肠促胰岛素的药物进展
基于肠促胰岛素的药物的研究进展
基于肠促胰岛素的药物的研究进展作者：宝轶石勇铨来源：《上海医药》2013年第07期摘要基于肠促胰岛素的药物包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4抑制剂，目前已获准用于治疗2型糖尿病，而其未来的发展方向可能主要在于如何优化自身特点和扩展临床适应证，具体包括延长GLP-1受体激动剂的有效作用时间、开发能口服的GLP-1受体激动剂、寻找可促进GLP-1分泌的新靶点、开发其他胃肠-胰腺生物活性肽类新药以及探求此类药物在1型糖尿病、肥胖症、心血管疾病和神经退行性疾病治疗领域中的临床应用前景等。
关键词基于肠促胰岛素的药物胰高血糖素样肽-1受体激动剂二肽基肽酶-4抑制剂糖尿病中图分类号：R977.15 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）07-0011-04近年来，随着对2型糖尿病病理生理机制的更深入认识，基于肠促胰岛素（incretins）的药物因具有能够恢复和改善胰岛α和β细胞功能、重建胰岛素和胰高血糖素间的平衡等特点而成为医药领域的研究热点之一。
这类药物主要包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4， DPP-4）抑制剂，目前已获准用于2型糖尿病的单药和联合治疗，而其未来的发展方向可能主要在于如何优化自身特点和扩展临床适应证。
本文概要介绍此类药物的适应证扩展和新药开发研究进展。
1 适应证扩展目前，基于肠促胰岛素的药物已获准用于2型糖尿病治疗。
此类药物因有不增加或减轻体重以及保护神经和心血管系统等降血糖外作用，故还有用于其他适应证的潜力。
1.1 用于1型糖尿病治疗GLP-1对胰岛细胞有多重作用，除能促进β细胞分泌胰岛素外，还可调节α细胞抑制胰高血糖素分泌以及刺激β细胞增殖、诱导其新生和抑制其凋亡。
因此，1型糖尿病是基于肠促胰岛素的药物的潜在适应证。
肠促胰岛素类制剂及二肽基肽酶抑制物的研究与临床应用进展
・１２７６・及其他抑｛训生痰触前神经元传递ｉ立程中，需要突触传递埘。
ｌ胎信ｇ－在Ａ＃，Ｐ，在ＰＯＭＣ神经元如何调控ＨＧＰ尚未完全清楚。
神经元从葡萄糖氧化中得到大多数ＡＴＰ，故脑葡萄糖的感受对食物摄取，交感．冲经清胜及胄＆量消耗懒重要角管圳．大鼠第三脑室葡萄糖水平不同，改变食物摄入及其相关反应导致低血糖咖１。
第三脑室或ＭＢＨ葡萄糖乳酸盐抑制ＨＧＰ，独立于循环中胰岛素的改变阱１。
脑葡萄糖乳酸盐作用依赖乳酸盐代谢为焦葡萄糖酸盐（Ｐｙｒｕｖａｔｅ）（通过乳酸脱氢酶）。
帅ａ把转化为乙酰辅酶Ａ（经ＰｙＴｕｖａｔｅ脱氢酶）并联接中枢Ｋ（触：Ｐ）通道吲，最终使脑感受营养素作用从而调控ＨＧＰ。
ＭＢＨ感知激素及营养素及接着抑制ＨＧＰ是依赖下丘脑Ｋ（ＡｒＰ）通道神经元的高度极化脚．过度喂养引起ＩＲ，导致下丘脑调控ＨＧＰ缺陷，电生理研究提示ＬＲｂ缺乏的Ｚｕｃｋｅｒ大鼠呈肥胖及瓜，且胰岛素激活弓状核神经元的Ｋ（ＡｒＰ）通道受损∞‘。
短期过度喂养的大鼠可致肝胰岛素抵抗，但无外周（肌肉及脂肪组织）ｍ，这也是人取的模式。
在这一模式中，下丘脑对营养素及激素感知受损，而中枢抑制脂质氧化是通过抑制ＭＢＨ中的肉毒碱转化酶－１（ＣＰＴ．１）以恢复下丘脑的长链脂肪酸辅酶Ａ（ＬＣＦＡ－ＣＯＡｓ）水平及使过度喂养大鼠的食物摄取及葡萄糖稳态平衡正常化，显示了恢复下丘脑脂肪感知可能是治疗过度饮食引起的肥胖及瓜的有效途径。
细胞因子，肠促胰岛素，神经元的作用：除瘦素及胰岛素外，其他脂肪因子、肠促胰岛素（ｉｎｃｒｅｔｉｎ）及细胞园子亦参与中枢调控ＨＯＰ。
脂联素由脂肪细胞产生，是被认为有益的脂肪因子。
在瓜个体脂联素低，而在胰岛素敏感个体脂联索高，表明它具有胰岛素敏感作用［２－ａｌ。
给脂联素于第三脑室导致室旁核ＡＣＴＨ释放激素（ＣＲＩ－ｉ）表达及ＦＯＳ免疫活性，致能量消耗增加，体重及循环中葡萄糖及脂质水平减少阱１。
有报告两种脂联素受体之一ａｄｉｐｏＲｌ表达于弓状核，故有理由相信脂联素参与下丘脑调控ＨＧＰ。
基于肠促胰岛素的抗糖尿病药物发展概况
促胰 岛素是一 组 胃肠激 素 ，主要包 括胰高血 糖素样肽 ． １
（ ｇ ｌ ｕ ｃ ａ ｇ ｏ ｎ － ｌ ｉ ｋ ｅ ｐ ｅ ｐ ｔ ｉ ｄ ｅ ． １ ， ＧＬ Ｐ ． １ ）和葡 萄糖依 赖性促胰 岛
素 肽 （ ｇ ｌ ｕ ｃ ｏ ｓ ｅ — ｄ ｅ ｐ ｅ ｎ ｄ ｅ ｎ ｔ ｉ ｎ ｓ ｕ ｌ ｉ ｎ ｏ ｔ ｒ ｏ ｐ ｉ ｃ ｐ ｅ ｐ ｔ ｉ ｄ ｅ ， Ｇ Ｉ Ｐ）Ｌ ｌ Ｊ ￣
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专 家 论 坛
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Байду номын сангаас基于肠 促胰 岛素 的抗糖 尿病药物发展概况
吴 霞
（ 上 海市静 安 区中心 医院内分泌科 上 海 ２ ０ ０ ０ ４ ０ ）
摘 要 肠促 胰 岛素的发现为糖尿病 治疗提供 了一个新 的途径 ，各大制 药公 司已相继推 出了 自己的 药品 ，根据作 用
机 制可分 为二肽基 肽酶 一 ４抑制剂和胰 高血糖 素样肽 ． １ 类似 物或受体激动 剂。这些药物具有有效 降低 血糖 、安全性和耐 受性 良好 以及不增加体重等优 点 ，是 ２型糖尿 病治疗的新选择。
近 年来 ，随着 对糖 尿病 发 病 机 制 的不 断研 究 与认 识， 肠促胰 岛素 （ ｉ ｎ ｃ ｒ ｅ ｔ ｉ ｎ ）因可促进 Ｂ细胞复制和再生 、
抑 制其 凋亡 以及 改 善 ｄ 细胞 功 能而 成为 研究 热 点 。肠
同源 性 ］ 。ｅ ｘ ｅ ｎ ｄ ｉ ｎ 一 ４不 是 Ｄ Ｐ Ｐ ． ４的底 物 ，不 会 被 迅 速
ＡＢ Ｓ Ｔ Ｒ ＡＣ Ｔ Ｔ ｈ ｅ ｄ ｉ ｓ ｃ ｏ ｖ ｅ ｒ ｙ ｏ ｆ ｉ ｎ ｃ ｒ ｅ ｔ ｉ ｎ ｈ ａ ｓ ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｄ ｅ ｄ ａ ｎ ｅ ｗ ａ ｐ ｐ ｒ ｏ ａ ｃ ｈ ｔ ｏ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｍａ ｊ ｏ ｒ ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ
肠促胰岛素对糖尿病治疗的研究
降血 糖素之 一 ， 促 进 Ｂ细胞 增 生 和分 能 泌胰 岛素 ， 抑制 胃排空产生饱 食感 。
ＧＰ在 控制血糖方面的生理作用 Ｉ ＧＰ对 血糖 的直 接 调控 作用 ： Ｉ Ｉ ＧＰ在
维持 血糖 稳 态 过 程 中 的 生 理 作 用 主要 是
体一样 同属 Ｇ一蛋 白偶联 受体 ， 因其 ７个
ｄｉ １． ９ ９ ｊ ｉ ｎ １０ — ６４ ． ０ ２ ｏ：０ ３ ６／． ｓ ． ０ ７ ｓ １ｘ ２ １
１ １４ ４． ７
体具有高度 亲和力 ， 并具 有 Ｇ Ｐ Ｌ １相似 的 生物学作用 。因其 Ｎ端不 易被 Ｄ Ｐ—Ｉ Ｐ Ｖ 分解 ， 故血 浆 ｔ／ ｌ２更 长 ， 达 ３ ３— ． 约 ． ４０ 小时。Ｅ ｅａ ｄ ｘｎｔ ｅ主要通 过促 进 葡萄糖 依 ｉ 赖的胰岛素分泌 ， 复第 一时相胰 岛素分 恢 泌， 延缓和 降低胰高血糖 素分 泌及 延缓 胃
次／日皮 下 注 射 Ｌｒ ｌ ｉｅ１９ ｇ １２ ｍ ｉ ｇｕ ｄ ． ｍ 、． ５ ｇ ａ ｔ
肠促胰 岛素具有 进食 后刺 激胰 岛 素 分泌 、 促进胰 岛素生物合 成和抑制胰高 血 糖素分泌等多种生理功能 ， 在维持血糖稳 态上发挥 了重要 的作 用。 目前 认 为 胃肠
究证实 Ｍ１ 型胆碱 能受体 介导成 人 Ｇ Ｐ Ｌ１
通过 与胰 岛 Ｂ细胞 表 面 的 Ｇ Ｐ ＩＲ受体 结 合刺 激胰 岛 素 的合 成 和分 泌 。Ｇ Ｐ通 过 Ｉ
Ⅳ 抑 制 剂 有 Ｓｔ ｌ ｔ 和 Ｖｌａｌ — ｉｇｉ ｉ ａ ｐｎ ｉ ｇｉ ｄ ｐ
与胰 岛 ８细 胞表 面 的 Ｇ Ｐ Ｉ Ｒ结 合 引起 细
胞 内 ｃ ＭＰ的水平 升 高 ， 过 Ｐ Ａ途 径 Ａ 通 Ｋ 引起胞 内 ｃ 的水 平升 高 ， 进 含胰 岛 ａ 促 素囊泡 出胞 ， 岛素分泌增多 除了上述 的 胰 Ｐ Ａ途径 ， Ｋ 还有可能通过 Ｐ３ ＩＫ及 Ｐ Ｂ等 Ｋ 途径 干预胰 岛素的合成及分泌 Ｊ 。 ＧＰ对 血糖 的 间接调 控 作用 ： Ｉ Ｉ Ｇ Ｐ可 促进胰升高血糖 素样肽 一１ Ｇ Ｐ ） 泌 ， （ Ｌ１分 近来 有研究 表明 ＧＰ能 以剂量 依赖方 式 Ｉ 刺激 Ｇ Ｐ Ｌ １分 泌 ， 作 用 可 能 由 Ｐ Ａ 介 其 Ｋ
肠促胰岛素治疗糖尿病的研究进展
基金项目：国家自然科学基金（３０８００５６２）
万方数据
・１００・
匿堂绫姿垫！ｉ至！旦箜！！鲞筮！塑丛！ｉｉ堂垦！！璺卫ｉ坐！堂：』坐！Ｑ！ｉ：∑尘：兰！，塑垒！ 大剂量利拉鲁肽（１．８ ｍｇ）可使患者收缩压降低４．４９
ｍｍＨｇ。
验显示，艾塞那肽和利拉鲁肽均能降低患者ＨｂＡ，。水平，后 者较前者作用更显著；利拉鲁肽更多地降低患者空腹血糖， 但在降低餐后血糖方面，差异无统计学意义；两者均可显著 降低２型糖尿病患者体质量，但差异无统计学意义。Ｐａｒｌｅｙ． １ｉｅｔ等¨叫的实验发现，ＣＮＴ０３６４９和ｅｘｅｎｄｉｎ－４可使高脂喂养 的ＡＰＯＥ３Ｌｅｉｄｅｎ转基因大鼠空腹血糖分别降低３０％和２８％， 体内胰岛素分别降低４３％和６５％。此外。ＣＮＴ０３６４９和 ｅｘｅｎｄｉｎ－４还可降低极低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油（３６％ 和５４％），降低极低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白Ｂ（３６％ 和４３％）。 Ｚｈａｎ等¨ｕ的荟萃分析结果表明，与安慰剂对比，西格列 汀显著降低２型糖尿病患者ＨｂＡ，。和空腹血糖。Ｃａｉ等［１２１比 较了维格利汀和安慰剂对血糖、体质量的影响，结果显示与安 慰剂比较，维格利汀１００ ｍｇ／ｄ可平均降低ＨｂＡ。。０．７７％，平 均降低体质量０．９５ ｋｇ；维格利汀５０ ｍｇ／ｄ可平均降低ＨｂＡ．。 ０．５８％，体质量降低差异无统计学意义。 Ｋｉｎｇ等¨副分析了二甲双胍分别联合利拉鲁肽每日１．８
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｕｓｅ ｏｆ Ｉｎｃｒｅｔｔｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｆｉｒｓｔ Ｐｅｏｐｌｅ’Ｓ Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅ ｉｎｃｒｅｔｉｎ ｙｅａｒｓ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｇｏｎ—ｌｉｋｅ ｔｈｅ
肠促胰岛素用于2型糖尿病治疗的研究进展
(中南大学湘雅医院内分泌科 , 湖南 长沙 410008)
摘要 : 肠促胰岛素如抑胃多肽 ( G IP) 和胰高血糖素样肽 1( G LP 1) 可以调节
细胞增殖பைடு நூலகம்细胞防御 , 在
细胞
刺激的胰岛素分泌上发挥重要作 用 。 G LP 1 可抑制胃排空 、 分泌和食物 摄入 , 运用于 2 型糖尿病患者可明显降低餐 后血糖 , 且发生低血糖风险小 , 尤其适用于 老年糖尿病 患者 。 天 然 GLP 1 在体内 迅速被 DPP I V 降解 , 目前 已有抗 降解 、 长效的 GLP 1R 配体用于 临床研究 。 DPP I V 抑制剂 可以发挥降糖作用 。 关键词 : 肠促胰岛素 ; 中图分类号 : R 587. 1 抑胃 多肽 ( G IP ); 胰高血糖素样肽 1( G LP 1); 2 型糖尿病 文献标识码 : A 文章编号 : 1001 1773( 2005) 03 0223 04
[ 5]
3 肠促胰岛素的临床应用 3. 1 GLP 1 对人 体的作用 正 常人输注 GLP 1 ( 7 36) 酰胺后胰岛素分泌增加、 胰高血糖素分泌减 少 , 并可显著减少餐后血糖。与 G IP 不同, GLP 1 在 2 型糖尿病患者中仍有促胰岛素作用和降 糖作用。 同样, GLP 1 可 抑 制 人 的 胃 酸 分 泌 和 胃 排 空 , 而 GLP 1依赖的胃排空作用减弱与血糖转运和葡萄糖 刺激的胰岛素分泌减弱相关。与胃排空和胰高血糖 素在血糖控制的重 要性上一致 , GLP 1 还 可降低 1 型糖尿病患者的血糖。类似的研究证明, 在糖耐量 异常或糖尿病患者中输注 GLP 1 可增加
第 25卷第 3 期 2005年 6 月 y
国外医学
肠促胰岛素研究进展_顿新鹏
近十多年的研究证实 , GL P 1 与中枢神经系统中的受 体 结合后能显著减少食 物的吸 收 , 达 到减轻 体重 的目的 , 在 肥 胖症的治疗上有较大 的应用 前景。对 因肥胖 引起糖 尿病 的 患者应用前景更加突出 [ 8] 。由 此可见 GL P 1 从多 个生理 角 度对糖尿病的综合治疗发挥作用 , 将是治疗糖尿病的理想 药 物。 四、 肠促胰岛素与临床 G IP 和 G LP 1 对 2 型糖尿病的治疗虽显示出诸多优点 , 又有助于治疗肥胖症。然而在用于临床 时发现 , 外源的 GIP 和 GL P 1 在体 内 很 快被 二 肽肽 酶 IV ( dipeptidyl peptidase IV , D PP I V) 降解 , G IP 的半 衰期约 7 min, 而 G L P 1 的半 衰 期仅 2 min 左右。 GL P 1 降解 生成的 片段 G L P9 36 是 GL P 1 受体的拮抗剂 , 使得 GL P 1 与其 受体 的亲 和力 降低 至原 来 的 1% , 即使有新的 GL P 1 补 充 , 也无法 发挥 正常的 生理 作 用。 GI P 的降解片段 G IP3 42 也是 GIP 受体的拮抗剂 , 同样影 响 G IP 生理功能的发 挥 , 这 使二 者无 法在 临床 上得 到直 接 应用 [ 9] 。 DP P IV 基 因敲 除的 小 鼠可 消除 肥 胖和 胰岛 素 抵 抗 [ 10] , 可见 , 只有采取有效的措施抗 DP P IV 酶的降解 , 延长 G IP 和 GL P 1 在体内的半衰期 , 才能真正用于临床治疗 2 型 糖尿病。 现已采取多种措施来克服这一缺陷 , 都取得了明显的 效 果 , 但在临床应用上最值得关注的还 是 DP P I V 抑制剂和 二 者的 类 似 物。 有 效 的 DPP IV 抑 制 药 物 有 isoleucine thiazolidide、 valine py rr olidide、 F E999011、 N VP DPP 728、 P32/ 98 、 SDZ 272 070[ 11, 12] 。经 动 物实 验 和 临床 应 用表 明 , 它们分别与 G IP 或 G L P 1 并 用后 , 可 明显 降低 血浆 中 GIP 和 G L P 1 的降解速率 , 促进胰岛素 分泌 , 提高对葡 萄糖的 耐 受力 , 并能减少食物和能量 的摄取 , 对 2 型糖 尿病和 肥胖 症 都有明显的疗效 [ 11, 12] 。但 由于长 期使 用 D PP IV 抑 制剂 会 产生许多生理不良反应 [ 12] , 因此 , 最有 效的临床药 物还是 抗 DP P IV 降解的 G IP 和 GL P 1 的修饰物 , 或天然抗降解的 类 似物。 由于对 G IP 的研究 在 G L P 1 发现 后一 度冷 落 , 因而 对 G IP 分子改造的研究一直 没有显著进展 , 随着 近几年对 GIP 研究的兴起 , 加上对 GL P 1 分子改 造工作所 积累的 经验 , 我 们相信对 G IP 分子改造将会迅 速取得 预期效 果。这里主 要 介绍对 G L P 1 进行分子改造所取得的 显著成 绩。这些工 作 包括 N 末端 His 自由 氨基的 甲基 化、 脱 氨基 化、 羟基 化等 , 以及对第二位 Ala 的 D 型氨基 酸置换。目 前可用 于临床 的 主 要 有 以 下 几 种 修 饰 物 : NN 2211 、 L Y315902、 CJC 1131、 L Y307161[ 12, 13] 。 其 中 N ov o N o rdisk 公 司 研 发 产 品 N N 2211, 抗 DP P IV 的 降解 , 半衰 期可 达 12 h, 同时 与白 蛋 白连接 , 具有 缓释放 的特性 , 一 次注射可 维持 24 h 的 药效 , 现已进入一期临床实验 [ 14] 。另外几个 修饰物的半 衰期也 显 著延长并保持天 然 G L P 1 原 有的功 能 , 在 动物 实验 和临 床 应用上都取得了明显的效果。可喜的是 , 在自然界中发现 了 一个 G L P 1 的天 然类 似物 exendin 4( A C2993) 。 Ex endin 4
GLP-1类似物药物进展
精心整理2019年9月GLP-1类似物药物进展胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide ，GLP ）是小肠表皮细胞在食物刺激情况下分泌的单肽类肠促胰岛素，包括GLP-1、GLP-2两种类型。
其中GLP-2具有促进小肠生长，抑制细胞凋亡，促进胃排空，增加食欲的药理作用，临床上可用于治疗小肠短小综合症；而GLP-1具有促进胰岛素分泌，保护胰岛β细胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲的药理作用，临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗。
人体内具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1（7-36）酰胺和GLP-1（7-37），天然GLP-1可被二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase-Ⅳ, DPP-Ⅳ）迅速水解失活（半衰期小于5 min ），不具有临床使用价值，因此对GLP-1结构修饰，掩盖DPP-Ⅳ的结合位点，延长半衰期并保证疗效是该类药物研发的主要方向。
一、1. 合研发，，与GLP-1然GLP-1Amylin 批准。
Bydureon 次。
另外，以色列的2型糖尿病。
2. 延长生降低用剂量为3 mg ，高于其用于II 型糖尿病的剂量1.8 mg 。
临床数据显示，连续54周服用利拉鲁肽可减重约6.4 kg （6%）。
3. 利司那肽（Lixisenatide ）利司那肽（商品名Lyxumia ）由法国Sanofi Aventis 和Zealand 公司共同开发，于2013年相继获欧洲和日本批准。
利司那肽在艾塞那肽结构上去掉38位的Pro ，并在39位的Ser 接了6个Lys ，经过修饰，半衰期相对艾塞那肽有所延长，最高可达6.5小时，可每日一次皮下注射。
在中国仓鼠卵巢癌细胞系中，利斯那肽对GLP-1受体亲和力较天然GLP-1高出约4倍。
与艾塞那肽相比，在保持疗效的情况下延长半衰期，降低不良反应发生率。
4. 阿必鲁肽（Albiglutide ）精心整理2019年9月阿必鲁肽（商品名Eperzan ）是由GlaxoSmithKline 研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，2014年首先在欧洲上市。
肠促胰岛素研究进展_顿新鹏
。胰高血糖素家族肽除第一个 氨基酸为 组氨酸 ( histi
Байду номын сангаас
dine, H is) 外 , 第六个氨基酸均为 苯丙氨酸 , GL P7 37 恰 好符合 这一特点 , 同时实验表明 , 酰氨化的 G L P7 36 能显著促 进胰岛 素分泌 , 因而后来将酰氨化的 GL P7 36 命名 为 GL P 1, 但不是 指原来的 GL P1 37 [ 1] 。 GL P 1 通过 细胞膜上的特异受体 促进胰岛素的分 泌 , 此受体属于与 G 蛋白偶联的 7 次跨膜 的胰高 血糖素受 体家 族成员。当 GL P 1 与受体 结合后 , 通 过 G 蛋白激 活腺 苷酸 环化酶 , 使胞内 cA M P 水平升高 , 导致 细胞膜 K 通道关 闭 ,
[ 1, 5]
近十多年的研究证实 , GL P 1 与中枢神经系统中的受 体 结合后能显著减少食 物的吸 收 , 达 到减轻 体重 的目的 , 在 肥 胖症的治疗上有较大 的应用 前景。对 因肥胖 引起糖 尿病 的 患者应用前景更加突出 [ 8] 。由 此可见 GL P 1 从多 个生理 角 度对糖尿病的综合治疗发挥作用 , 将是治疗糖尿病的理想 药 物。 四、 肠促胰岛素与临床 G IP 和 G LP 1 对 2 型糖尿病的治疗虽显示出诸多优点 , 又有助于治疗肥胖症。然而在用于临床 时发现 , 外源的 GIP 和 GL P 1 在体 内 很 快被 二 肽肽 酶 IV ( dipeptidyl peptidase IV , D PP I V) 降解 , G IP 的半 衰期约 7 min, 而 G L P 1 的半 衰 期仅 2 min 左右。 GL P 1 降解 生成的 片段 G L P9 36 是 GL P 1 受体的拮抗剂 , 使得 GL P 1 与其 受体 的亲 和力 降低 至原 来 的 1% , 即使有新的 GL P 1 补 充 , 也无法 发挥 正常的 生理 作 用。 GI P 的降解片段 G IP3 42 也是 GIP 受体的拮抗剂 , 同样影 响 G IP 生理功能的发 挥 , 这 使二 者无 法在 临床 上得 到直 接 应用 [ 9] 。 DP P IV 基 因敲 除的 小 鼠可 消除 肥 胖和 胰岛 素 抵 抗 [ 10] , 可见 , 只有采取有效的措施抗 DP P IV 酶的降解 , 延长 G IP 和 GL P 1 在体内的半衰期 , 才能真正用于临床治疗 2 型 糖尿病。 现已采取多种措施来克服这一缺陷 , 都取得了明显的 效 果 , 但在临床应用上最值得关注的还 是 DP P I V 抑制剂和 二 者的 类 似 物。 有 效 的 DPP IV 抑 制 药 物 有 isoleucine thiazolidide、 valine py rr olidide、 F E999011、 N VP DPP 728、 P32/ 98 、 SDZ 272 070[ 11, 12] 。经 动 物实 验 和 临床 应 用表 明 , 它们分别与 G IP 或 G L P 1 并 用后 , 可 明显 降低 血浆 中 GIP 和 G L P 1 的降解速率 , 促进胰岛素 分泌 , 提高对葡 萄糖的 耐 受力 , 并能减少食物和能量 的摄取 , 对 2 型糖 尿病和 肥胖 症 都有明显的疗效 [ 11, 12] 。但 由于长 期使 用 D PP IV 抑 制剂 会 产生许多生理不良反应 [ 12] , 因此 , 最有 效的临床药 物还是 抗 DP P IV 降解的 G IP 和 GL P 1 的修饰物 , 或天然抗降解的 类 似物。 由于对 G IP 的研究 在 G L P 1 发现 后一 度冷 落 , 因而 对 G IP 分子改造的研究一直 没有显著进展 , 随着 近几年对 GIP 研究的兴起 , 加上对 GL P 1 分子改 造工作所 积累的 经验 , 我 们相信对 G IP 分子改造将会迅 速取得 预期效 果。这里主 要 介绍对 G L P 1 进行分子改造所取得的 显著成 绩。这些工 作 包括 N 末端 His 自由 氨基的 甲基 化、 脱 氨基 化、 羟基 化等 , 以及对第二位 Ala 的 D 型氨基 酸置换。目 前可用 于临床 的 主 要 有 以 下 几 种 修 饰 物 : NN 2211 、 L Y315902、 CJC 1131、 L Y307161[ 12, 13] 。 其 中 N ov o N o rdisk 公 司 研 发 产 品 N N 2211, 抗 DP P IV 的 降解 , 半衰 期可 达 12 h, 同时 与白 蛋 白连接 , 具有 缓释放 的特性 , 一 次注射可 维持 24 h 的 药效 , 现已进入一期临床实验 [ 14] 。另外几个 修饰物的半 衰期也 显 著延长并保持天 然 G L P 1 原 有的功 能 , 在 动物 实验 和临 床 应用上都取得了明显的效果。可喜的是 , 在自然界中发现 了 一个 G L P 1 的天 然类 似物 exendin 4( A C2993) 。 Ex endin 4
肠促胰岛素在2型糖尿病治疗中的生理学和药理学特点
肠促胰岛素在２型糖尿病治疗中的
生理学和药理学特点
邹大进译
【关键词】肠促胰岛素；药理学｝生理学；２型糖尿病
葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽（ＧＩＰ）和胰升 血糖素样肽１（ＧＬＰ一１），二者均为肠促胰岛素，它们 通过影响血浆Ｉｎｓ水平来控制服糖后的血糖水平， 即肠促胰岛素效应。肠促胰岛素在Ｔ２ＤＭ中有关 键作用而且有改变疾病进展的潜力。肠促胰岛素通 过多数相应的肠促胰岛素受体介导。作用于胰腺促 进胰岛素分泌，同时在细胞水平起作用增加胰岛素 基因转录和胰岛素生物合成。它们也通过非胰岛素 途径降低血浆葡萄糖，包括抑制胃排空和减少摄食。 Ｔ２ＤＭ的肠促胰岛素水平降低，胰岛素分泌减少，导 致血浆葡萄糖水平升高。但是，在这类患者中可以 通过给予外源性肠促胰岛素来恢复肠促胰岛素效 应。静脉内给予ＧＬＰ一１可刺激Ｉｎｓ分泌、降低胰升 糖素分泌使既往控制差的Ｔ２ＤＭ患者空腹血糖正 常化。本综述总结肠促胰岛素的生理学和药理学特 点，进一步阐明其在正常生理和Ｔ２ＤＭ状态下的 作用。 一、肠促胰岛素及其作用 肠促胰岛素是肠道激素，其中最有特点的两个 是葡萄糖依赖的ＧＩＰ和ＧＬＰ一１。肠促胰岛素能通 过许多途径和机制增加摄食后的血浆胰岛素，这种 作用称为肠促胰岛素效应。口服（非经静脉内给予） 葡萄糖后可使胰岛素分泌增加，这部分可占到胰岛 素分泌总量的８０％。 ＧＩＰ是由４２个氨基酸组成，ＧＬＰ－１则由３０个 氨基酸组成。ＧＬＰ－１和ＧＩＰ均属于胰升糖素肽家 族，分别来自于编码ＧＬＰ－１和ＧＩＰ的胰升糖素原和 ＧＩＰ原基因的表达。 胰升糖素原基因在胰腺内分泌的ａ细胞、肠道 Ｌ细胞和脑干的某些神经元表达。ＧＬＰ－１，以两种形
（摘译自Ｈｏｉｓｔ ＪＪ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ，ＯｂｅｓｉБайду номын сангаасｙ
肠促胰岛素类药物Exendin-4的研究综述
肠促胰岛素类药物Exendin-4的研究综述肠促胰岛素（Incretin）是一类中等长度的直链多肽激素,因其最初被发现在肠道生成且具有促胰岛素分泌作用而得名。
人体肠促胰岛素包括胰高血糖素样肽-1（Glucagon-Like Peptide-1，以下简称GLP-1）和胃泌肽（Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide，GIP）［１，２］。
GLP-1为是人体自身分泌的肽类激素，是胰高血糖素前原(Preproglucagon)基因表达产物在肠粘膜的朗罕氏细胞内被降解而产生。
GLP-1于1980年在胰高血糖素原基因序列分析工作中被发现，因其与胰高血糖素有相似的空间构象［３］和50%的氨基酸同源性［４］而得名。
胰高血糖素原在肠道的降解产生了含69个氨基酸残基的肠高血糖素（Glicentin）,35个氨基酸残基的GLP-2及30个氨基酸残基的GLP-1(7-37)。
一部分GLP-1(7-37)肽链的C末端氨基酸截断并被酰胺化成为GLP-1(7-36)-NH2。
GLP-1的基因序列极为保守，在哺乳动物体内保持100%的同源性［５］，由于GLP-1受体广泛分布于机体各器官，GLP-1的药理作用和相应的作用机制较多Exendin-4是一条39个氨基酸组成的直链多肽，最初由南美巨蜥的唾液分离提取获得。
它的氨基酸残基与哺乳动物GLP-1序列有52％的同源性［９］，其与GLP-1的最大不同之处在于N端第2位的甘氨酸(Gly)耐血液中二肽基肽酶（DPP-Ⅳ）［１０］，GLP-1的相同位置则为极易被DPP-Ⅳ切断的丙氨酸（Ala），故Exendin-4被吸收入血后的半衰期较长（t1/2=2.4h ）。
Exendin-4是一种强效GLP-1受体激动剂，能模拟GLP-1这种内源性多肽的糖调控作用，降低空腹和餐后血糖。
Exenatide的活性主要通过与人体胰脏GLP-1受体结合而介导，由环腺苷酸（cAMP）依赖和β细胞分化机制引发葡萄糖依赖的胰岛素合成和分泌。
基于肠促胰岛素的抗糖尿病药物发展概况
基于肠促胰岛素的抗糖尿病药物发展概况作者：吴霞来源：《上海医药》2013年第07期摘要肠促胰岛素的发现为糖尿病治疗提供了一个新的途径，各大制药公司已相继推出了自己的药品，根据作用机制可分为二肽基肽酶-4抑制剂和胰高血糖素样肽-1类似物或受体激动剂。
这些药物具有有效降低血糖、安全性和耐受性良好以及不增加体重等优点，是2型糖尿病治疗的新选择。
关键词肠促胰岛素胰高血糖素样肽-1受体激动剂二肽基肽酶-4抑制剂 2型糖尿病中图分类号：R977.15 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）07-0003-04近年来，随着对糖尿病发病机制的不断研究与认识，肠促胰岛素（incretin）因可促进β细胞复制和再生、抑制其凋亡以及改善α细胞功能而成为研究热点。
肠促胰岛素是一组胃肠激素，主要包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（glucose-dependent insulinotropic peptide， GIP）[1]。
因为GLP-1会被GLP-1降解酶二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4， DPP-4）迅速降解且2型糖尿病患者体内或多或少都存在GLP-1水平降低的现象，所以注射GLP-1受体激动剂和口服DPP-4抑制剂能够促进胰岛素分泌和维持血糖水平稳定[2]。
本文简要介绍这两类基于肠促胰岛素的抗糖尿病药物的发展概况。
1 GLP-1受体激动剂1.1 艾塞那肽（exenatide）艾塞那肽是人工合成的含有39个氨基酸的exendin-4类似物，是美国批准的第一个GLP-1受体激动剂。
exendin-4是自希拉毒蜥（Gila monster）的唾液中分离得到的，与人GLP-1在氨基酸序列上具有53%的同源性[3]。
exendin-4不是DPP-4的底物，不会被迅速降解。
艾塞那肽能够激活GLP-1受体、由此发挥类似人GLP-1的作用，但因其N端不能被DPP-4降解，故血浆半衰期更长。
2型糖尿病药物治疗新进展——肠促胰岛素激素类似物及二肽酶-Ⅳ抑制剂
张 茜 肖新 华
关键词 肠 促 胰 岛 素 激 素类 似 物 二 肽 酶 一 抑 Ⅳ 制 剂 ２型 糖尿 病
增加 ，从而生成过多的葡萄糖。针对降低胰高血糖素 的治疗 将成 为一 种 新 的血糖 控制 方式 。
释放 。大量 研究 发现 ，Ｇ Ｐ １ 了促 进胰 岛素分 泌 作 Ｌ一 除
Ｎ ｕｋ等 ［ ａｃ ：发 现 ２型 糖 尿 病 患者 肠 促 胰 岛 素激 素对 胰 岛素 的刺 激 作用 显 著 降低 。降低 的原 因可 能是 肠 促 胰 岛 素激 素 的浓 度 低 或作 用 抵 抗 。２型糖 尿病 患 者 餐后 Ｇ Ｐ １ 度 降低 ，ＧＰ浓度 正 常或 增加 。说 明 Ｌ一 浓 Ｉ ２型糖 尿病 患 者对 ＧＰ抵抗 。这样 Ｇ Ｐ １ 为有 效 的 Ｉ Ｌ一 成 潜 在 ２型 糖尿 病 治疗 的药 物 。
中 国 医 学科 学 院
ห้องสมุดไป่ตู้
北 京 协 和 医院 内分 泌 科 ．北 京 １ ０ ３ ０７０
Ａ ｒｎ等 Ｈ 发 现 当血 糖浓 度 高 于 ９ ｍ ／ｌ ，Ｇ Ｐ １ ｈｅ ｏ ］ ０ ｇｄ 时 Ｌ 一
＠ ２ ０ ｈ ｄ ｉｅＰ ｂｉ ｉ ｏ ａ ｙ Ｌ ０ ６ Ｔ ｅＭｅ ｉ ｎ ｕ ｌ ｈ ｇ Ｃ ｍｐ ｎ ｔ ｃ ｓｎ ｄ
用外 ，还能抑制餐后胰高血糖素的分泌 ，延缓肠排空 和 抑制 食 欲 ｌ 。但 在 正 常 生 理情 况 下 Ｇ Ｐ １ 衰 期 ３ ］ Ｌ一 半 短 ，生物半衰期仅为 ２ ６ － 分钟 ，在血液 中被二肽酶一
１ （ Ｐ — ） 迅 速 降 解 。为 克服 这 一 缺 陷 ，现 研 究 Ｖ ＤＰＩ Ｖ 开 发 了两类 药 物 ：其 一 为肠 促 胰 岛素 激 素类 似 物 ，除 具 有 肠促 胰 岛 素激 素 的生 理 作 用 外 ，对 Ｄ Ｐ Ｉ 的降 Ｐ～ Ｖ 解 作用 不 敏感 ，半 衰期 延 长 ；其二 为 Ｄ Ｐ Ｉ抑 制 剂 ， Ｐ— Ｖ 它 能抑 制 Ｄ Ｐ Ｉ活 性 ，防 止 肠 促 胰 岛素 激 素 失 活 。 Ｐ— Ｖ 肠 促 胰 岛素 激 素类 似 物 和 Ｄ Ｐ Ｉ 抑制 剂 的研 究 开 发 Ｐ— Ｖ 拓 展 了 ２型糖 尿 病 治疗 的新 途 径 。 本 文 就 ２型 糖 尿
肠促胰岛素分泌激素的研究进展
１０ ２ ・
中国现代医药杂志 ２ １ 年 １ 第 １ 第 ｌ ０１ ０月 ３卷 ０期 ＭＭＪ ，Ｏ ｔ ０ １ ｏ １ Ｎｏ１ Ｃ ｃ ２ １，Ｖ ｌ ３ ． ０
肠促胰 岛素分泌激素 的研究进展
臧桂 芹
２型 糖 尿 病 的 机 理 和 治 疗 一 直 是 医 生 们 努 力 研 究 的 课 题 ，而新 发 现 的一 种 治 疗 ２型 糖 尿 病 的 新 型 药 物一 肠 促 胰 岛 素 分 泌激 素很 快 引起 了人 们 的广 泛 关 注 ，被 认 为 是 治疗 ２型 糖 尿 病 的 又一 重 大 发 现 。
１ ２型 糖 尿 病 的病 理 生理 缺 陷
糖 后 胰 岛素 的 分 泌 量 高 于 静 脉注 射 等 量 葡 萄 糖 后 的 分 泌 量 ） 的肠 道 激 素 主要 有 两种 ： 端 回肠 和 结 肠 的 Ｌ 细 胞 分 泌 的 葡 末 一 萄 糖 依 赖 性 促 胰 岛 素 多肽 （ Ｉ） Ｇ Ｐ 以及 十 二 指 肠 和 空 肠 的 Ｋ 细 一 胞 分 泌 胰 高 血 糖 素 样 肽一 （ Ｉ １科 这 两 种 激 素 可 发 挥 同 样 １Ｇ 一 ） 。 的 肠 促 胰 岛 素 分 泌激 素效 应 ， 且 有 累 积作 用 。Ｇ Ｐ １的 分 并 Ｌ一 泌分为两个 时相 ， 即早 期 相 （５ ３ ｒｉ） 晚 期 相 （～ ｈ ； Ｉ １～ ０ ｎ 和 ａ １ ２ ）Ｇ Ｐ 也 有 类 似 的 分 泌 特 征 。这 两 种 激 素 的餐 后 血 浆 浓 度 可 增 加 大 约 ２ ３倍 ． 浆 峰 值 由食 物 的大 小 和 内容 决 定［ ～ 血 ４ １ 期 相 的 分 。早 泌（ 占主 要 部 分 ） 由局 部 营养 成 分 感 受 通 路 以及 神 经 和 内分 泌 介质所引起 ， 晚期 相 的 分 泌 则 由 营 养 成 分 的 直接 接触 所 引 起 。 在 分 泌 后 ． 促 胰 岛 素 分 泌 激 素 迅 速 被 二 肽 基 肽 酶一 （ Ｐ 一 肠 ４ＤＰ
肠促胰岛素相关药物的临床作用研究进展
肠促胰岛素相关药物的临床作用研究进展摘要肠促胰岛素是一类在食物刺激下由肠道细胞分泌并能促使胰岛素分泌的激素，与之相关并已用于临床的药物主要包括胰高血糖素样肽-1类似物和二肽基肽酶-4抑制剂两类。
本文简要介绍肠促胰岛素相关药物的临床作用研究进展。
关键词肠促胰岛素胰高血糖素样肽-1受体激动剂二肽基肽酶-4抑制剂2型糖尿病的病因复杂且涉及多个方面。
目前，生活方式改变联合二甲双胍治疗是最好的初始干预措施。
然而，随着自然病程的发展，2型糖尿病患者日后不可避免地都需要再联合其他药物治疗。
肠促胰岛素系统功能的紊乱已被认为是2型糖尿病发生和发展中的一个重要机制。
20世纪初，人们认识到人摄入营养物质后会刺激肠黏膜释放某种因子；1964年Elrick等[1]发现，在血糖水平变化相同的情况下，健康人口服葡萄糖后会比经静脉内注射葡萄糖后引起更多的胰岛素分泌，这种现象被称为“肠促胰岛素”效应。
但在2型糖尿病患者中，口服葡萄糖和经静脉内注射葡萄糖后引起的促胰岛素分泌作用相当。
因此，肠促胰岛素系统可以简单地概括为促进胰岛素生物合成及分泌的过程，主要涉及两种激素即胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）的生物学行为[2-3]。
这两种激素释放入血后都会很快地被二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）所分解而失去活性。
目前，美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）及美国临床内分泌学家协会（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）制定的指南已经声明，肠促胰岛素相关药物是2型糖尿病治疗的二线用药。
近年来，随着对肠促胰岛素的不断认识及其相关药物的研究，已发现肠促胰岛素相关药物不仅对糖代谢有作用，而且还会影响脂代谢、胃肠道系统、中枢神经系统、心血管系统、泌尿系统和骨骼系统等。
基于肠促胰岛素的药物的研究进展
近 年 来 ，随着 对 ２型 糖 尿 病病 理 生 理 机 制 的更 深 人 认 识 ，基 于肠促 胰 岛素 （ ｉ ｎ ｃ ｒ ｅ ｔ ｉ ｎ ｓ ）的药 物 因具 有 能 够恢 复 和改善胰 岛 和 Ｂ细 胞功能 、重建胰 岛素 和胰
ｏ ｎ ｔ ｈ ｅ ｏ ｐ ｔ ｉ ｍｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｅ ｘ ｐ ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｉ ｒ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｉ ｎ ｄ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ，ｉ ｎ ｃ ｌ ｕｄ ｉ ｎ ｇ ｐ ｒ ｏ ｌ ｏ ｎ ｇ ｉ ｎ ｇ ｔ ｈ ｅ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｄ ｕ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ，ｍａ ｎ ｕ ｆ ａ ｃ ｔ ｕ ｒ ｉ ｎ ｇ ｏ ｒ ａ ｌ ａ ｇ ｅ ｎ ｔ ｓ ａ ｎ ｄ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｉ ｎ ｇ ｏｒ ｆ ｈｅ ｔ ｎ ｅ ｗ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｔ ｏ ｓ ｔ ｉ ｍｕ ｌ ａ ｔ ｅ ｈｅ ｔ ｓ ｅ ｃ ｒ ｅ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ＧＬ Ｐ一 １ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ａ ｇ ｏ ｎ ｉ ｓ ｔ ｓ ． Ｏｔ ｈ ｅ ｒ ｇ ａ ｓ ｒｏ ｔ ｉ ｎ ｔ ｅ ｓ ｔ ｉ ｎ ａ ｌ — ｐ ａ ｎ ｃ ｒ ｅ ａ ｓ ｂ ｉ ｏ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｐ ｅ ｐ ｔ ｉ ｄ ｅ ｔ ｙ ｐ ｅ ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ｗｉ ｌ ｌ ｂ ｅ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｅ ｄ ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｉ ｒ ｐ ｒ ｏ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｓ ｏ ｆ ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｐ ｐ ｌ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｔ ｙ ｐ ｅ １ ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ ， ｏ ｂ ｅ ｓ ｉ ｔ ｙ ， ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ｏ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ａ ｎ ｄ ｎ ｅ ｕ ｒ ｏ ｄ ｅ ｇ ｅ ｎ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ ａ ｒ ｅ ｅ ｘ ｐ ｌ ｏ ｒ ｅ ｄ ． ＫＥＹ Ｗ ＯＲＤＳ ｉ ｎ ｃ ｒ ｅ ｔ ｉ ｎ － ・ ｂ ａ ｓ ｅ ｄ ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ； ｄ ｉ ｐ ｅ ｐ ｔ ｉ ｄ ｙ ｌ ｐ ｅ ｐ ｔ ｉ ｄ ａ ｓ ｅ ・ － ４ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓ ； ｇ ｌ ｕ ｃ ａ ｇ ｏ ｎ － － ｌ ｉ ｋ ｅ ｐ ｅ ｐ ｔ ｉ ｄ ｅ － － １ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ａ ｇ ｏ ｎ ｉ ｓ ｔ ｓ ； ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ
基于肠促胰岛素的抗糖尿病药物发展概况
基于肠促胰岛素的抗糖尿病药物发展概况吴霞【期刊名称】《上海医药》【年(卷),期】2013(000)007【摘要】ABSTRACT The discovery of incretin has provided a new approach to treat diabetes and the major pharmaceutical companies have produced their own drugs in succession. According to the mechanism of action, drugs based on incretin can be classified into two types, glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. These drugs have the advantages of effective reduction of blood glucose, safety, good tolerance, and no weight gain, which are a new choice to treat type 2 diabetes.% 肠促胰岛素的发现为糖尿病治疗提供了一个新的途径，各大制药公司已相继推出了自己的药品，根据作用机制可分为二肽基肽酶-4抑制剂和胰高血糖素样肽-1类似物或受体激动剂。
这些药物具有有效降低血糖、安全性和耐受性良好以及不增加体重等优点，是2型糖尿病治疗的新选择。
【总页数】4页(P3-6)【作者】吴霞【作者单位】上海市静安区中心医院内分泌科上海 200040【正文语种】中文【中图分类】R977.15【相关文献】1.基于肠促胰岛素的抗糖尿病药物市场概况 [J], 何春燕2.基于肠促胰岛素的药物的研究进展 [J], 宝轶;石勇铨3.糖脉康对2型糖尿病患者肠促胰岛素与胰岛素抵抗的影响 [J], 李忠文;陈重;裴剑浩;李泽;陈红梅4.围绕肠促胰岛素的开发展开激烈竞争提高胰岛素抗性的研究相继中止 [J], 伊藤胜彦5.促胰岛素分泌抗糖尿病药物及其作用机制 [J], 王伟; 刘英因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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肠促胰岛素的药物进展
关于肠促胰岛素的药，主要是II型糖尿病的治疗不够理想，我们的措施不能很好的使糖尿病病人面临的一些难题获得解决，所以这一类药物的上市可能会带来这个方面的改进，或者是带来非常好的治疗的效果。
一、糖尿病治疗面临的困境
第一、低血糖的控制还难以达到非常理想的境界。
我们在糖尿病的治疗的过程当中老是经常发生低血糖，而低血糖对患者的生命是有威胁的，而且低血糖病人是非常痛苦的，所以减少低血糖是我们在治疗糖尿病当中追求的一个重要的方面。
但前为止，我们对于低血糖的控制还难以达到理想境界，从两个大型的临床研究，一是美国I型糖尿病研究(DCCT)，一是英国的II型糖尿病潜在性研究(YKPDS)，都充分的证明只要我们把血糖控制在我们比较理想的范围低血糖的发生就不可避免，而且从数据表明患者血糖控制的越好，低血糖的发生率就越高。
因此，血糖控制的这样一个难题一直是困扰着内分泌界。
第二、血糖平稳的控制是难以达到的。
糖尿病的控制比较容易，但是随着时间的推移，每年糖化血红蛋白都会增加0.2％到0.3％，一般经过5-6年，患者的基线糖化血红蛋白跟正常人是一样的，所以随着时间推移，血糖平稳的控制是难以达到的，主要原因是我们降血糖的靶点没有达到最关键的部位，这样血糖是逐年升高，药物用量的调整不好把握。
第三、内源性的胰岛素越来越不足。
血糖水平逐渐升高是因为胰岛的β细胞分泌胰岛素的能力越来越差，随着糖尿病的病情就越来越低，最终低到不能很好的控制糖尿病，所以内源性的胰岛素不足，也是我们血糖难以控制的重要的原因。
这就是我们在治疗的过程当中，患者的体重可能会越来越重。
糖尿病人大多数是因为肥胖而得，在治疗的过程中再增加体重，更加大了患者的身体负担，以心脏的影响为主，进而产生继发性不利因素。
以上推论来自两个临床试验：一是说美国的I型糖尿病实验，一是英国的前瞻性的研究，都显示出我们随着治疗的过程患者的体重持续升高，用常规药物控制血糖越严格，体重的增长速度越快。
所以体重的增长往往会抵消控制血糖的效果。
总结：治疗II型糖尿病的理想药物条件：持续有效控制血糖、极低的低血糖风险、不增加或降低体重、改善β细胞功能、延缓疾病进程
二肠促胰岛素的作用及其机制
肠促胰岛素分为两种，一是胰高糖素样肽-1（GLP-1）。
二是人葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。
1、肠促胰岛素的作用及其机制
作用：（1）是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应
（2）进食后由小肠内分泌细胞分泌。
（3）帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应
（4）肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右。
机制：两种肠促胰岛素主要靠二肽基肽酶作用进行消除，此酶它有很多种类型，其中二肽基肽酶-IV（DPP-Ⅳ）具有分解此类物质的活性，这类酶对肠促胰岛素灭活只需几分钟，它们在血液当中存留的时间很短，起到促进效应后马上被清除，这样就保证调节胰岛素的工作精细，所以二肽基肽酶-IV是保证GLP-1和GIP它的正常水平正常工作的重要方面。
目前临床上用的药物主要针对的是GLP-1。
2 GLP-1的作用和特点
作用：1、进食促进GLP-1分泌。
2提高β细胞反应。
3、β细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌。
4、促进饱胀感降低食欲。
5、α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌。
6、肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出。
7、胃:帮助调节胃排空。
特点：GLP-1半衰期短，DPP-Ⅳ广泛存在，GLP-1迅速在体内灭活。
三基于肠促胰岛素的药物
产生：“补充兵源”：能够发挥GLP-1的作用，但又不被DPP-Ⅳ灭活
——GLP-1受体激动剂
“围魏救赵”：围住DPP-Ⅳ，使其失去对体内GLP-1的灭活作用
——DPP-Ⅳ抑制剂
GLP-1受体激动剂第一个受体的激动体是Exenatide（艾塞那肽）来自于南美的蜥蜴，此种蜥蜴一年进食两次，通过研究发现它的唾液里面有一个很重要的肽，艾塞那肽是保证蜥蜴有足够的食物储存的作用，后来研究人员把这个结构根据我们人体的GLP-1来做结构的
分析，就发现其53％的氨基酸顺序与GLP-1的氨基酸顺序相同，但不是GLP-1的类似物。
此类多态制成药物后可激动GLP-1受体，产生与GLP-1类似的作用。
此类多肽还可以抵抗DPP-Ⅳ的降解，故有较长的半衰期，体内活性较GLP-1强。
一项安慰剂对照研究提示，艾塞那肽可显著降低禁食状态葡萄糖水平，降低餐后葡萄糖相对于基础值的峰变化，用药后可见胃排空延迟、热量摄入减少。
资料表明，此肽在非糖尿病受试者以及II型糖尿病患者中均是一种强效的促胰岛素分泌药。
另一种受体激动剂Liraglutide（利纳乳肽）。
利纳乳肽是来自于正常人体中的GLP-1的改进。
第一，把末端37位的氨基酸的结构改变，从而抵抗二肽基肽酶-IV的降解作用，另外它在第25位进行修饰，修饰后能与白蛋白结合，减慢了在体内的分布速度，延长了半衰期（t0.5=14h）。
DPP-IV的抑制剂：西格列汀。
在II型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。
肠促胰岛激素由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。
肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。
当血糖浓度正常或升高时，GLP-1 和GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β 细胞合成并释放胰岛素。
在2 型糖尿病动物模型中，DPP-IV 抑制剂治疗可以改善胰腺β细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素的生物合成与释放。
随着胰岛素水平的升高，组织对葡萄糖的摄取作用增加。
肠促胰岛激素的活性受到DPP-IV酶的限制，后者可以快速水解肠促胰岛激素，产生非活性产物。
西格列汀能够防止DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的肠促胰岛激素血浆浓度。
通过增加活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。
对于存在高血糖症的II型糖尿病患者，胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。
西格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同，即使在葡萄糖水平较低时，磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌，从而在2 型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。
西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-IV 酶抑制剂，在治疗浓度下不会抑制与DPP-IV 密切相关的DPP-VIII 或DPP-IX。
编辑人：边原。