明显高于紫杉醇、长春新碱、卡铂、顺铂、环磷酰胺和依托泊苷等药。
【总页数】3页(P330-332)
【作者】巫凤娟;杨臻峥;孙大柠
【作者单位】(Missing);(Missing);(Missing)
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.ABT-263增敏Lexatumumab诱导三阴性乳腺癌细胞凋亡的研究 [J], 赵相轩;
温锋;任莹;孙巍;梁宏元;赵罡;卢再鸣
2.ABT-263中间体羧酸片段合成研究 [J], 申焕玲;周国春
3.柚皮素联合Bcl-2抑制剂ABT-263调控信号通路AKT对胃癌细胞增殖凋亡的影响 [J], 叶群立;张洋洋;罗金健
4.Bcl-2抑制剂ABT-263对鼻咽癌细胞5-8F增殖和凋亡的影响 [J], 王雨洁;范小琴;宋健;吴汉伟;王宇洋;陆璐;聂国辉
5.ABT-263对顺铂耐药食管癌细胞的抑制作用 [J], 林庆焕;丁茸;毕婷婷;林健;邓贵华
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凋亡调节基因 Bcl－2在肿瘤中的表达及意义
凋亡调节基因 Bcl－2在肿瘤中的表达及意义
张国富;高建明
【期刊名称】《湖北民族学院学报（医学版）》
【年(卷),期】2014(000)004
【摘要】Bcl－2基因是Bcl－2家族中重要的抗细胞凋亡基因，它能够抑制细胞
凋亡、延长细胞寿命。
Bcl－2基因与肿瘤的发生、发展、预后相关。
本文就Bcl －2的结构、功能、作用机制以及在肿瘤诊治方面的相关研究进展作一综述。
【总页数】4页(P64-67)
【作者】张国富;高建明
【作者单位】三峡大学医学院湖北宜昌443002;三峡大学医学院湖北宜昌443002
【正文语种】中文
【中图分类】R739.41
【相关文献】
1.细胞凋亡调节基因bcl-2、p53在卵巢浆液性囊腺癌中的表达及其与临床病理特征的关系 [J], 孙超;谢阳桂;施公胜
2.细胞凋亡调控蛋白bcl-2和bax在涎腺肿瘤中的表达及意义 [J], 齐红;袁红民;安文生;杨荔琳
3.凋亡抑制基因bcl-2产物在睾丸肿瘤中的表达及其意义 [J], 王劭亮;王玲珑;杨嗣星;黎辉;唐志佼
4.凋亡调控基因Mcl-1和bcl-2在反应性及肿瘤性淋巴组织中的表达及其意义 [J],
张建中;桂开林;周金莲;张卫国
5.抗凋亡基因bcl-2在膀胱肿瘤中的表达及意义 [J], 窦中岭;周四维
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Mcl-1和IAPs家族蛋白介导肝癌细胞抗凋亡作用及其分子机制的研究
Mcl-1和IAPs家族蛋白介导肝癌细胞抗凋亡作用及其分子机制的研究凋亡是程序性细胞死亡，细胞凋亡主要通过内源性、外源性2个信号传导通路。
许多研究证明，肝细胞肝癌（HCC）细胞内源性凋亡缺陷是导致化疗失败的原因之一。
Bcl-2家族蛋白是控制细胞生存与死亡的关键蛋白，在调节细胞凋亡信号中发挥重要作用。
髓细胞白血病基因-1（myeloid cell leukemin-1，Mcl-1）属于Bcl-2家族独特的成员，由于Mcl-1半衰期短（1-4小时），对于各种刺激应答快，其表达在转录、转录后以及蛋白等水平受多种信号的严密调控，以及由于Mcl-1在肝癌等多种恶性肿瘤中普遍高表达，Mcl-1一直是肿瘤分子靶向治疗研究的热点。
ABT-737、 ABT-263(Navitoclax)是一种人工合成的小分子BH3模拟物，体内、外临床前期研究显示，ABT-737、ABT-263(Navitoclax)对多种类型的白血病和实体肿瘤（小细胞肺癌等）有很好的治疗作用，已经进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验。
ABT-737、ABT-263(Navitoclax)同时作为小分子Bcl-2和Bcl-xL抑制剂，对Bcl-2、Bcl-xL具有高的亲和力，但对Mcl-1的亲和力极低。
HCC和其它高表达Mcl-1的肿瘤细胞和组织对这个化合物诱导的凋亡抵制，这成为阻碍ABT-737、ABT-263(Navitoclax)进入临床应用的一个主要问题。
有研究证明，联合其他化疗药物能有效增强肿瘤细胞对ABT-737、ABT-263(Navitoclax)治疗的敏感性。
去甲斑蝥素（NCTD）是一个小分子抗肿瘤药物，它衍生于传统中药斑蝥。
一些研究显示，NCTD的抗肿瘤作用可能和Bcl-2家族成员的作用相关。
在前期研究中，我们注意到NCTD极大地抑制了Mcl-1在HCC细胞中的表达。
阿斯匹林（乙酰水杨酸）是一种常见的非类固醇抗炎药物（NSAID)，它具有退热、镇痛和抗炎作用。
维奈克拉药理学机制
维奈克拉药理学机制
维奈克拉（Venetoclax）是一种口服药物，属于BCL-2抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和受限制制性骨髓内生发（R/R-AML）。
它通过抑制细胞凋亡调节蛋白BCL-2（B-cell lymphoma-2）的
活性，发挥药理作用。
BCL-2是一种抗凋亡蛋白，其过度表达被认为是多种肿瘤的特征之一，包括CLL和R/R-AML。
BCL-2的过度表达可以抵抗细胞凋亡（程序性细胞死亡），从而导致癌细胞的过度生存和增殖。
维奈克拉结合并抑制BCL-2，阻断其抗凋亡活性。
这会导致
癌细胞的凋亡途径重新得以激活，促使癌细胞死亡。
此外，维奈克拉还可以增加化疗药物对癌细胞的敏感度，使其更容易被传统化疗药物所杀死。
综上所述，维奈克拉通过抑制BCL-2的活性，抑制新生癌细
胞的生存和增殖，促使癌细胞凋亡，从而发挥治疗作用。
史上最全：2018肺癌靶向药物汇总及应对肺癌三代靶向药耐药方案！
史上最全：2018肺癌靶向药物汇总及应对肺癌三代靶向药耐药⽅案！罗辑医疗罗辑医疗知识星球18年链接1000位医健精英导读在芝加哥召开的2018年度美国临床肿瘤学会议（ASCO）已经落下了帷幕，但期间报道了不少引⼈注⽬的最新肿瘤药物研究结果。
特别是在肺癌靶向领域，不仅有许多“⽼药”的新研究报道，更是有不少新⾯孔登场成为靶向治疗领域的新宠。
今天，⼩编就来做⼀个汇总整理，给⼤家做⼀个截⽌到⽬前肺癌靶向药物的总结！2018肺癌靶向药物汇总EGFREGFR是肺癌中最常见的致病驱动基因，在40%的肺腺癌中出现，在部分不吸烟的鳞癌患者中也有⼀定的发病率。
针对EGFR突变药物较多，且形成了庞⼤的药物体系。
今年ASCO上也有不少相关的药物研究报道：✔ Lazertinib：EGFR脑转移有效Lazertinib（YH-25448）是不可逆的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，具有强⼤的⾎脑屏障穿透能⼒。
今年ASCO⼤会上报道了该药物的I/II期的结果（摘要号9033）：91名可供评估的患者，总有效率为64%，其中T790M阳性76名，总有效率为67%；T790M阴性15名，总有效率为47%。
9名脑转移患者，颅内有效率为56%。
可见，在EGFR T790M 阳性⾮⼩细胞肺癌患者中，YH25448具有良好的耐受性，并且在多剂量⽔平显⽰出有前景的全⾝性和颅内抗肿瘤活性。
✔ TAK-788：针对EXON20突变有效TAK-788（AP32788）是⼀项针对激活EGFR和HER2突变（包括外显⼦20插⼊）的有效且具有选择性的TKI。
近期报道了TAK-788的I/II期的初步结果：TAK-788在80mg-160mg剂量范围内时，18名EGFR Exon 20插⼊突变患者中有6名部分缓解（其中3名待确认），1名完全缓解，6名疾病稳定，客观有效率为39%，疾病控制率为94%。
结果表明，TAK-788在EGFR外显⼦20插⼊的患者中表现出抗肿瘤活性。
BH3-only蛋白在非小细胞肺癌靶向治疗中的作用及意义
BH3-only蛋白在非小细胞肺癌靶向治疗中的作用及意义高巍松;黄文彦;刘凯珊【摘要】肺癌死亡率居全球恶性肿瘤死亡之首，非小细胞肺癌是肺癌中最常见的类型。
在传统的抗肺癌治疗中，促进细胞凋亡是非小细胞肺癌治疗的一个重要组成部分，但抗肿瘤药物存在毒副作用大和耐药性等问题。
因此，寻找新的抗肿瘤药物作用靶点成为非小细胞肺癌治疗的重点之一。
BH3-only蛋白在凋亡的启动及凋亡通路的沟通中发挥极其重要的作用。
BIM是BH3-only蛋白家族中的核心成员。
以BIM为靶点的治疗在非小细胞肺癌的治疗中具有不可取代的作用。
本文简单介绍了BCL-2家族和其中的BH3-only促凋亡蛋白，并且阐述了BIM、BH3-only 蛋白在非小细胞肺癌靶向治疗中的重要作用。
%Lung cancer is the leading cause of cancer deaths throughout the world. Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the most common type of lung cancer. In traditional anti-cancer therapy, promotion of apoptosis in NSCLC is an important part of treatment, but anticancer drugs have the toxic side effects, resistance and other problems. hTerefore, the search for new targets of anticancer drugs becomes one of the foci in the treatment of NSCLC. hTe BH3-only protein plays an important role in activation and communication in apoptosis pathways. BIM is the core member in BH3-only protein family. hTe target at BIM in the treatment of NSCLC has an irreplaceable role. hTis paper brielfy describes the BCL-2 family and BH3-only pro-apoptotic protein, elaborates the important role of BIM and BH3-only protein in targeted therapy of NSCLC.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2014(000)011【总页数】5页(P819-823)【关键词】肺肿瘤;BIM;BH3-only蛋白;靶向治疗;凋亡【作者】高巍松;黄文彦;刘凯珊【作者单位】510632 广州，暨南大学医学院病理系;510632 广州，暨南大学医学院病理系;510632 广州，暨南大学医学院病理系【正文语种】中文肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，而非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌中最常见的类型。
柚皮素联合Bcl2抑制剂ABT263调控信号通路AKT对胃癌细胞增殖凋亡的影响
Med ，2017；14（5）：4951-7.7Witte D ，Otterbein H ，Forster M ，et al ．Negative regulation of TGF-be-ta1-induced MKK6-p38and MEK-EＲK signalling and epithelial-mes-enchymal transition by Ｒac1b 〔J 〕．Sci Ｒep ，2017；7（1）：17313.8Liu B ，Sun J ，Lei X ，et al ．MicroＲNA-486-5p suppresses TGF-beta2-induced proliferation ，invasion and epithelial-mesenchymal transition of lens epithelial cells by targeting Smad2〔J 〕．J Biosci ，2017；42（4）：575-84.9周欣，方小燕，李陶，等.基因修饰间充质干细胞在疾病治疗中的进展〔J 〕．公共卫生与预防医学，2015；26（4）：67-70.10Park SE ，Lee NK ，Na DL ，et al ．Optimal mesenchymal stem cell de-livery routes to enhance neurogenesis for the treatment of Alzheimer＇sdisease ：optimal MSCs delivery routes for the treatment of AD 〔J 〕．Histol Histopathol ，2017；33（6）：533-41．11Acar U ，Erginturk AD ，Alpaslan PF ，et al ．Effects of commonly used intravitreal anti-VEGF drugs on mesenchymal stem cells derived from the limbus and ciliary body 〔J 〕．Clin Exp Ophthalmol ，2016；44（7）：587-96．12Kasashima Y ，Ueno T ，Tomita A ，et al ．Optimisation of bone marrow aspiration from the equine sternum for the safe recovery of mesenchy-mal stem cells 〔J 〕．Equine Vet J ，2011；43（3）：288-94.〔2018-11-25修回〕（编辑徐杰）柚皮素联合Bcl-2抑制剂ABT-263调控信号通路AKT 对胃癌细胞增殖凋亡的影响叶群立1张洋洋2罗金健2（郑州大学附属郑州中心医院1急诊科，河南郑州450000；2消化内科）〔摘要〕目的探讨柚皮素（Nar ）联合Bcl-2抑制剂ABT-263调控信号通路蛋白激酶B （AKT ）对胃癌细胞SGC7901增殖、凋亡的影响。
细胞凋亡抑制和癌症治疗的新策略
细胞凋亡抑制和癌症治疗的新策略细胞凋亡是一种正常的细胞死亡过程，它在生命的不同阶段发挥着重要作用。
当细胞受到某些刺激时，如DNA损伤、内部代谢异常等，就会进入凋亡程序，这有助于维持细胞数量的平衡，同时也能消除潜在的癌变细胞。
然而，癌症细胞往往会通过抑制细胞凋亡来逃避信号通路的调控，从而获得更强的增殖和存活能力，从而导致肿瘤的形成。
因此，细胞凋亡途径的抑制已成为抗癌治疗中的一个重要靶点。
最近，研究人员发现了一些新的策略来抑制细胞凋亡，这为癌症治疗带来了新的思路。
以下是其中一些最有希望的新策略：1. 靶向抑制Bcl-2家族Bcl-2家族是一群蛋白质，它们在细胞凋亡过程中起到了重要的调控作用。
在正常细胞中，这些蛋白质的作用是抑制细胞凋亡。
但是，在癌症细胞中，它们会被过度表达或者过度活化，从而抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞的生长和存活。
因此，抑制Bcl-2家族蛋白质的活性已经成为一个新的治疗策略。
目前已经开发出了一些针对Bcl-2家族的药物，如ABT-263和ABT-199。
这些药物已经在各种肿瘤中展示出了良好的治疗效果。
2. 靶向PI3K/Akt/mTOR信号通路PI3K/Akt/mTOR信号通路在所有细胞中都起着至关重要的作用。
这个信号通路的活性对细胞凋亡的调控有着重要的影响。
在癌症细胞中，PI3K/Akt/mTOR信号通路常常会被过度激活，从而抑制细胞凋亡，并促进肿瘤细胞的增殖和存活。
因此，抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路已经成为癌症治疗的另一个新策略。
目前已经有一些针对这个信号通路的药物被开发出来，如Everolimus和Ridaforolimus等。
这些药物已经在多种肿瘤中展示出了良好的抗癌效果。
3. 靶向抑制cIAP蛋白cIAP蛋白也是一种抑制细胞凋亡的蛋白质。
在正常细胞中，cIAP蛋白是被严格调控的，不会过度表达或者过度激活。
但是，在癌症细胞中，cIAP蛋白会被过度表达或者过度激活，从而抑制细胞凋亡。
Bcl-2抑制剂ABT-737对乳腺癌T47D细胞阿霉素化疗的增效作用的开题报告
Bcl-2抑制剂ABT-737对乳腺癌T47D细胞阿霉素化疗的增效作用的开题报告一、选题背景随着现代医学的发展，化疗已经成为乳腺癌治疗中的主要方式之一。
然而，由于化疗药物的毒副作用和耐药性的出现，使得化疗的疗效受到限制。
因此，探索并开发新型的分子靶向药物，对于化疗的增强和提高疗效，具有重要的理论和实践意义。
Bcl-2家族蛋白作为细胞凋亡的关键调节因子，对于肿瘤形成和治疗具有重要的作用。
其中，Bcl-2蛋白的过度表达被认为是导致肿瘤耐药性增强的主要原因之一，因此，在乳腺癌治疗中抑制Bcl-2蛋白表达已成为一种有前途的疗法。
ABT-737是一种高选择性的Bcl-2抑制剂，能够特异性地作用于Bcl-2、Bcl-xL和Bcl-w等抗凋亡蛋白，抑制其活性，诱导细胞凋亡。
ABT-737具有高效性和选择性，已在临床前研究中显示了良好的治疗前景。
本研究旨在探讨Bcl-2抑制剂ABT-737对乳腺癌T47D细胞阿霉素化疗的增效作用及其分子机制，为临床研究提供理论依据和实验依据。
二、选题意义乳腺癌是威胁女性健康的一种重要疾病，化疗已经成为乳腺癌治疗的主要方式之一，但是由于耐药性的出现，使得化疗的疗效受到了限制。
因此，探索新型的分子靶向药物，对于化疗的增强和提高疗效，具有重要的实践和理论意义。
ABT-737作为Bcl-2抑制剂，具有高效和选择性，对于探讨Bcl-2在乳腺癌化疗耐药性中的作用以及逆转化学耐药性具有重要的意义。
此外，本研究对于深入了解肿瘤细胞凋亡机制以及探究新型靶向药物的临床应用也有一定的推动作用。
三、研究内容和方法1.研究内容：探讨Bcl-2抑制剂ABT-737在乳腺癌T47D细胞中的增效作用及其分子机制，阿霉素（Adriamycin）的浓度-时间曲线构建。
2.实验设计：乳腺癌T47D细胞被随机分为4组：对照组、阿霉素单药组、ABT-737单药组、ABT-737联合阿霉素治疗组。
采用MTT法检测药物对细胞增殖的抑制率，流式细胞术检测细胞凋亡率，并建立阿霉素的浓度时间曲线。
新型Bcl-2选择性抑制剂ABT-199抗急性髓系白血病的活性及机制研究
新型Bcl-2选择性抑制剂ABT-199抗急性髓系白血病的活性及机制研究急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一种异质性的血液系统恶性疾病,其特征是骨髓内髓系血细胞前体细胞(或非成熟细胞)快速增长。
AML包含多种不同的亚型,每种亚型的治疗敏感性和预后各不相同。
2018年美国预计将有19,520个新诊断的AML患者,同时预计有10,670人将死于这种疾病。
尽管治疗手段逐渐进步,但AML患者的整体存活率仍然很低(其5年存活率在成人中为25%,在儿童中为65%)。
对一线化疗(主要为阿糖胞苷及蒽环霉素如柔红霉素)耐药仍是治疗失败的主要原因,因此急需新的有效药物来治疗AML。
大多数AML患者在治疗过程的某个阶段均会对化疗药物产生耐药性,并最终死于该疾病。
因此,阻止化疗耐药性的形成或增强化疗敏感性,以达到更高的治愈率并降低其毒副作用至关重要。
Bcl-2家族基因编码超过20种蛋白调控内源性细胞凋亡途径,这些蛋白是细胞在存活和死亡之间保持平衡的基础。
有报道显示,过表达抗凋亡Bcl-2家族蛋白(Bcl-2、Bcl-x L和Mcl-1等)可以导致AML对化疗耐药及不良预后。
抗凋亡Bcl-2家族成员如Bcl-2、Bcl-x L 和Mcl-1通过结合促凋亡“BH3-only”蛋白如Bim,阻止促凋亡蛋白Bax及Bak 的活化,从而阻止线粒体外周膜透化作用和细胞色素C的释放,最终阻止细胞凋亡的发生。
因此,抑制抗凋亡Bcl-2家族成员有希望成为治疗AML的有效途径。
然而,尽管Bcl-2家族蛋白抑制剂在肿瘤治疗中充满前景,但是抑制Bcl-x L却可导致血小板死亡和随后的血小板减少症。
最近研发的小分子化合物ABT-199(Venetoclax)是首个Bcl-2的选择性抑制剂,与传统的Bcl-2抑制剂ABT-263相比,ABT-199可以大幅减少体内及体外对血小板的抑制作用,使其治疗AML的前景更加明朗。
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产品名: ABT-263 (Navitoclax)修订日期: 6/30/2016产品说明书
化学性质
产品名:
ABT-263 (Navitoclax) Cas No.:
923564-51-6 分子量:
974.61 分子式:
C47H55ClF3N5O6S3 别名:
Navitoclax,ABT-263,ABT263,AB T 263 化学名: (R)-4-(4-((4'-chloro-4,4-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2
-yl)methyl)piperazin-1-yl)-N-((4-((4-morpholino-1-(phenylthio)butan
-2-yl)amino)-3-((trifluoromethyl)sulfonyl)phenyl)sulfonyl)benzamide
SMILES: CC(CC1)(C)CC(CN2CCN(C3=CC=C(C(NS(C4=CC=C(N[C@@H](CSC5=CC
=CC=C5)CCN6CCOCC6)C(S(C(F)(F)F)(=O)=O)=C4)(=O)=O)=O)C=C3)CC
2)=C1C7=CC=C(Cl)C=C7
溶解性: >48.7mg/mL in DMSO
储存条件: Desiccate at -20°C
一般建议: For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37°C
and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be
stored below -20°C for several months.
运输条件:
Evaluation sample solution : ship with blue ice
All other available size: ship with RT , or blue ice upon request
生物活性
靶点 :
Apoptosis 信号通路:
Bcl-2 Family 产品描述:
ABT-263是一种可口服的选择性Bcl-2
家族小分子抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。
其分子
式为C47H55ClF3N5O6S3，分子量为974。
ABT-263与Bcl-2家族蛋白Bcl-2、Bcl-xl和Bcl-w相结合，干扰Bcl-2/Bcl-xl /Bcl-w与促凋亡蛋白Bim、Bad 和Bak的相互作用，从而启动caspases 介导的细胞死亡途径，诱导细胞凋亡。
参考文献:
1. Tse et al., ABT-263: A Potent and Orally Bioavailable Bcl-2 Family Inhibitor. Cancer Res. 2008, 68, 3421-3428.
2. Shoemaker et al., Activity of the Bcl-2 Family Inhibitor ABT-263 in a Panel of Small Cell Lung Cancer Xenograft Models. Clin. Cancer Res. 2008, 14, 3268-3277
细胞实验:
细胞系表达小鼠Bcl-2、Bcl-xL和Bcl-w蛋白的小鼠DO11.10 T杂交瘤细
胞
溶解方法在DMSO中的溶解度>10 mM。
为了获得更高的浓度，可以将离
心管在37℃加热10分钟和/或在超声波浴中震荡一段时间。
原液
可以在-20℃以下储存几个月。
反应时间
应用在临床前和早期临床研究中，ABT-263具有抗肿瘤效应。
在体外，
ABT-263与Bcl-2、Bcl-xL和Bcl-w结合，在体内仅靶向结合Bcl-2。
在人非霍奇金（non-Hodgkin）淋巴瘤中，ABT-263抑制Bcl-2的
高表达，从而提高促凋亡蛋白Bim的水平。
动物实验:
动物模型免疫缺陷NOD/SCID或NOD/SCID，ILγ受体阴性小鼠
剂量100 mg/kg/day，21天；口服给药
应用ABT-263可以很大程度上抑制患者来源的小儿急性淋巴细胞白血
病异种移植物的活性。
ABT-263的敏感性与MCL1 mRNA的低表达
水平相关。
BH3分析表明，ABT-263的耐受性与NOXA肽引发的
线粒体启动相关。
注意事项请测试所有化合物在室内的溶解度，实际溶解度和理论值可能略
有不同。
这是由实验系统的误差引起的，属于正常现象。
参考文献:
1. Mérino D1, Khaw SL, Glaser SP et al. Bcl-2, Bcl-x(L), and Bcl-w are not equivalent targets of ABT-737 and navitoclax (ABT-263) in lymphoid and leukemic cells.Blood. 2012 Jun
14;119(24):5807-16.
2. Suryani S, Carol H, Chonghaile TN et al. Cell and Molecular Determinants of In Vivo Efficacy of the BH3 Mimetic ABT-263 against Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia Xenografts. Clin Cancer Res. 2014 Jul 10.
1. Olson OC, Kim H, et al. "Tumor-Associated Macrophages Suppress the Cytotoxic Activity of Antimitotic Agents." Cell Rep. 2017 Apr 4;19(1):101-113. PMID: 28380350
2. Jubierre, L., et al. "BRG1/SMARCA4 is essential for neuroblastoma cell viability through modulation of cell death and survival pathways." Oncogene (2016). PMID:26996667
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