胰腺癌浸润及转移分子机制研究进展
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ｔｉｏｎｓ ｉｎ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｃｌ∞ｓｉ６ｃａｔｉｏｌＬ Ｓｅｍｉｎ
Ｔｈｒｏｍｂ Ｈｅｍｏｓｔ，２００８，３４（６）：５３２—５３８．
（收稿日期：２００９－０８一１２ 修回日期：２００９．０９—２０）
·综百度文库·
胰腺癌浸润及转移分子机制研究进展
【关键词】胰腺肿瘤；基因；基质金属蛋白酶类；细胞黏附分子；细胞因子类
Ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓ Ｏｌｌ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｍ￥ＬＩＮ Ｓｈｉ－
Ｓｕｒｇｅｒｙ，踟，ｌ础Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｂｏ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ
［１３］Ｌｅｅ Ｋ，Ｋｙｅ Ｍ，Ｊａｎｇ ＪＳ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｒｅｖｅａｌｅｄ ａ ｓｔｒｏｎｇ
ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｉ曲ｌｅｖｅｌ ｏｆ ａｌｐｈａｌ－ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｊｕｉｃｅ ｗｉｔｈ
ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２００４，４（１ １）：３３４３—３３５２．
ｐｒｏ－
ｔｅｏｍｉｃ ｓｐｅｃｔｒａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｏｐｅｒａ－
ｔｉｏｎ．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｍｌ，２００６，１２（１７）：２７８９—２７９２．
［１２］Ｈｓｕ ＰＩ，Ｃｈｅｎ ＣＨ，Ｈｓｉｅｈ ＣＳ，ｅｔ ａ１．Ａｌｐｈａｌ—ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉ“ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｊｕｉｃｅ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｇａｓｔｒｉｃ ｃ∞ｃｅｒ ａｎｄ ｕｌｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００７，１３（３）：８７６—８８３．
ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ ａｒｅ ｃｌｏｓｅｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏ百ｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ’ａｂｎｏｒ－
ｒｅａｌｉｔｉｅｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ—ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅｓ，ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ，ｔｕｍｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，
新近发现，神经营养因子受体一相互作用黑色素 瘤抗原（ｍｅｌａｎｏｍａ ａｎｔｉｇｅｎ，ＭＡＧＥ）同系物（ｎｅｕｒｏｔｒｏ． ｐｈｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ＭＡＧＥ ｈｅｍｏｌｏｇ，ＮＲＡＧＥ）基
万方数据
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因产物羧基末端与黑色素瘤相关抗原家族基因有很 高的同源性，并在多种组织中表达，主要参与细胞转 录和凋亡的调节。Ｃｈｕ等…报道，ＮＲＡＧＥ基因过表 达可通过修饰及降解Ｂ一连环蛋白、Ｅ．钙黏蛋白，调节 细胞间黏附，抑制细胞迁移；ＮＲＡＧＥ基因过表达可使 ＰＡＮＣ－１细胞株基质金属蛋白酶２表达下降为对照 组的２０％，通过小分子干扰ＲＮＡ沉默ＮＲＡＧＥ基因 后，基质金属蛋白酶２表达较对照组上升了９０％。 提示ＮＲＡＧＥ基因表达可抑制基质金属蛋白酶 ２ ｍＲＮＡ表达及基质金属蛋白酶２的活性，抑制胰腺 癌细胞与细胞间黏附及胰腺癌转移。 １．２ 高迁移率族蛋白Ａ基因
［９］Ｌｉｍ ＪＹ。Ｃｈｏ ＪＹ，Ｐａｌｋ ＹＨ，ｅｔ ａ１．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ￥ｅｒｕｍ ｐｒｏ－ ｔｅｏｍｉｃ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｂｙ ＰｍｔｅｉｎＣｈｉｐ ｓｕｄｈｃｅ—ｅｕ— ｈ∞ｃｅｄ ｌａｓｅｒ ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ／ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ—ｏｆ－ｆｌｉＳｈｔ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｍｍｅ－ ｔｒｙ．Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｍａｒｋｅｒｓ，２００７，２２（４）：２８１－２８６．
［１０］ＰｏｏｎＴＣ，Ｓｕｎｇ ＪＪ，Ｃｈｏｗ ＳＭ。ｅｔａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｂｙ ｓｅｒ－ ａｍ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔｉｎｇ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００６，１ ３０（６）：１８５８·
１８６４．
８Ⅲｍ ［１１］Ｒｅｎ Ｈ．Ｄｕ Ｎ。Ｌｉｕ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｏｆ
［６］Ｙｏｓｈｉｈａｒａ Ｔ，Ｋａｄｏｔａ Ｙ，Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｐｍｔｅｏｍｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｇａｓｔｉｅ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｆｒｏｍ Ｊａｐａｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ，２００６，５：
７５．
［’］Ｌｉｍ ＢＨ，Ｃｈｏ ＢＩ，Ｋｉｍ ＹＮ，ｅｔ ８Ｌ Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｎ— ｍｅｔｈｙｌｔｒａｍｆｅｒｏｓｅ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ ｄ８ｓｕｅｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｐｏｓｔ—ｔｒａｎｔ卜 ｌａｔｉｏｎａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｍｅｄ，２００６，３８（５）：４５５·４６５．
ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｓｔｉｌｌ ｒｅｍａｉｎｓ ｕｎｃｌｅａｒ，ａｎｄ
ｆｕｒｔｈｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ａｒｅ ｎｅｅｄｅｄ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｇｅｎｅ；Ｍａｒｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ；Ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ；Ｃｙｔｏ－
［８］Ｗｕ Ｃ，ｈｏ Ｚ，Ｃｈｅｎ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｔｗｏ—ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｉｎ·ｇｅｌ ｄｅｃ－ ｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ ｆｏｒ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｃ∞ｃｅｒ·ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍａｒｋ－ ｅｒ８．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ，２００９，２１（６）：１４２９·１４３７．
高迁移率族蛋白Ａ（ｈｉｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ Ａ， ＨＭＧＡ）基因编码产物广泛存在于真核生物细胞中， 因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移率而得名，主 要参与基因转录调控、细胞转化，并与一些肿瘤的发 生发展有关。Ｈｒｉｓｔｏｖ等口。对１２４例胰腺导管状腺癌 手术切除标本研究发现，ＨＭＧＡ基因编码产物 ＨＭＧＡ２蛋白只在胰腺癌组织中表达，发生淋巴结转 移者高表达，总阳性率为４４．４％（５５／１２４）；未发生淋 巴结转移的胰腺癌患者ＨＭＧＡ２蛋白阳性率仅２７％ （６／２２），而发生淋巴结转移的患者为４８％（４９／１０２）。 提示ＨＭＧＡ２蛋白的表达与胰腺癌转移有关，但 ＨＭＧＡ２蛋白表达与患者的生存期并无相关，其参与 胰腺癌转移机制尚不明确。 １．３ ＫＩＳＳｌ基因
ＫＩＳＳｌ基因最早发现于人类黑色素瘤细胞中，其 编码产物为ｍｅｔａｓｔｉｎ，参与调节平滑肌细胞的运动功 能及自主和感觉神经信号的传递。Ｍａｓｕｉ等＂ｏ通过 研究３０例胰腺癌标本的ＫＩＳＳｌ表达发现，ＫＩＳＳｌ ｍＲＮＡ阳性率为４６．７％（１４／３０），而正常胰腺组织阳 性率为１００％．夕ｐ源性给予ｍｅｔａｓｔｉｎ可以通过激活细 胞外调节蛋白激酶１（ＥＲＫｌ）信号通路显著抑制 ＰＡＮＣ一１胰腺癌细胞的迁移力，而对侵袭力影响不明 显。Ｎａｇａｉ等Ｈ ｏ研究发现，ｍｅｔａｓｔｉｎ在胰腺癌中表达 阳性率为２４．５％（１３／５３）；ｍｅｔａｓｔｉｎ阳性及阴性胰腺 癌患者术后复发率分别为３８．５％和７０．０％（Ｐ＝ ０．０４）；多变量分析发现，ｍｅｔａｓｔｉｎ过表达是一个独立 的良好预后预测因子（危险比２．０８，Ｐ＝０．０３）。 Ｋａｔａｇｉｒｉ等ｂ ３发现胰腺癌患者血浆ｍｅｔａｓｔｉｎ—Ｌ１水平 较健康对照组明显升高，但与肿瘤进展、浸润、淋巴结 及远隔器官转移并无相关，ＫＩＳＳｌ作为胰腺癌转移抑 制基因尚需要更多的实验证实。 ２细胞外基质及基底膜降解酶
Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ ｔｏ Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｕｎｈｃｒｓ丑ｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００９，Ｃｈｉｎａ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｒｅ ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ，ａｎｄ ａｒｅ ｔｈｅ ｍａｉｎ ｒｅａｓｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅａｔｈ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ｆｉｎｄ ｔｈａｔ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ
冒隧旦生疸堂鍪蠢垫！Ｑ生！旦墓！！鲞星！翅』！型Ｑ坚虫』！！！型垫！Ｑ：！些！！：塑垒！
·６５·
［５］Ｔａｋｉｋａｗａ Ｍ，Ａｋｉｙａｍａ Ｙ，Ｍａｒｕｙａｍａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａ ｈｉｇｈｌｙ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｕｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ｕｓｉｎｇ ｔｗｏ－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｄｉｆｆｅｒ－ ｅｎｔｉａｌ ｇｅｌ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ，２００６，１６（４）：７０５·７１ １．
肿瘤细胞离开原发灶转移到其他器官形成转移
瘤，突破细胞外基质的结构屏障是前提条件，该过程 涉及多种酶的参与。 ２．１基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ， ＭＭＰ）是一个大家族，因其需要Ｃａ“、ｚｎ２＋等金属离 子作为辅助因子而得名，其家族成员具有相似的结 构，可通过酶解细胞外基质及基底膜，促进肿瘤细胞 的浸润及转移。新近发现ＭＭＰ．２６在胰腺癌浸润及 转移中也发挥了重要的作用。Ｂｉｓｔｅｒ等Ｍ１分析了 ＭＭＰ一２１及ＭＭＰ一２６在２５例胰腺癌中的表达，发现 ＭＭＰ一２１在胰腺癌细胞中总阳性率为６４％，分化程度 Ｉ、Ⅱ、Ⅲ级胰腺癌阳性率分别为６６．７％、７２．２％和 ２５％，并且ＭＭＰ．２１在胰腺肿块中心区域明显浓聚； ＭＭＰ－２６在胰腺癌细胞中表达总阳性率为４０％，分化 程度Ｉ、Ⅱ、Ⅲ级胰腺癌阳性率分别为１００％、２７．８％ 和５０％，淋巴结转移患者ＭＭＰ．２６阳性率为７１．４％ （１０／１４），淋巴结阴性患者ＭＭＰ．２６全部为阴性；胰 腺肿块周围正常胰管及血管壁ＭＭＰ一２６的阳性率为 ４８％，高于肿块中心的阳性率，且５０％ＭＭＰ．２６阳性 样本表达层黏连蛋白５，而层黏连蛋白５已被证实与 胰腺癌的浸润及转移有关一Ｊ。据此，该研究者认为 ＭＭＰ一２１可作为胰腺癌分化程度的标志，而ＭＭＰ．２６ 主要与胰腺癌转移密切相关。 ２．２去整合蛋白和金属蛋白水解酶
［１４］Ｔａｕｒｉｓ Ｂ，Ｂｏｒｇ Ｓ，Ｇｒｅｇｅｒｓｅｎ ＰＬ，ｅｔ ａ１．Ａ ｒｅａｄｍａｐ ｆｏｒ ｚｉｎｃ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｂａｒｌｅｙ ｇｒａｉｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｌａｓｅｒ ｃａｐｔｕｒｅ ｍｉｃｒｅｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ
ａｎｄ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ．ＪＥｘｐＢｏｔ，２００９，６０（４）：１３３３·１３４７． ［１５］Ｓｅｎｚｅｌ Ｌ，Ｇｎａｔｅｎｋｏ ＤＶ，Ｂａｂｏｕ ＷＦ．Ｇｅｎｏｍｉｅ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｏｍｉｅ ａｐｐｌｉｃａ－
ｋｉｎｅ
胰腺癌恶性程度高，进展迅速，易发生血管浸润 及远处转移，手术切除率低，治疗效果差，５年总生存 率低于５％。深入研究胰腺癌浸润及转移的分子机
制将有助于寻找新的有益的临床干预措施。 １肿瘤转移相关基因
多种基因异常与胰腺癌浸润及转移密切相关。 １．１ ＮＲＡＧＥ基因
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓａｎ．１６７３—４２２Ｘ．２０１０．０１．０２１ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（３０７００８０１） 作者单位：２１０００９南京，东南大学附属中大医院普外科
林士波综述程张军石欣审校
【摘要】浸润及转移是恶性肿瘤重要的生物学特征，是导致胰腺癌患者死亡的主要原因。目前研 究发现，胰腺癌浸润及转移与一系列分子生物学改变密切相关，包括肿瘤转移相关基因异常、细胞外基 质降解、肿瘤诱导血管生成、细胞黏附力及细胞因子改变等，但其确切机制仍不明确，仍需进一步深入研 究。
Ｔｈｒｏｍｂ Ｈｅｍｏｓｔ，２００８，３４（６）：５３２—５３８．
（收稿日期：２００９－０８一１２ 修回日期：２００９．０９—２０）
·综百度文库·
胰腺癌浸润及转移分子机制研究进展
【关键词】胰腺肿瘤；基因；基质金属蛋白酶类；细胞黏附分子；细胞因子类
Ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓ Ｏｌｌ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｍ￥ＬＩＮ Ｓｈｉ－
Ｓｕｒｇｅｒｙ，踟，ｌ础Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｂｏ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ
［１３］Ｌｅｅ Ｋ，Ｋｙｅ Ｍ，Ｊａｎｇ ＪＳ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｒｅｖｅａｌｅｄ ａ ｓｔｒｏｎｇ
ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｉ曲ｌｅｖｅｌ ｏｆ ａｌｐｈａｌ－ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｊｕｉｃｅ ｗｉｔｈ
ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，２００４，４（１ １）：３３４３—３３５２．
ｐｒｏ－
ｔｅｏｍｉｃ ｓｐｅｃｔｒａ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｏｐｅｒａ－
ｔｉｏｎ．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｍｌ，２００６，１２（１７）：２７８９—２７９２．
［１２］Ｈｓｕ ＰＩ，Ｃｈｅｎ ＣＨ，Ｈｓｉｅｈ ＣＳ，ｅｔ ａ１．Ａｌｐｈａｌ—ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉ“ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｊｕｉｃｅ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｇａｓｔｒｉｃ ｃ∞ｃｅｒ ａｎｄ ｕｌｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００７，１３（３）：８７６—８８３．
ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ ａｒｅ ｃｌｏｓｅｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏ百ｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ’ａｂｎｏｒ－
ｒｅａｌｉｔｉｅｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ—ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅｓ，ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ，ｔｕｍｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，
新近发现，神经营养因子受体一相互作用黑色素 瘤抗原（ｍｅｌａｎｏｍａ ａｎｔｉｇｅｎ，ＭＡＧＥ）同系物（ｎｅｕｒｏｔｒｏ． ｐｈｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ＭＡＧＥ ｈｅｍｏｌｏｇ，ＮＲＡＧＥ）基
万方数据
国匪壁擅堂苤壶！Ｑ！Ｑ生！旦筮２１鲞笙！搁』！咝Ｑ！！！！：』驾！！型垫！！：！些！！：塑垒！
因产物羧基末端与黑色素瘤相关抗原家族基因有很 高的同源性，并在多种组织中表达，主要参与细胞转 录和凋亡的调节。Ｃｈｕ等…报道，ＮＲＡＧＥ基因过表 达可通过修饰及降解Ｂ一连环蛋白、Ｅ．钙黏蛋白，调节 细胞间黏附，抑制细胞迁移；ＮＲＡＧＥ基因过表达可使 ＰＡＮＣ－１细胞株基质金属蛋白酶２表达下降为对照 组的２０％，通过小分子干扰ＲＮＡ沉默ＮＲＡＧＥ基因 后，基质金属蛋白酶２表达较对照组上升了９０％。 提示ＮＲＡＧＥ基因表达可抑制基质金属蛋白酶 ２ ｍＲＮＡ表达及基质金属蛋白酶２的活性，抑制胰腺 癌细胞与细胞间黏附及胰腺癌转移。 １．２ 高迁移率族蛋白Ａ基因
［９］Ｌｉｍ ＪＹ。Ｃｈｏ ＪＹ，Ｐａｌｋ ＹＨ，ｅｔ ａ１．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ￥ｅｒｕｍ ｐｒｏ－ ｔｅｏｍｉｃ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｂｙ ＰｍｔｅｉｎＣｈｉｐ ｓｕｄｈｃｅ—ｅｕ— ｈ∞ｃｅｄ ｌａｓｅｒ ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ／ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ—ｏｆ－ｆｌｉＳｈｔ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｍｍｅ－ ｔｒｙ．Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｍａｒｋｅｒｓ，２００７，２２（４）：２８１－２８６．
［１０］ＰｏｏｎＴＣ，Ｓｕｎｇ ＪＪ，Ｃｈｏｗ ＳＭ。ｅｔａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｂｙ ｓｅｒ－ ａｍ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔｉｎｇ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００６，１ ３０（６）：１８５８·
１８６４．
８Ⅲｍ ［１１］Ｒｅｎ Ｈ．Ｄｕ Ｎ。Ｌｉｕ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｉｅｓ ｏｆ
［６］Ｙｏｓｈｉｈａｒａ Ｔ，Ｋａｄｏｔａ Ｙ，Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｐｍｔｅｏｍｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｇａｓｔｉｅ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｆｒｏｍ Ｊａｐａｎｅｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ，２００６，５：
７５．
［’］Ｌｉｍ ＢＨ，Ｃｈｏ ＢＩ，Ｋｉｍ ＹＮ，ｅｔ ８Ｌ Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｎ— ｍｅｔｈｙｌｔｒａｍｆｅｒｏｓｅ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ ｄ８ｓｕｅｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｐｏｓｔ—ｔｒａｎｔ卜 ｌａｔｉｏｎａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｍｅｄ，２００６，３８（５）：４５５·４６５．
ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｓｔｉｌｌ ｒｅｍａｉｎｓ ｕｎｃｌｅａｒ，ａｎｄ
ｆｕｒｔｈｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ａｒｅ ｎｅｅｄｅｄ．
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｇｅｎｅ；Ｍａｒｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ；Ｃｅｌｌ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ；Ｃｙｔｏ－
［８］Ｗｕ Ｃ，ｈｏ Ｚ，Ｃｈｅｎ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｔｗｏ—ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｉｎ·ｇｅｌ ｄｅｃ－ ｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ ｆｏｒ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｃ∞ｃｅｒ·ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍａｒｋ－ ｅｒ８．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ，２００９，２１（６）：１４２９·１４３７．
高迁移率族蛋白Ａ（ｈｉｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ Ａ， ＨＭＧＡ）基因编码产物广泛存在于真核生物细胞中， 因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移率而得名，主 要参与基因转录调控、细胞转化，并与一些肿瘤的发 生发展有关。Ｈｒｉｓｔｏｖ等口。对１２４例胰腺导管状腺癌 手术切除标本研究发现，ＨＭＧＡ基因编码产物 ＨＭＧＡ２蛋白只在胰腺癌组织中表达，发生淋巴结转 移者高表达，总阳性率为４４．４％（５５／１２４）；未发生淋 巴结转移的胰腺癌患者ＨＭＧＡ２蛋白阳性率仅２７％ （６／２２），而发生淋巴结转移的患者为４８％（４９／１０２）。 提示ＨＭＧＡ２蛋白的表达与胰腺癌转移有关，但 ＨＭＧＡ２蛋白表达与患者的生存期并无相关，其参与 胰腺癌转移机制尚不明确。 １．３ ＫＩＳＳｌ基因
ＫＩＳＳｌ基因最早发现于人类黑色素瘤细胞中，其 编码产物为ｍｅｔａｓｔｉｎ，参与调节平滑肌细胞的运动功 能及自主和感觉神经信号的传递。Ｍａｓｕｉ等＂ｏ通过 研究３０例胰腺癌标本的ＫＩＳＳｌ表达发现，ＫＩＳＳｌ ｍＲＮＡ阳性率为４６．７％（１４／３０），而正常胰腺组织阳 性率为１００％．夕ｐ源性给予ｍｅｔａｓｔｉｎ可以通过激活细 胞外调节蛋白激酶１（ＥＲＫｌ）信号通路显著抑制 ＰＡＮＣ一１胰腺癌细胞的迁移力，而对侵袭力影响不明 显。Ｎａｇａｉ等Ｈ ｏ研究发现，ｍｅｔａｓｔｉｎ在胰腺癌中表达 阳性率为２４．５％（１３／５３）；ｍｅｔａｓｔｉｎ阳性及阴性胰腺 癌患者术后复发率分别为３８．５％和７０．０％（Ｐ＝ ０．０４）；多变量分析发现，ｍｅｔａｓｔｉｎ过表达是一个独立 的良好预后预测因子（危险比２．０８，Ｐ＝０．０３）。 Ｋａｔａｇｉｒｉ等ｂ ３发现胰腺癌患者血浆ｍｅｔａｓｔｉｎ—Ｌ１水平 较健康对照组明显升高，但与肿瘤进展、浸润、淋巴结 及远隔器官转移并无相关，ＫＩＳＳｌ作为胰腺癌转移抑 制基因尚需要更多的实验证实。 ２细胞外基质及基底膜降解酶
Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ ｔｏ Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｕｎｈｃｒｓ丑ｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００９，Ｃｈｉｎａ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｒｅ ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ，ａｎｄ ａｒｅ ｔｈｅ ｍａｉｎ ｒｅａｓｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅａｔｈ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ｆｉｎｄ ｔｈａｔ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ
冒隧旦生疸堂鍪蠢垫！Ｑ生！旦墓！！鲞星！翅』！型Ｑ坚虫』！！！型垫！Ｑ：！些！！：塑垒！
·６５·
［５］Ｔａｋｉｋａｗａ Ｍ，Ａｋｉｙａｍａ Ｙ，Ｍａｒｕｙａｍａ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａ ｈｉｇｈｌｙ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｕｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ｕｓｉｎｇ ｔｗｏ－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｄｉｆｆｅｒ－ ｅｎｔｉａｌ ｇｅｌ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ，２００６，１６（４）：７０５·７１ １．
肿瘤细胞离开原发灶转移到其他器官形成转移
瘤，突破细胞外基质的结构屏障是前提条件，该过程 涉及多种酶的参与。 ２．１基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ， ＭＭＰ）是一个大家族，因其需要Ｃａ“、ｚｎ２＋等金属离 子作为辅助因子而得名，其家族成员具有相似的结 构，可通过酶解细胞外基质及基底膜，促进肿瘤细胞 的浸润及转移。新近发现ＭＭＰ．２６在胰腺癌浸润及 转移中也发挥了重要的作用。Ｂｉｓｔｅｒ等Ｍ１分析了 ＭＭＰ一２１及ＭＭＰ一２６在２５例胰腺癌中的表达，发现 ＭＭＰ一２１在胰腺癌细胞中总阳性率为６４％，分化程度 Ｉ、Ⅱ、Ⅲ级胰腺癌阳性率分别为６６．７％、７２．２％和 ２５％，并且ＭＭＰ．２１在胰腺肿块中心区域明显浓聚； ＭＭＰ－２６在胰腺癌细胞中表达总阳性率为４０％，分化 程度Ｉ、Ⅱ、Ⅲ级胰腺癌阳性率分别为１００％、２７．８％ 和５０％，淋巴结转移患者ＭＭＰ．２６阳性率为７１．４％ （１０／１４），淋巴结阴性患者ＭＭＰ．２６全部为阴性；胰 腺肿块周围正常胰管及血管壁ＭＭＰ一２６的阳性率为 ４８％，高于肿块中心的阳性率，且５０％ＭＭＰ．２６阳性 样本表达层黏连蛋白５，而层黏连蛋白５已被证实与 胰腺癌的浸润及转移有关一Ｊ。据此，该研究者认为 ＭＭＰ一２１可作为胰腺癌分化程度的标志，而ＭＭＰ．２６ 主要与胰腺癌转移密切相关。 ２．２去整合蛋白和金属蛋白水解酶
［１４］Ｔａｕｒｉｓ Ｂ，Ｂｏｒｇ Ｓ，Ｇｒｅｇｅｒｓｅｎ ＰＬ，ｅｔ ａ１．Ａ ｒｅａｄｍａｐ ｆｏｒ ｚｉｎｃ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｂａｒｌｅｙ ｇｒａｉｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｌａｓｅｒ ｃａｐｔｕｒｅ ｍｉｃｒｅｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ
ａｎｄ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ．ＪＥｘｐＢｏｔ，２００９，６０（４）：１３３３·１３４７． ［１５］Ｓｅｎｚｅｌ Ｌ，Ｇｎａｔｅｎｋｏ ＤＶ，Ｂａｂｏｕ ＷＦ．Ｇｅｎｏｍｉｅ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｏｍｉｅ ａｐｐｌｉｃａ－
ｋｉｎｅ
胰腺癌恶性程度高，进展迅速，易发生血管浸润 及远处转移，手术切除率低，治疗效果差，５年总生存 率低于５％。深入研究胰腺癌浸润及转移的分子机
制将有助于寻找新的有益的临床干预措施。 １肿瘤转移相关基因
多种基因异常与胰腺癌浸润及转移密切相关。 １．１ ＮＲＡＧＥ基因
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓａｎ．１６７３—４２２Ｘ．２０１０．０１．０２１ 基金项目：国家自然科学基金资助项目（３０７００８０１） 作者单位：２１０００９南京，东南大学附属中大医院普外科
林士波综述程张军石欣审校
【摘要】浸润及转移是恶性肿瘤重要的生物学特征，是导致胰腺癌患者死亡的主要原因。目前研 究发现，胰腺癌浸润及转移与一系列分子生物学改变密切相关，包括肿瘤转移相关基因异常、细胞外基 质降解、肿瘤诱导血管生成、细胞黏附力及细胞因子改变等，但其确切机制仍不明确，仍需进一步深入研 究。