肠促胰岛素的药物进展

肠促胰岛素的药物进展

关于肠促胰岛素的药，主要是II型糖尿病的治疗不够理想，我们的措施不能很好的使糖尿病病人面临的一些难题获得解决，所以这一类药物的上市可能会带来这个方面的改进，或者是带来非常好的治疗的效果。

一、糖尿病治疗面临的困境

第一、低血糖的控制还难以达到非常理想的境界。我们在糖尿病的治疗的过程当中老是经常发生低血糖，而低血糖对患者的生命是有威胁的，而且低血糖病人是非常痛苦的，所以减少低血糖是我们在治疗糖尿病当中追求的一个重要的方面。但前为止，我们对于低血糖的控制还难以达到理想境界，从两个大型的临床研究，一是美国I型糖尿病研究(DCCT)，一是英国的II型糖尿病潜在性研究(YKPDS)，都充分的证明只要我们把血糖控制在我们比较理想的范围低血糖的发生就不可避免，而且从数据表明患者血糖控制的越好，低血糖的发生率就越高。因此，血糖控制的这样一个难题一直是困扰着内分泌界。

第二、血糖平稳的控制是难以达到的。糖尿病的控制比较容易，但是随着时间的推移，每年糖化血红蛋白都会增加0.2％到0.3％，一般经过5-6年，患者的基线糖化血红蛋白跟正常人是一样的，所以随着时间推移，血糖平稳的控制是难以达到的，主要原因是我们降血糖的靶点没有达到最关键的部位，这样血糖是逐年升高，药物用量的调整不好把握。

第三、内源性的胰岛素越来越不足。血糖水平逐渐升高是因为胰岛的β细胞分泌胰岛素的能力越来越差，随着糖尿病的病情就越来越低，最终低到不能很好的控制糖尿病，所以内源性的胰岛素不足，也是我们血糖难以控制的重要的原因。这就是我们在治疗的过程当中，患者的体重可能会越来越重。糖尿病人大多数是因为肥胖而得，在治疗的过程中再增加体重，更加大了患者的身体负担，以心脏的影响为主，进而产生继发性不利因素。以上推论来自两个临床试验：一是说美国的I型糖尿病实验，一是英国的前瞻性的研究，都显示出我们随着治疗的过程患者的体重持续升高，用常规药物控制血糖越严格，体重的增长速度越快。所以体重的增长往往会抵消控制血糖的效果。

总结：治疗II型糖尿病的理想药物条件：持续有效控制血糖、极低的低血糖风险、不增加或降低体重、改善β细胞功能、延缓疾病进程

二肠促胰岛素的作用及其机制

肠促胰岛素分为两种，一是胰高糖素样肽-1（GLP-1）。二是人葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。

1、肠促胰岛素的作用及其机制

作用：（1）是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应

（2）进食后由小肠内分泌细胞分泌。

（3）帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应

（4）肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右。

机制：两种肠促胰岛素主要靠二肽基肽酶作用进行消除，此酶它有很多种类型，其中二肽基肽酶-IV（DPP-Ⅳ）具有分解此类物质的活性，这类酶对肠促胰岛素灭活只需几分钟，它们在血液当中存留的时间很短，起到促进效应后马上被清除，这样就保证调节胰岛素的工作精细，所以二肽基肽酶-IV是保证GLP-1和GIP它的正常水平正常工作的重要方面。

目前临床上用的药物主要针对的是GLP-1。

2 GLP-1的作用和特点

作用：1、进食促进GLP-1分泌。2提高β细胞反应。3、β细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌。4、促进饱胀感降低食欲。5、α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌。6、肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出。7、胃:帮助调节胃排空。

特点：GLP-1半衰期短，DPP-Ⅳ广泛存在，GLP-1迅速在体内灭活。

三基于肠促胰岛素的药物

产生：“补充兵源”：能够发挥GLP-1的作用，但又不被DPP-Ⅳ灭活

——GLP-1受体激动剂

“围魏救赵”：围住DPP-Ⅳ，使其失去对体内GLP-1的灭活作用

——DPP-Ⅳ抑制剂

GLP-1受体激动剂第一个受体的激动体是Exenatide（艾塞那肽）来自于南美的蜥蜴，此种蜥蜴一年进食两次，通过研究发现它的唾液里面有一个很重要的肽，艾塞那肽是保证蜥蜴有足够的食物储存的作用，后来研究人员把这个结构根据我们人体的GLP-1来做结构的

分析，就发现其53％的氨基酸顺序与GLP-1的氨基酸顺序相同，但不是GLP-1的类似物。此类多态制成药物后可激动GLP-1受体，产生与GLP-1类似的作用。此类多肽还可以抵抗DPP-Ⅳ的降解，故有较长的半衰期，体内活性较GLP-1强。

一项安慰剂对照研究提示，艾塞那肽可显著降低禁食状态葡萄糖水平，降低餐后葡萄糖相对于基础值的峰变化，用药后可见胃排空延迟、热量摄入减少。资料表明，此肽在非糖尿病受试者以及II型糖尿病患者中均是一种强效的促胰岛素分泌药。

另一种受体激动剂Liraglutide（利纳乳肽）。利纳乳肽是来自于正常人体中的GLP-1的改进。第一，把末端37位的氨基酸的结构改变，从而抵抗二肽基肽酶-IV的降解作用，另外它在第25位进行修饰，修饰后能与白蛋白结合，减慢了在体内的分布速度，延长了半衰期（t0.5=14h）。

DPP-IV的抑制剂：西格列汀。在II型糖尿病患者中可通过增加活性肠促胰岛激素的水平而改善血糖控制。肠促胰岛激素由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与葡萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1 和GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β 细胞合成并释放胰岛素。在2 型糖尿病动物模型中，DPP-IV 抑制剂治疗可以改善胰腺β细胞对葡萄糖的反应性并促进胰岛素的生物合成与释放。随着胰岛素水平的升高，组织对葡萄糖的摄取作用增加。肠促胰岛激素的活性受到DPP-IV酶的限制，后者可以快速水解肠促胰岛激素，产生非活性产物。西格列汀能够防止DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的肠促胰岛激素血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。对于存在高血糖症的II型糖尿病患者，胰岛素和胰高糖素水平发生的上述变化可降低糖化血红蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依赖性作用机制与磺酰脲类药物的作用机制不同，即使在葡萄糖水平较低时，磺酰脲类药物也可增加胰岛素分泌，从而在2 型糖尿病患者和正常受试者人体中导致低血糖。西格列汀是一种有效和高度选择性的DPP-IV 酶抑制剂，在治疗浓度下不会抑制与DPP-IV 密切相关的DPP-VIII 或DPP-IX。

编辑人：边原。