肠促胰岛素
肠促胰岛素的药物进展
肠促胰岛素的药物进展关于肠促胰岛素的药，主要是II型糖尿病的治疗不够理想，我们的措施不能很好的使糖尿病病人面临的一些难题获得解决，所以这一类药物的上市可能会带来这个方面的改进，或者是带来非常好的治疗的效果。
一、糖尿病治疗面临的困境第一、低血糖的控制还难以达到非常理想的境界。
我们在糖尿病的治疗的过程当中老是经常发生低血糖，而低血糖对患者的生命是有威胁的，而且低血糖病人是非常痛苦的，所以减少低血糖是我们在治疗糖尿病当中追求的一个重要的方面。
但前为止，我们对于低血糖的控制还难以达到理想境界，从两个大型的临床研究，一是美国I型糖尿病研究(DCCT)，一是英国的II型糖尿病潜在性研究(YKPDS)，都充分的证明只要我们把血糖控制在我们比较理想的范围低血糖的发生就不可避免，而且从数据表明患者血糖控制的越好，低血糖的发生率就越高。
因此，血糖控制的这样一个难题一直是困扰着内分泌界。
第二、血糖平稳的控制是难以达到的。
糖尿病的控制比较容易，但是随着时间的推移，每年糖化血红蛋白都会增加0.2％到0.3％，一般经过5-6年，患者的基线糖化血红蛋白跟正常人是一样的，所以随着时间推移，血糖平稳的控制是难以达到的，主要原因是我们降血糖的靶点没有达到最关键的部位，这样血糖是逐年升高，药物用量的调整不好把握。
第三、内源性的胰岛素越来越不足。
血糖水平逐渐升高是因为胰岛的β细胞分泌胰岛素的能力越来越差，随着糖尿病的病情就越来越低，最终低到不能很好的控制糖尿病，所以内源性的胰岛素不足，也是我们血糖难以控制的重要的原因。
这就是我们在治疗的过程当中，患者的体重可能会越来越重。
糖尿病人大多数是因为肥胖而得，在治疗的过程中再增加体重，更加大了患者的身体负担，以心脏的影响为主，进而产生继发性不利因素。
以上推论来自两个临床试验：一是说美国的I型糖尿病实验，一是英国的前瞻性的研究，都显示出我们随着治疗的过程患者的体重持续升高，用常规药物控制血糖越严格，体重的增长速度越快。
聪明降糖药：肠促胰素类降糖药
龙源期刊网 聪明降糖药：肠促胰素类降糖药作者：李玉凤来源：《大众健康》2012年第08期糖尿病的控制不容乐观。
据统计，全球仅三分之一的糖尿病患者能够把血糖控制在良好水平，随着病程进展，糖尿病传统药物治疗带来的体重增加、低血糖、心血管风险等问题会伴随出现。
人们希望能够有那么一种药物，在很好的降血糖的同时，又能够避免低血糖、长期治疗的体重增加及保护心血管等。
肠促胰素类药物正可谓顺势而来，它弥补了传统降糖药物的不足，正越来越为广大医生和患者所认可。
肠促胰素发现历史早在1932年，人们就发现在达到相同血糖水平时，口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌。
上世纪60年代,麦金太尔(McIntyre)和埃尔里克(Elrick)等人将这种额外的效应称为“肠促胰素效应”。
而珀利(Perley)等人进一步研究证实,这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。
1986年,瑙克(Nauck)等人发现,2型糖尿病患者肠促胰素作用减退,这提示,肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。
肠促胰素是一类肠源性激素，包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）等。
根据葡萄糖浓度发挥作用的“聪明药”正常人在进餐后,肠促胰素开始分泌,进而促进胰岛素分泌,以减少餐后血糖的升高和波动，称之为“肠促胰素效应”。
但对于2型糖尿病患者,其“肠促胰素效应”减弱,主要表现为进餐后肠促胰素浓度升高幅度较正常人有所减小,但其促进胰岛素分泌以及降血糖的作用并无明显受损,因此肠促胰素作为2型糖尿病治疗的一个新靶点。
研究已证实,肠促胰素促进胰岛β细胞分泌胰岛素是以葡萄糖浓度依赖性方式发挥作用的,即当血糖浓度过低时，肠促胰素降血糖作用停止，使得血糖不至于降低过低，从而避免出现低血糖。
胰岛还有一种细胞叫α细胞，它分泌胰高血糖素(glucagon),起到升高血糖的作用，α细胞的不恰当作用也是糖尿病升高的机制之一。
揭开肠促胰素类新型降糖药的面纱
糖尿病园地近来，随着医学科技的发展，用于治疗糖尿病的新型降糖药不断出现。
其中，有一类降糖药与肠道内分泌的激素密切相关，这就是肠促胰素类药物。
由于这类降糖药在国内上市不久，大多数糖友对它们缺乏了解，使用者较少。
那么，肠促胰素究竟是何物，它从哪里来作为降糖药物，又有哪些特点与优势这些广大糖友关心的问题，下面就做一简要介绍。
揭开肠促胰素类新型降糖药的面纱肠促胰素：促进胰岛素分泌的信使我们都知道，胰岛β细胞分泌的胰岛素是降低血糖的激素。
在以往，科学家们普遍认为胰岛β细胞分泌胰岛素的过程，主要由高血糖浓度触发。
即饭后升高的血糖浓度会刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，从而使血糖降到正常水平。
但这一认知始终无法解释这样一种现象：在摄入等量葡萄糖的前提下，口服葡萄糖时体内产生的胰岛素量，要比直接静脉注射葡萄糖时产生的胰岛素量显著增多。
这意味着“口服”这一需要肠道参与的过程，可通过其他渠道，刺激胰岛β细胞分泌更多胰岛素。
随着细胞和分子生物学的发展，这层神秘的面纱被慢慢揭开。
上世纪60年代，国外学者麦金太尔等发现，肠道细胞在吸收葡萄糖入血的同时，会同步分泌一种肠源性信使激素——肠促胰素，它能“告知”胰岛β细胞加紧分泌胰岛素，以做好降血糖的准备。
糖友普遍存在肠促胰素效应减弱问题正常人在进餐后，肠促胰素开始分泌，进而促进胰岛素分泌，以减少餐后血糖的升高和波动，这被称之为“肠促胰素效应”。
随后的研究进一步发现，“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后分泌的胰岛素总量的50%以上。
但2型糖尿病患者，其“肠促胰素效应”普遍不足。
1986年瑙克等人发现，2型糖尿病患者普遍存在肠促胰素作用减退的现象，主要表现为进餐后肠促胰素浓度升高幅度较正常人有所减小。
这提示，肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。
肠促胰素是一类肠源性激素，包括胰高血糖素样肽1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP ）等。
其中GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。
肠促胰岛素研究进展_顿新鹏
近十多年的研究证实 , GL P 1 与中枢神经系统中的受 体 结合后能显著减少食 物的吸 收 , 达 到减轻 体重 的目的 , 在 肥 胖症的治疗上有较大 的应用 前景。对 因肥胖 引起糖 尿病 的 患者应用前景更加突出 [ 8] 。由 此可见 GL P 1 从多 个生理 角 度对糖尿病的综合治疗发挥作用 , 将是治疗糖尿病的理想 药 物。 四、 肠促胰岛素与临床 G IP 和 G LP 1 对 2 型糖尿病的治疗虽显示出诸多优点 , 又有助于治疗肥胖症。然而在用于临床 时发现 , 外源的 GIP 和 GL P 1 在体 内 很 快被 二 肽肽 酶 IV ( dipeptidyl peptidase IV , D PP I V) 降解 , G IP 的半 衰期约 7 min, 而 G L P 1 的半 衰 期仅 2 min 左右。 GL P 1 降解 生成的 片段 G L P9 36 是 GL P 1 受体的拮抗剂 , 使得 GL P 1 与其 受体 的亲 和力 降低 至原 来 的 1% , 即使有新的 GL P 1 补 充 , 也无法 发挥 正常的 生理 作 用。 GI P 的降解片段 G IP3 42 也是 GIP 受体的拮抗剂 , 同样影 响 G IP 生理功能的发 挥 , 这 使二 者无 法在 临床 上得 到直 接 应用 [ 9] 。 DP P IV 基 因敲 除的 小 鼠可 消除 肥 胖和 胰岛 素 抵 抗 [ 10] , 可见 , 只有采取有效的措施抗 DP P IV 酶的降解 , 延长 G IP 和 GL P 1 在体内的半衰期 , 才能真正用于临床治疗 2 型 糖尿病。 现已采取多种措施来克服这一缺陷 , 都取得了明显的 效 果 , 但在临床应用上最值得关注的还 是 DP P I V 抑制剂和 二 者的 类 似 物。 有 效 的 DPP IV 抑 制 药 物 有 isoleucine thiazolidide、 valine py rr olidide、 F E999011、 N VP DPP 728、 P32/ 98 、 SDZ 272 070[ 11, 12] 。经 动 物实 验 和 临床 应 用表 明 , 它们分别与 G IP 或 G L P 1 并 用后 , 可 明显 降低 血浆 中 GIP 和 G L P 1 的降解速率 , 促进胰岛素 分泌 , 提高对葡 萄糖的 耐 受力 , 并能减少食物和能量 的摄取 , 对 2 型糖 尿病和 肥胖 症 都有明显的疗效 [ 11, 12] 。但 由于长 期使 用 D PP IV 抑 制剂 会 产生许多生理不良反应 [ 12] , 因此 , 最有 效的临床药 物还是 抗 DP P IV 降解的 G IP 和 GL P 1 的修饰物 , 或天然抗降解的 类 似物。 由于对 G IP 的研究 在 G L P 1 发现 后一 度冷 落 , 因而 对 G IP 分子改造的研究一直 没有显著进展 , 随着 近几年对 GIP 研究的兴起 , 加上对 GL P 1 分子改 造工作所 积累的 经验 , 我 们相信对 G IP 分子改造将会迅 速取得 预期效 果。这里主 要 介绍对 G L P 1 进行分子改造所取得的 显著成 绩。这些工 作 包括 N 末端 His 自由 氨基的 甲基 化、 脱 氨基 化、 羟基 化等 , 以及对第二位 Ala 的 D 型氨基 酸置换。目 前可用 于临床 的 主 要 有 以 下 几 种 修 饰 物 : NN 2211 、 L Y315902、 CJC 1131、 L Y307161[ 12, 13] 。 其 中 N ov o N o rdisk 公 司 研 发 产 品 N N 2211, 抗 DP P IV 的 降解 , 半衰 期可 达 12 h, 同时 与白 蛋 白连接 , 具有 缓释放 的特性 , 一 次注射可 维持 24 h 的 药效 , 现已进入一期临床实验 [ 14] 。另外几个 修饰物的半 衰期也 显 著延长并保持天 然 G L P 1 原 有的功 能 , 在 动物 实验 和临 床 应用上都取得了明显的效果。可喜的是 , 在自然界中发现 了 一个 G L P 1 的天 然类 似物 exendin 4( A C2993) 。 Ex endin 4
肠促胰素及其类似物课件
肠促胰素类似物的研究挑战与展望
目前，肠促胰素类似物的研究仍面临一些挑战，如药物的长期安全性、药效的稳定性和耐药 性问题等。
针对这些挑战，需要进一步开展深入研究，优化药物的分子结构和给药方式，以提高疗效和 降低副作用。
展望未来，随着科研技术的不断进步和新型药物的不断涌现，肠促胰素类似物有望在糖尿病 等疾病的防治中发挥更加重要的作用。
尿病患者的治疗需求。
肠促胰素类似物在其他疾病治疗中的前景
除了糖尿病治疗，肠促胰素类 似物在其他疾病治疗中也有潜 在的应用前景。
研究表明，肠促胰素类似物可 能对肥胖、非酒精性脂肪肝等 代谢性疾病具有一定的治疗作用。
此外，肠促胰素类似物还可能 应用于其他内分泌和消化系统 疾病的治疗，为患者提供新的 治疗选择。
04 肠促胰素类似物的未来 展望
肠促胰素类似物在糖尿病治疗中的前景
肠促胰素类似物在糖尿病治疗中 具有良好的应用前景，有望成为
新型的糖尿病治疗药物。
通过模拟肠促胰素的生理作用， 肠促胰素类似物能够刺激胰岛素 的分泌，降低血糖水平，有效控
制糖尿病症状。
随着对肠促胰素类似物的深入研 究，未来可能开发出更加安全、 有效的药物，以满足不同类型糖 Nhomakorabea04
1980年代：开始进行临 床试验
当前肠促胰素类似物的研究进展
01
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04
已经上市的肠促胰素类似物
正在进行临床试验的肠促胰素 类似物
肠促胰素类似物在糖尿病治疗 中的应用
肠促胰素类似物与其他药物的 联合应用
未来肠促胰素类似物的研究方向
提高肠促胰素类似物的疗效和安全性
研究肠促胰素类似物与其他药物的相互作用
加强肠促胰素及其类似物药物的临床试验和疗效评估，为药物的应用提供更充分的科学依 据，促进其在糖尿病治疗中的广泛应用。
肠促胰素及其相关药物
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GLP-1 代谢特点及相关药物研发
Drucker. Expert Opin Invest Drugs 2003;12:87–100; Ahrén. Curr Diab Rep 2003;3:365–72
GLP-1释放
食物摄入
活性的GLP-1(7-36)
DPP-4
抑制剂
DPP-4
GLP-1受体激动剂
53% 的氨基酸序列与人 GLP-1 同源
天然人 GLP-1
利拉鲁肽
艾塞那肽
艾塞拉肽—百泌达
38%
1. Liraglutide SPC; 2. DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092–100
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艾塞拉肽—百泌达
适应症：成人2型糖尿病， 肥胖患者不用于1型糖尿病，和糖尿病酮症特殊人群用药：肾功能损害：经水解酶代谢后经肾排泄，轻中度肾功能不全不需要调整剂量，但在GFR<30 ml/min时禁用 。肝功能损害：尚无推荐意见。注意胰腺炎风险
三药联合
联合胰岛素治疗
健康饮食，控制体重，增加体育锻炼
二甲双胍高低风险不变/减轻消化道/乳酸中毒低如果单药治疗3个月后A1c未达标，进行两药联合治疗*
(未指示任何特定的参考；依据患者-&特殊疾病因子进行选择):Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin + Metformin +3个月后，如果需达个体化目标HbA1c水平，需进行三药联合治疗*
阿格列汀4
1/2剂量
1/4剂量
不推荐使用
肠促胰岛素相关药物的临床作用研究进展
肠促胰岛素相关药物的临床作用研究进展摘要肠促胰岛素是一类在食物刺激下由肠道细胞分泌并能促使胰岛素分泌的激素，与之相关并已用于临床的药物主要包括胰高血糖素样肽-1类似物和二肽基肽酶-4抑制剂两类。
本文简要介绍肠促胰岛素相关药物的临床作用研究进展。
关键词肠促胰岛素胰高血糖素样肽-1受体激动剂二肽基肽酶-4抑制剂2型糖尿病的病因复杂且涉及多个方面。
目前，生活方式改变联合二甲双胍治疗是最好的初始干预措施。
然而，随着自然病程的发展，2型糖尿病患者日后不可避免地都需要再联合其他药物治疗。
肠促胰岛素系统功能的紊乱已被认为是2型糖尿病发生和发展中的一个重要机制。
20世纪初，人们认识到人摄入营养物质后会刺激肠黏膜释放某种因子；1964年Elrick等[1]发现，在血糖水平变化相同的情况下，健康人口服葡萄糖后会比经静脉内注射葡萄糖后引起更多的胰岛素分泌，这种现象被称为“肠促胰岛素”效应。
但在2型糖尿病患者中，口服葡萄糖和经静脉内注射葡萄糖后引起的促胰岛素分泌作用相当。
因此，肠促胰岛素系统可以简单地概括为促进胰岛素生物合成及分泌的过程，主要涉及两种激素即胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）的生物学行为[2-3]。
这两种激素释放入血后都会很快地被二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）所分解而失去活性。
目前，美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）及美国临床内分泌学家协会（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）制定的指南已经声明，肠促胰岛素相关药物是2型糖尿病治疗的二线用药。
近年来，随着对肠促胰岛素的不断认识及其相关药物的研究，已发现肠促胰岛素相关药物不仅对糖代谢有作用，而且还会影响脂代谢、胃肠道系统、中枢神经系统、心血管系统、泌尿系统和骨骼系统等。
肠促胰素作用的药理学、生理学及机制 肠促胰素的生物学作用
肠促胰素作用的药理学、生理学及机制肠促胰素的生物学作用胰腺GLP-1增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌，并且抑制胰高血糖素分泌（Drucker，2006）。
此外，GLP-1增加胰岛素合成，增加葡萄糖抵抗的β细胞对葡萄糖的敏感性，促进β细胞增殖和新生，抑制β细胞凋亡。
GLP-1抑制α细胞分泌胰高血糖素的机制具有争议性。
尽管α细胞的小细胞亚群表达GLP-1R受体，但GLP-1很可能是通过一种或更多种β细胞产物来抑制胰高血糖素分泌，如胰岛素、GABA或锌。
然而，在C肽阴性的T1DM受试者中，GLP-1R 激动剂能明显地抑制胰高血糖素分泌（Dupre等人，2004），说明β细胞并不是介导GLP-1产生胰高血糖素稳定作用的根本性因素。
应用生长激素抑制素受体2（SSRT2）拮抗剂以及Ssrt2-/-小鼠进行的实验证明，GLP-1对α细胞的抑制作用是间接的，由生长激素抑制素依赖的机制介导（de Heer等人，2008）。
β细胞中的GLP-1R信号传导通路TCF7L2是一种由Wnt/β-连环蛋白通路激活的转录因子，在β细胞的生理学中发挥关键作用，Tcf7l2基因变异是目前已知的导致β细胞功能异常及引起T2DM的最大基因风险因素（Grant等人，2006）。
Exendin-4（Ex-4；2nM）可刺激INS-1细胞和小鼠离体胰岛出现经典的Wnt信号传导，GLP-1R拮抗剂Ex-9可阻滞该作用（Liu和Habener，2008）。
刺激GLP-1R可增加β-连环蛋白磷酸化和稳定化，该作用通过对AKT和ERK1/2抑制敏感的cAMP/PKA通路实现，并且可增加β-连环蛋白/TCF7L2介导的细胞周期蛋白D1 mRNA转录，使β细胞增殖增加（图4）；在INS-1细胞中，GLP-1R依赖的β细胞增殖可被以β-连环蛋白为耙点的小片段干扰RNA（siRNA）抵消，或在转染负显性TCF7L2逆转录病毒后终止（Liu和Habener，2008）。
肠促胰岛素
1月14日将迎来第十九个世界糖尿病日，今年的主题是“控制糖尿病，刻不容缓！”。
在目前的糖尿病治疗中，血糖达标率低已经成为一个全球性难题，据卫生部中日友好医院内分泌科主任、亚洲糖尿病学会副主席杨文英教授介绍, 虽然国内糖尿病的诊断率和治疗率近几年有了不小的提升，但仅有不到三分之一的患者血糖达标。
而据国际糖尿病联盟的最新数据显示，在全球范围内，当前已有近2亿9千万名糖尿病患者，其中2型糖尿病占90%-95。
约80%的2型糖尿病患者的糖化血红蛋白无法被控制在7%以内。
众所周知，胰岛素可帮助人体吸收利用血液中的葡萄糖，而胰岛β细胞就好比胰岛素的“生产工厂”，分泌胰岛素，以维持人体血糖正常。
随着人们生活方式的改变，能量摄入增加，体力活动减少，造成肥胖，导致人体对胰岛素的敏感度下降。
胰岛β细胞因此需要分泌更多的胰岛素，以对抗胰岛素作用的不足。
久而久之，胰岛β细胞功能衰竭，胰岛素分泌减少，导致血液中的葡萄糖不能被人体充分利用，滞留在血液中，形成高血糖。
这是2型糖尿病形成的一个重要原因。
著名的大型国际研究UKPDS数据显示，患者在确诊糖尿病时，胰岛β细胞的功能就已经丧失了一半。
同时，无论是单药还是联合治疗，目前的传统治疗方案虽然在治疗前期效果不凡，但随着时间的推移，血糖（糖化血红蛋白）仍以每五年增长0.75%的速度偏离达标线。
杨文英教授指出，无法长期有效控制高血糖的一个重要原因是现有治疗方案尚不能持久有效地保护人体胰岛β细胞，致使β细胞分泌胰岛素的功能随着时间的推移而逐渐衰退，导致无法持久控制患者的血糖。
针对糖尿病现有的治疗情况，基于肠促胰素的治疗方案应运而生。
肠促胰素是人体在进食后，肠道细胞分泌的一些多肽类激素，其作用是增加胰岛素的分泌，以维持血糖正常。
研究表明，进餐后，人体产生的胰岛素中60%源于肠促胰素的作用。
肠促胰素就好比血糖的内源性“调节器”，只有在血糖升高的时候，才会刺激胰岛素分泌。
中国人民解放军总医院内分泌科教授、中华医学会内分泌学分会顾问潘长玉教授指出，与其它单纯促进胰岛素分泌的药物不同（如磺脲类、格列奈类），肠促胰素类降糖药由于其作用是呈葡萄糖依赖性的，即仅在血糖升高的时候，才指挥“生产工厂”生产胰岛素，因此其对胰岛β细胞功能具有保护作用。
肠促胰岛素类药物综述及其他联合用药介绍相关试题及答案
肠促胰岛素类药物综述及其他联合用药介绍相关试题及答案
1、联合治疗时AACE指南推荐T2DM综合管理的低血糖风险是（）
A、最大化
B、不稳定
C、可控的
D、最小化
E、不可控
2、DPP-4抑制剂治疗需要每日（）次片剂，方便服用，老年患者无需调整剂量
A、1
B、2
C、3
D、4
E、5
3、服用DPP-4抑制剂治疗时体重（）
A、增高
B、中性
C、降低
D、不稳定
E、稳定
4、复方制剂可作为较理想的联合治疗选择时可减少服药（）
A、种类
B、种类和数量
C、数量
D、种类或数量
E、以上答案都不正确
5、长效GLP-1受体激动剂的半衰期是（）
A、1小时-几天
B、2小时-几天
C、3小时-几天
D、12小时-几天
E、4小时-几天
答案：DABBD。
肠促胰素效应名词解释
肠促胰素效应名词解释
嘿，你知道啥是肠促胰素效应不？这可神奇着呢！就好像是身体里
的一个小魔法。
肠促胰素效应啊，简单来说，就是吃了东西后，肠道会分泌一些特
殊的物质，这些物质就像小使者一样，能刺激胰岛细胞分泌胰岛素。
比如说吧，你吃了一大块美味的蛋糕，这时候肠道就开始工作啦，分
泌出肠促胰素，然后胰岛细胞就接收到信号，开始努力分泌胰岛素，
来帮助降低血糖。
这不就像是一场接力赛嘛，肠促胰素把“棒子”交给
胰岛细胞，让它们去完成降糖的任务！
你想想，要是没有这个肠促胰素效应，那我们身体里的血糖不就乱
套啦？那得有多糟糕呀！它就像是一个默默守护我们健康的小卫士。
而且哦，肠促胰素效应还和很多疾病有关系呢。
医生们也在不断研
究它，想办法利用它来治疗糖尿病等疾病。
“哎呀，这肠促胰素效应可
真是太重要啦！”我跟你说啊，要是你不好好了解它，那可就亏大了呢！
在我们的身体里，有这么多神奇又有趣的机制在运作着，肠促胰素
效应只是其中之一。
我们得好好爱护自己的身体，让这些小魔法都能
正常发挥作用呀。
我的观点就是，肠促胰素效应是身体里非常重要且神奇的一种现象，我们应该多去了解它，这样才能更好地关注自己的健康。
【EASD2015】肠促胰岛素药物不会导致胰腺癌
【EASD2015】肠促胰岛素药物不会导致胰腺癌《糖尿病护理》杂志上的最新研究表明：肠促胰岛素类药物相较于其他降糖疗法并不会升高患者的胰腺癌风险。
在2015年欧洲糖尿病协会年会上，丹麦的Reimar W Thomsen 博士指出，跟据一项丹麦全国性的为期7年的病例对照试验，认为糖尿病本身对于胰腺癌就是一个风险因素，独立于特定药物。
一些研究认为肠促胰岛素可以通过激活胰腺的GLP-1受体导致胰腺炎和/或胰腺癌。
但汤姆森博士说：大型试验，包括SAVOR-TIMI(沙格列汀)和EXAMINE(阿格列汀)发现二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂治疗组和安慰剂组患者的胰腺炎或胰腺癌的发病率并无明显区别。
在目前的研究中，包括GLP-1类似物和DPP-4抑制剂，不论药物的作用机制如何，是不是肠促胰岛素，都不会对胰腺癌的发病率有明显改变，而糖尿病本身是一个强大的独立影响因素。
同其他降糖疗法比较，肠促胰岛素疗法并不会增加胰腺癌风险，反而其他胰岛素疗法可能会提高风险，这其中的机制尚未可知。
英国曼彻斯特大学的安德鲁博士表示：这是一个令人欣慰的结果，之前的很多报道都过度夸大了肠促胰岛素的风险危害，现在真相正在一步步揭开。
而EASD的Renehan博士对此表示谨慎：事情还没有定论，比较我们使用肠促胰岛素的时间还很短。
汤姆森博士和同事收集从2005年到2012年期间丹麦所有住院数据库中得胰腺癌的患者6036例。
并与之匹配60360例年龄、性别、居住地相匹配的未曾服用降糖药物的对照人群。
曾经使用DPP4抑制剂的人群胰腺癌发病率为1.66%;对照人群的发病率仅为0.50%，风险比为3.9。
相对应的，使用GLP-1类似物的对应数据为0.55%比0.23%，风险比值比为2.7。
但使用非肠促胰岛素治疗的人群也是如此：使用二甲双胍的人群与对照人群的风险分别为14.68%和6.09%，风险比为2.7。
使用胰岛素的风险为9.39%和2.61%，风险比为3.6。
抑胃肽主要成分
抑胃肽主要成分
抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP）又称葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽，是由43个氨基酸组成的直链多肽，分子量为5168，主要由十二指肠和空肠细胞分泌。
抑胃肽是一种重要的肠促胰岛素，具有促进胰岛素分泌、抑制胃酸分泌、延缓胃排空、促进胃肠道蠕动、减少胰高血糖素分泌等生理作用。
它在调节血糖平衡、维持胃肠道正常生理功能方面发挥着重要作用。
抑胃肽的生理作用主要通过与胰岛β细胞上的GIP 受体结合而实现。
当食物进入肠道后，肠道细胞分泌抑胃肽，它与GIP 受体结合后，通过G 蛋白偶联受体信号通路，促进胰岛素的分泌，同时抑制胰高血糖素的分泌，从而降低血糖水平。
此外，抑胃肽还可以通过作用于中枢神经系统，影响食欲和饱腹感，从而调节食物摄入量。
抑胃肽是一种重要的胃肠道激素，它在调节血糖平衡、维持胃肠道正常生理功能方面发挥着重要作用。
肠促胰岛素类药物Exendin-4的研究综述
肠促胰岛素类药物Exendin-4的研究综述肠促胰岛素（Incretin）是一类中等长度的直链多肽激素,因其最初被发现在肠道生成且具有促胰岛素分泌作用而得名。
人体肠促胰岛素包括胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide-1，以下简称GLP-1）和胃泌肽（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide，GIP）［１，２］。
GLP-1为是人体自身分泌的肽类激素，是胰高血糖素前原(Preproglucagon)基因表达产物在肠粘膜的朗罕氏细胞内被降解而产生。
GLP-1于1980年在胰高血糖素原基因序列分析工作中被发现，因其与胰高血糖素有相似的空间构象［３］和50%的氨基酸同源性［４］而得名。
胰高血糖素原在肠道的降解产生了含69个氨基酸残基的肠高血糖素（Glicentin）,35个氨基酸残基的GLP-2及30个氨基酸残基的GLP-1(7-37)。
一部分GLP-1(7-37)肽链的C末端氨基酸截断并被酰胺化成为GLP-1(7-36)-NH2。
GLP-1的基因序列极为保守，在哺乳动物体内保持100%的同源性［５］，由于GLP-1受体广泛分布于机体各器官，GLP-1的药理作用和相应的作用机制较多Exendin-4是一条39个氨基酸组成的直链多肽，最初由南美巨蜥的唾液分离提取获得。
它的氨基酸残基与哺乳动物GLP-1序列有52％的同源性［９］，其与GLP-1的最大不同之处在于N端第2位的甘氨酸(Gly)耐血液中二肽基肽酶（DPP-Ⅳ）［１０］，GLP-1的相同位置则为极易被DPP-Ⅳ切断的丙氨酸（Ala），故Exendin-4被吸收入血后的半衰期较长（t1/2=2.4h ）。
Exendin-4是一种强效GLP-1受体激动剂，能模拟GLP-1这种内源性多肽的糖调控作用，降低空腹和餐后血糖。
Exenatide的活性主要通过与人体胰脏GLP-1受体结合而介导，由环腺苷酸（cAMP）依赖和β细胞分化机制引发葡萄糖依赖的胰岛素合成和分泌。
肠促胰岛素
1月14日将迎来第十九个世界糖尿病日，今年的主题是“控制糖尿病，刻不容缓！”。
在目前的糖尿病治疗中，血糖达标率低已经成为一个全球性难题，据卫生部中日友好医院内分泌科主任、亚洲糖尿病学会副主席杨文英教授介绍, 虽然国内糖尿病的诊断率和治疗率近几年有了不小的提升，但仅有不到三分之一的患者血糖达标。
而据国际糖尿病联盟的最新数据显示，在全球范围内，当前已有近2亿9千万名糖尿病患者，其中2型糖尿病占90%-95。
约80%的2型糖尿病患者的糖化血红蛋白无法被控制在7%以内。
众所周知，胰岛素可帮助人体吸收利用血液中的葡萄糖，而胰岛β细胞就好比胰岛素的“生产工厂”，分泌胰岛素，以维持人体血糖正常。
随着人们生活方式的改变，能量摄入增加，体力活动减少，造成肥胖，导致人体对胰岛素的敏感度下降。
胰岛β细胞因此需要分泌更多的胰岛素，以对抗胰岛素作用的不足。
久而久之，胰岛β细胞功能衰竭，胰岛素分泌减少，导致血液中的葡萄糖不能被人体充分利用，滞留在血液中，形成高血糖。
这是2型糖尿病形成的一个重要原因。
著名的大型国际研究UKPDS数据显示，患者在确诊糖尿病时，胰岛β细胞的功能就已经丧失了一半。
同时，无论是单药还是联合治疗，目前的传统治疗方案虽然在治疗前期效果不凡，但随着时间的推移，血糖（糖化血红蛋白）仍以每五年增长0.75%的速度偏离达标线。
杨文英教授指出，无法长期有效控制高血糖的一个重要原因是现有治疗方案尚不能持久有效地保护人体胰岛β细胞，致使β细胞分泌胰岛素的功能随着时间的推移而逐渐衰退，导致无法持久控制患者的血糖。
针对糖尿病现有的治疗情况，基于肠促胰素的治疗方案应运而生。
肠促胰素是人体在进食后，肠道细胞分泌的一些多肽类激素，其作用是增加胰岛素的分泌，以维持血糖正常。
研究表明，进餐后，人体产生的胰岛素中60%源于肠促胰素的作用。
肠促胰素就好比血糖的内源性“调节器”，只有在血糖升高的时候，才会刺激胰岛素分泌。
中国人民解放军总医院内分泌科教授、中华医学会内分泌学分会顾问潘长玉教授指出，与其它单纯促进胰岛素分泌的药物不同（如磺脲类、格列奈类），肠促胰素类降糖药由于其作用是呈葡萄糖依赖性的，即仅在血糖升高的时候，才指挥“生产工厂”生产胰岛素，因此其对胰岛β细胞功能具有保护作用。
恢复糖尿病人胰岛功能的途径，就是增加体内的肠促胰素。那怎么增加呢？
恢复糖尿病人胰岛功能的途径，就是增加体内的肠促胰素。
那怎么增加呢？目前恢复胰岛的方法，主要是通过肠促胰素。
肠促胰素是我们人体自身的恢复胰岛功能的大药，是上帝给我们的，天然的就存在我们的肠道内，我们要做的就是让肠道细胞多多合成和分泌肠促胰素。
肠促胰素是做什么的？肠促胰素可以让胰岛β细胞生存的时间更长，避免胰岛β细胞退化成祖细胞，还可以改善胰岛β细胞合成和分泌胰岛素的功能。
其实，肠促胰素就是我们肠道细胞分泌出来的指导胰岛β细胞分泌胰岛素的指令。
我们肠道细胞吸收的东西越多，特别是小肠下端和结肠细胞，发现肠道中能吸收的短链脂肪酸越多，它们分泌的肠促胰素也会越多，目的是让胰岛β细胞多分泌胰岛素，好把这些小分子能量物质在吸收进身体和肝脏后，转化为糖原或者脂肪存起来。
这是我们身体的一种调控机制，肠促胰素决定着我们60%到70%的胰岛素分泌。
我们现在大多数2型糖尿病人的真正病因是肠道细胞功能障碍，长期肠促胰素分泌不足。
长期的肠促胰素分泌不足，影响的是60%到70%胰岛素的分泌，你说你胰岛功能退化、胰岛素分泌缺少百分之六七十，能不血糖出问题吗？所以，现在有一条恢复胰岛功能的途径，就是增加体内肠促胰素的水平。
怎么增加？一个是恢复肠道分泌肠促胰素的功能，你肠道功能要正常，这需要养益生菌，恢复肠道健康。
只有健康的肠道细胞，才能正常合成肠促胰素。
一个是吃刺激肠促胰素分泌的食物，如大量吃叶子蔬菜，或者吃管糖管糖食疗汤。
管糖食疗汤我研究四五年了，发现这个东西确实能通过刺激肠促胰素这条途径恢复很多人的胰岛功能。
这两个都是增加肠道细胞分泌肠促胰素的方法。
还有一个就是吃DPP-4抑制剂，这类药你去医院让医生开，过去，这类药都是自费药，很贵，现在很多地方开始医保报销了。
你和医生不要说DPP-4抑制剂，他不一定听的懂，你问医生有没有西格列汀，沙格列汀，利格列汀，后面三个字，格列汀，这类药物。
他听到具体的药名，马上就知道医院有没有。
DPP-4抑制剂是做什么的？是保护肠促胰素的。
卡格列肽氧化方式
卡格列肽氧化方式
卡格列肽（GLP-1）是一种肠促胰岛素激素，用于治疗2型糖尿病。
它通过模拟人体内的天然GLP-1激素来工作，有助于控制血糖水平。
然而，像许多蛋白质和多肽药物一样，卡格列肽在体内容易受到酶的降解，这限制了其稳定性和生物利用度。
为了提高卡格列肽的稳定性和延长其在体内的半衰期，科学家们开发了一种名为“氧化”的技术。
具体来说，他们使用了一种名为“PEGylation”的方法，即将聚乙二醇（PEG）分子与卡格列肽结合。
这种结合可以增加卡格列肽的分子大小，从而减少肾脏的清除速率，延长其在体内的半衰期。
还有其他一些方法可以提高卡格列肽的稳定性，例如使用DPP-4抑制剂（如西格列汀）来抑制分解GLP-1的酶，或者开发新的GLP-1受体激动剂，这些激动剂对DPP-4酶的降解具有更高的抵抗力。
卡格列肽的氧化方式主要是通过PEGylation或其他方法来提高其在体内的稳定性和半衰期，从而更好地发挥其降低血糖的作用。
肠促胰岛素研究进展_顿新鹏
。胰高血糖素家族肽除第一个 氨基酸为 组氨酸 ( histi
Байду номын сангаас
dine, H is) 外 , 第六个氨基酸均为 苯丙氨酸 , GL P7 37 恰 好符合 这一特点 , 同时实验表明 , 酰氨化的 G L P7 36 能显著促 进胰岛 素分泌 , 因而后来将酰氨化的 GL P7 36 命名 为 GL P 1, 但不是 指原来的 GL P1 37 [ 1] 。 GL P 1 通过 细胞膜上的特异受体 促进胰岛素的分 泌 , 此受体属于与 G 蛋白偶联的 7 次跨膜 的胰高 血糖素受 体家 族成员。当 GL P 1 与受体 结合后 , 通 过 G 蛋白激 活腺 苷酸 环化酶 , 使胞内 cA M P 水平升高 , 导致 细胞膜 K 通道关 闭 ,
[ 1, 5]
近十多年的研究证实 , GL P 1 与中枢神经系统中的受 体 结合后能显著减少食 物的吸 收 , 达 到减轻 体重 的目的 , 在 肥 胖症的治疗上有较大 的应用 前景。对 因肥胖 引起糖 尿病 的 患者应用前景更加突出 [ 8] 。由 此可见 GL P 1 从多 个生理 角 度对糖尿病的综合治疗发挥作用 , 将是治疗糖尿病的理想 药 物。 四、 肠促胰岛素与临床 G IP 和 G LP 1 对 2 型糖尿病的治疗虽显示出诸多优点 , 又有助于治疗肥胖症。然而在用于临床 时发现 , 外源的 GIP 和 GL P 1 在体 内 很 快被 二 肽肽 酶 IV ( dipeptidyl peptidase IV , D PP I V) 降解 , G IP 的半 衰期约 7 min, 而 G L P 1 的半 衰 期仅 2 min 左右。 GL P 1 降解 生成的 片段 G L P9 36 是 GL P 1 受体的拮抗剂 , 使得 GL P 1 与其 受体 的亲 和力 降低 至原 来 的 1% , 即使有新的 GL P 1 补 充 , 也无法 发挥 正常的 生理 作 用。 GI P 的降解片段 G IP3 42 也是 GIP 受体的拮抗剂 , 同样影 响 G IP 生理功能的发 挥 , 这 使二 者无 法在 临床 上得 到直 接 应用 [ 9] 。 DP P IV 基 因敲 除的 小 鼠可 消除 肥 胖和 胰岛 素 抵 抗 [ 10] , 可见 , 只有采取有效的措施抗 DP P IV 酶的降解 , 延长 G IP 和 GL P 1 在体内的半衰期 , 才能真正用于临床治疗 2 型 糖尿病。 现已采取多种措施来克服这一缺陷 , 都取得了明显的 效 果 , 但在临床应用上最值得关注的还 是 DP P I V 抑制剂和 二 者的 类 似 物。 有 效 的 DPP IV 抑 制 药 物 有 isoleucine thiazolidide、 valine py rr olidide、 F E999011、 N VP DPP 728、 P32/ 98 、 SDZ 272 070[ 11, 12] 。经 动 物实 验 和 临床 应 用表 明 , 它们分别与 G IP 或 G L P 1 并 用后 , 可 明显 降低 血浆 中 GIP 和 G L P 1 的降解速率 , 促进胰岛素 分泌 , 提高对葡 萄糖的 耐 受力 , 并能减少食物和能量 的摄取 , 对 2 型糖 尿病和 肥胖 症 都有明显的疗效 [ 11, 12] 。但 由于长 期使 用 D PP IV 抑 制剂 会 产生许多生理不良反应 [ 12] , 因此 , 最有 效的临床药 物还是 抗 DP P IV 降解的 G IP 和 GL P 1 的修饰物 , 或天然抗降解的 类 似物。 由于对 G IP 的研究 在 G L P 1 发现 后一 度冷 落 , 因而 对 G IP 分子改造的研究一直 没有显著进展 , 随着 近几年对 GIP 研究的兴起 , 加上对 GL P 1 分子改 造工作所 积累的 经验 , 我 们相信对 G IP 分子改造将会迅 速取得 预期效 果。这里主 要 介绍对 G L P 1 进行分子改造所取得的 显著成 绩。这些工 作 包括 N 末端 His 自由 氨基的 甲基 化、 脱 氨基 化、 羟基 化等 , 以及对第二位 Ala 的 D 型氨基 酸置换。目 前可用 于临床 的 主 要 有 以 下 几 种 修 饰 物 : NN 2211 、 L Y315902、 CJC 1131、 L Y307161[ 12, 13] 。 其 中 N ov o N o rdisk 公 司 研 发 产 品 N N 2211, 抗 DP P IV 的 降解 , 半衰 期可 达 12 h, 同时 与白 蛋 白连接 , 具有 缓释放 的特性 , 一 次注射可 维持 24 h 的 药效 , 现已进入一期临床实验 [ 14] 。另外几个 修饰物的半 衰期也 显 著延长并保持天 然 G L P 1 原 有的功 能 , 在 动物 实验 和临 床 应用上都取得了明显的效果。可喜的是 , 在自然界中发现 了 一个 G L P 1 的天 然类 似物 exendin 4( A C2993) 。 Ex endin 4
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诺和灵30R：早：26u 晚：26u HbA1c：11.6%
胰岛素 抵抗
胰岛素 分泌不足
β细胞 功能异常
肝糖输出↑
胃肠道吸收 葡萄糖
细胞 功能失调
胰高糖素 抑制不足
慢性β细胞 功能衰竭
TZD类
胰促岛泌剂素
IS
二甲双胍
α-糖苷酶 抑制剂
未解决
未解决
初步降糖方案
胰岛素
二甲双胍
继续用诺和灵３０Ｒ？
30R不能继续用原因
2型糖尿病的病理生理
β细胞功能异常 胰岛素分泌不足
胰岛素抵抗
慢性β细胞 功能衰竭
细胞功能失调 胰高糖素抑制不足
肝糖输出↑
DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40
2型糖尿病现有治疗选择
胰岛素 分泌不足
β细胞 功能异常
胰岛素 抵抗
3
实验室检查
双下肢动脉彩超：双下肢动脉内膜改变。右股动脉 后壁可见一硬化斑块形成，大小 为2.84×0.26cm２。
眼底检查：双眼DR二期 HbA1c：11.6% IRT： 24.12 46.51 66.32 41.90
CPRT：1.31 1.54 3.03 4.27 其余检查正常
诊断
拜唐平
25mg tid po
血糖 FBG :7.5- 9.0 2hPG: 9.5-12.0
一周后
FBG :7.3- 9.0 2hPG: 9.2-11.6
目前方案缺点
复杂：依从性差 胰岛素用量偏大 血糖不满意
还有选择吗
IRT：24.12 46.51 66.32 41.90 CPRT：1.31 1.54 3.03 4.27
诺和灵30R：早：26u 晚：26u HbA1c：11.6%
胰岛素 分泌不足
β细胞 功能异常
胰岛素 抵抗
肝糖输出↑
胃肠道吸收 葡萄糖
细胞 功能失调
胰高糖素 抑制不足
慢性β细胞 功能衰竭
胰促岛泌素剂
IS
TZD类
二甲双胍
α-糖苷酶 抑制剂
未解决
未解决
诺和平+诺和锐
28u
11u 10u 10u
二甲双胍
500mg tid po
低血糖 血糖达标难
最终胰岛素方案
基础胰岛素+餐时胰岛素
诺和平 + 诺和锐
诺和平 +诺和锐+ 二甲双胍
28u 11u 10u 10u 500mg tid po
血糖 FBG :7.5- 9.0 2hPG: 9.5-12.0
血糖不达标
该糖尿病患者治疗选择
IRT：24.12 46.51 66.32 41.90 CPRT：1.31 1.54 3.03 4.27
2型糖尿病 脂质异常血症 高血压病3级(极高危组) 冠心病、心绞痛 双下肢动脉粥样硬化 双眼糖网II期 糖尿病肾病
5
治疗
生活方式干预：饮食、运动、低蛋白、少植物蛋白 降糖 降压：安博维+络活喜 调脂：立普妥 其他：拜阿司匹林、开酮、改善肾血流
目前降糖方案
诺和灵30R：早：26u 晚：26u
肝糖输出↑
胃肠道吸收 葡萄糖
细胞 功能失调
胰高糖素 抑制不足
慢性β细胞 功能衰竭
促泌剂 IS
TZD类
二甲双胍
α-糖苷酶 抑制剂
未解决
未解决
DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40
该糖尿病患者治疗选择
IRT：24.12 46.51 66.32 41.90 CPRT：1.31 1.54 3.03 4.27
2型糖尿病治疗新进展
----肠促胰岛激素
哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌科
王丽宏
患者基本信息及病史
性别：女 年龄：66岁 民族：汉 糖尿病病程：12 年 现病史：患者12年无明显诱因出现口渴、多尿、多
饮、乏力，于当地医院诊断糖尿病。曾口服药治疗 ，4年前改用诺和灵30R，目前剂量为:26u bid ,未 系统检测血糖。入院前一天于社区门诊测随机指尖 血糖：23.3mmol/L，为系统诊治来我院。 既往史：HBP 10 余年，冠心病 5年，偶有活动后 胸前不适。 家族史：无
2
体格检查及实验室检查
一般检查：BP :160/100 mmHg，体重:70kg，身高: 159cm，BMI：27.7 腰围: 87cm
尿 常 规：尿PRO：2+ 尿SG：1.018 尿微量蛋白：异常 生化系列：血脂TG ↑ LDL-TG ↑ TC ↑ ，余正常 。 心电图：ST-T 改变
Adapted from Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.
诺和灵30R：早：26u 晚：26u HbA1c：11.6%
胰岛素 分泌不足
β细胞 功能异常
胰岛素 抵抗
肝糖输出↑
胃肠道吸收 葡萄糖
细胞 功能失调
胰高糖素 抑制不足
慢性β细胞 功能衰竭
胰促岛泌素剂
IS
TZD类
二甲双胍
α-糖苷酶 抑制剂
未解决
未解决
现状：不同降糖药的主要作用部位 单一靶点
胰腺
胰岛素分泌受损
肝脏
磺脲类 格列奈类
肌肉和 脂肪
肝脏葡萄糖 过度合成
双胍类 TZDs
↓血糖水平 胃肠道
葡萄糖吸收
α-糖苷酶 抑制剂
胰岛素 抵抗
TZDs 双胍类
DPP-4=二肽基肽酶 4; TZDs=噻唑烷二酮类.
双胍类
Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:1427–1483; DeFronzo RA. Ann Intern Med.
10.3 / 16.7 11.52 / 14.38 9.92 / 13.51 10.1
HbA1c：11.6%
下一步降糖方案
2型糖尿病病理生理主要缺陷
胰岛素不足
胰岛
胰腺
过多胰高糖素
IS减少、IR
肝脏Βιβλιοθήκη 高血糖α细胞 胰高糖素 过多
β细胞 胰岛素相 对不足
胰岛素 抵抗
肌肉和脂肪
肝糖输出过多
胰岛素抵抗 (葡萄糖摄取减少)