SGLT-2抑制剂介绍课件
SGLT2抑制剂对D-半乳糖致衰老小鼠保护作用及其机制研究演示稿件
研究
汇报人：XXX
2024-01-05
目录
• 引言 • SGLT2抑制剂概述 • D-半乳糖致衰老小鼠模型 • SGLT2抑制剂对D-半乳糖致衰老
小鼠的保护作用 • SGLT2抑制剂对D-半乳糖致衰老
小鼠保护作用的机制研究 • 结论与展望
01
SGLT2抑制剂还可以通过减轻体重、 降低血压和减少心血管事件等作用机 制来改善糖尿病患者的健康状况。
SGLT2抑制剂在糖尿病治疗中的应用
SGLT2抑制剂在糖尿病治疗中 主要用于降低血糖水平，改 善胰岛素抵抗和减少心血管 事件等。
SGLT2抑制剂可以单独使用或 与其他降糖药物联合使用， 对于肥胖、高血压和心血管 疾病等合并症的糖尿病患者 具有较好的疗效。
01
调节血糖水平
抗氧化应激
02
03
调节脂肪代谢
SGLT2抑制剂可以降低D-半乳糖 致衰老小鼠的血糖水平，改善糖 代谢异常。
SGLT2抑制剂能够提高D-半乳糖 致衰老小鼠的抗氧化酶活性，减 轻氧化应激反应。
SGLT2抑制剂可以改善D-半乳糖 致衰老小鼠的脂肪代谢，降低血 脂水平。
SGLT2抑制剂对D-半乳糖致衰老小鼠的细胞学影响
延长寿命
SGLT2抑制剂可以显著延长D-半 乳糖致衰老小鼠的平均寿命和最 高寿命。
改善活动能力
SGLT2抑制剂能够改善D-半乳糖 致衰老小鼠的运动协调能力和平 衡能力。
增强免疫功能
SGLT2抑制剂可以提高D-半乳糖 致衰老小鼠的免疫细胞活性，增 强免疫功能。
SGLT2抑制剂对D-半乳糖致衰老小鼠的生化影响
需要注意的是，SGLT2抑制剂 可能会增加尿路感染、骨折 和酮症酸中毒等风险，因此 在使用过程中需要密切监测 不良反应并及时处理。
SGLT 抑制剂介绍
常见不良反应
尿路及生殖系统感染 较低的低血糖风险 血容量相对不足 恶性肿瘤
2015年ADA/ESDA新增了有关SGLT-2抑制剂联合用药 的推荐，但并不作为首选，目前来看，认为是一种适合
二、三线用药，可与二甲双胍或其他药物联合使用
SGLT主要分布于肾小管上皮
SGLTs在肾脏葡萄糖细重胞吸管腔收侧的，小过管液程中葡萄 中起关键作糖 胞用通 后过 ，又SG能LT被主上动皮运细输胞进基入底细
膜侧的GLUT通过易化扩散至 周围毛细血管网中，从而完 成肾小管对葡萄糖的重吸收。
SGLT-2的重要性是通过家族性糖尿综合征 （FRG）进一步确认的
SGLT-2生理作用的发现 SGLT-2的发现和验证
SGLT-2为研发靶点
小结
了解糖尿病与肾病的关系 提供治疗新思路（活性与基因）
开发SGLT-2抑制剂成为热门
SGLT-2抑制剂治疗2型糖尿 病的有效性
更大规模和长期的临床试验来 验证其安全性和疗效
谢谢
刘文杰,陈林等.2型糖尿病的克星——SGLT-2抑制剂.国外医药抗生素分册,2015,36(3):121125
SGLT-2抑制剂作用机制
选择性地抑制肾脏近曲小管上皮细胞膜管腔侧的SGLT-2，减少葡 萄糖重吸收并促进尿糖排泄，进而降低血糖，因其并不促进胰岛素 分泌，并具有胰岛素“节约效应”，这对改善胰岛β细胞功能，降低 细胞糖毒性，逆转“高糖-胰岛细胞受损-血糖升高”难以控制的恶性 循环有积极作用。
全性成为热点
刘文杰,陈林等.2型糖尿病的克星——SGLT-2抑制剂.国外医药抗生素分册,2015,36(3):121-125
SGLT-2抑制剂介绍
Ipragliflozin L-proline
伊格列净脯氨酸
Suglat
安25mg 50mg
254
empagliflozin 艾格列净
Jardiance 勃林格殷格翰 2014年3月 EMA &礼来 阿斯利康&百 时美施贵宝 中外制药 2014年1月 EMA 2014年5月 日本 5mg/850mg 5mg/1000mg 20mg 1765
于淼.SGLT-2抑制剂的疗效和安全性.糖尿病天地 临床,2015,9(7):358-361
常见不良反应
尿路及生殖系统感染 较低的低血糖风险 血容量相对不足 恶性肿瘤
2015年ADA/ESDA新增了有关SGLT-2抑制剂联合用药 的推荐，但并不作为首选，目前来看，认为是一种适合 二、三线用药，可与二甲双胍或其他药物联合使用
SGLT-2抑制剂作用靶点在肾脏，影 响了葡萄糖重吸收的环节，为糖尿病 的治疗开辟了新的治疗思路
SGLT-2抑制剂的疗效
大量研究表明SGLT-2抑制剂与安慰剂相比降低HbA1c约0.5%-1%， 初始下降幅度与目前标准治疗的常用口服降糖药相似 单药、联合口服用药或使用胰岛素时都有很好的降低HbA1c的作用，对于 单药或联合治疗仍不能很好控制血糖的2型糖尿病患者，使用SGLT-2抑制 剂仍有效 作用机制不依赖于胰岛素，在2型糖尿病的任何阶段均可能被应用 eGFR＜45-60ml/min/1.73m2时疗效会降低 减重（~2kg，且6~12个月保持稳定）、降压（同时降低收缩压和舒张压） 降低血尿酸水平和尿蛋白
口服生物利用度低（仅15%）且作用于 SGLT-1引起腹泻，脱水 研发高选择性类似物以提高生物利用度及安 刘文杰,陈林等.2型糖尿病的克星——SGLT-2抑制剂.国外医药抗生素分册,2015,36(3):121-125 全性成为热点
SGLT-2抑制剂，一类新的降糖药，据说没有降不了的血糖
SGLT-2抑制剂，一类新的降糖药，据说没有降不了的血糖一、现有的药物是怎么降血糖的？从食物中消化吸收的葡萄糖，大部分随血液循环被输送到全身各个组织，产生热量供人体利用，少部分转变成糖原，储存在肝脏和肌肉组织中，待人体需要时再变成葡萄糖加以利用。
如果糖的摄入量过多，还可以转化为脂肪储存起来。
而当血糖供应不足的时候，除了立刻动员肝糖原和肌糖原转变成葡萄糖外，肝脏还可以利用其他原料，比如体内的氨基酸、乳酸以及脂肪来合成葡萄糖，这种利用其他物质合成葡萄糖的过程叫糖异生。
概括起来，血糖的来源有三条途径：食物中吸收，糖原分解和糖异生；而血糖的去路也有三条途径：人体组织的摄取、利用，转变成肝糖原、肌糖原储存，转变为脂肪。
现有的降糖药都是通过影响上述途径来发挥降糖作用的。
1、胰岛素：胰岛素主要通过两个方面的作用来降血糖，一方面增加葡萄糖的利用，比如加快各个组织对葡萄糖的利用、加速糖原的合成等；另一方面减少生成，比如抑制糖异生、抑制糖原分解。
2、胰岛素促分泌剂：包括磺脲类和格列奈类促分泌剂，都是通过促进胰岛素的分泌来降血糖。
3、DPP4抑制剂（列汀类）和GLP-1激动剂：葡萄糖浓度依赖性地刺激胰岛素的分泌、抑制食欲来降低血糖。
4、二甲双胍：通过增加组织对葡萄糖的利用、抑制糖原分解、抑制糖异生来降血糖，而且具有胰岛素的增敏作用，增加胰岛素受体的敏感性而增加胰岛素的降糖作用。
5、胰岛素增敏剂：增加胰岛素受体的敏感性而增加胰岛素的降糖作用。
6、α糖苷酶抑制剂：通过减少葡萄糖的吸收来降血糖。
二、肾脏对血糖的调节也发挥着重要的作用可能许多人还不知道，肾脏也是调节血糖的重要器官。
研究发现，每天有180g葡萄糖从肾小球滤过，但又被肾小管完全回吸收，所以尿中没有糖，尿糖阴性。
当血糖浓度超过11mmol/L时，从肾小球滤出的葡萄糖太多，超出了肾小管的回吸收能力，糖就会随尿排出，尿糖阳性。
在肾小管中负责糖回吸收的物质叫“钠-葡萄糖协同转运蛋白2”，简称SGLT-2。
SGLT2类降糖药物ppt课件
达格列净
早期的SGLTs 抑制剂19 世纪60 年代，Ehrenkranz 等［11］发现苹果树根 皮中的根皮苷可以抑制红细胞、肾脏及小肠葡萄糖运输。1987 年，Rossetti等 ［12］就提出增加肾脏葡萄糖排出治疗糖尿病的假设。在动物实验中，根皮 苷能够降低胰腺部分切除大鼠的血糖并恢复胰岛素敏感性，但是高血糖症及 胰岛素抵抗在停用根皮苷后重现。在同样的糖尿病动物模型中，根皮苷恢复 降低血糖的同时也改善了胰岛素的分泌，提示高血糖本身是促使胰岛素抵抗 及B 细胞功能下降的重要因素［13］。口服根皮苷能够改善正常小鼠葡萄糖耐 受能力，但是其并没有影响胰岛素反应［14］。根皮苷是SGLTs 转运蛋白有效 的竞争性抑制剂。但是，以下原因使根皮苷不能成为治疗T2DM 的药物: ①肠 吸收率非常低; ②它不是选择性SGLT2 抑制剂，同时会对SGLT1 有较强抑制作用， 促使渗透性腹泻发生。
12
达格列净
达格列净选择性和强效地抑制SGLT2，阻断近 曲小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄 糖在尿液 中的排泄，从而降低血糖，这种降糖机制不依赖 胰岛素的作用。
13
英国常规初级护理：T2DM患者起始达格列 净治疗改善HbA1c和体重
14
联合二甲双胍长期治疗：达格列净有效改善 HbA1c和体重，且未发生低血糖
6
两种SGLT参与了葡萄糖重吸收过程（图1）：SGLT1主要分布于小肠刷状缘和肾近曲小管S3段中，并 可少量表达于心脏和气管，以钠—葡萄糖2:1 的比率转运葡萄糖和半乳糖，负责10％滤过葡萄糖的重 吸收；SGLT2主要分布于肾近曲小管S1段中，以钠—葡萄糖1:1 的比率转运葡萄糖，介导了90％滤过 葡萄糖的重吸收，其通过Na+/K+ ATP酶提供能量，以主动方式逆浓度梯度将滤过的葡萄糖主动转入 肾小管细胞（表）。与SGLT不同，GLUT以易化扩散方式顺浓度梯度转运葡萄糖，其转运过程不消耗 能量。葡萄糖通过SGLT 进入细胞后，又被上皮细胞基底膜侧的GLUT 转运至周围毛细血管网中，从 而完成肾小管对葡萄糖的重吸收（图2）。
(医学课件)2型糖尿病的现代认知与SGLT2抑制剂的作用机制PPT幻灯片
9
八重奏—肌 肉
T2DM患者肌肉组织葡萄糖摄取减少
对照组
全身葡萄糖摄取（mg/kg·min）
大腿葡萄糖摄取
对照组
10
DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795
时间（分）
10
八重奏—脂肪
脂肪代谢紊乱是T2DM糖耐量受损的病理机制
脂肪细胞 胰岛素抗脂解作用
脂肪细胞增大 脂肪存储能力
糖尿病期
7
Holman RR,et al. Diabetes Res Clin Pract. 1998 Jul;40 Suppl:S21-5.
7
八重奏—α细胞
T2DM患者空腹胰高糖素浓度显著升高
P<0.001
pg/ml
8
Matsuda M , et al. Metabolism. 2002 Sep;51(9):1111-9.
用于糖尿病
4
Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015 纪立农等.中国糖尿病杂志, 2014; 22(7): 594-598.
糖尿病的 危害和负担
4
内容
糖尿病流行病学特点 T2DM病理生理机制的现代认知
肾脏在血糖调节中的作用 SGLT2抑制剂：
从理论基础到临床实践
该研究为一项随机对照研究，研究纳入54例2型糖尿病患者，15例糖耐量受损的患者，33例糖耐量正常的对照组受试 者。用GLP-1的C末端特异性抗体编码方法测定，测定的是GLP-1 (7-36)酰胺及其代谢产物 GLP-1 (9-36)酰胺的总和
13
Mean ± SE; N=54; * T2DM和NGT组的差别p<.05
SGLT2抑制剂的作用机制及临床应用 PPT
肾脏：即使出现高血糖，仍持续
重吸收葡萄糖和再循环
外周组织
血管
葡萄糖输入 高血糖 葡萄糖吸收减少
胰腺
以下原因导致葡萄糖在组织中的吸收减少： •胰岛素抵抗 •进展性地β细胞功能障碍 •胰岛素分泌减少
2型糖尿病主要治疗目标之一是重建患者的血糖平衡
葡萄糖输入
葡萄糖吸收 和清除
目标HbA1c水平
肾脏SGLT2为糖尿病治疗提供新的途径：非胰岛素依赖的降糖途径
磺脲类
刺激胰岛β细胞分泌胰岛素 增加
格列奈类
刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加
噻唑烷二酮
增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少 脂肪组织分解
α-糖苷酶抑制剂
延缓碳水化合物在肠道的吸收
DPP-4抑制剂
选择性抑制DPP-4酶，从而升高内 源性GLP-1水平
SGLT2抑制剂：作用靶点？
11
“八重奏”发病机制，独缺肾脏靶点的治疗手段
1980 1979
1955
1966
8
口服降糖药的分类
促胰岛素分泌剂 非促胰岛素分泌剂
•磺脲类 •格列奈类 •DPP-4抑制剂
•双胍类 •噻唑烷二酮类 •α-糖苷酶抑制剂
•SGLT2抑制剂
中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.
9
2型糖尿病降糖药物的作用靶点
双胍类 (二甲双胍)
增加骨骼肌和脂肪组织摄取葡萄 糖，减少肝糖原分解和糖异生
*SGLT1基因突变会导致葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征，主要症状是严重腹泻
肾脏葡萄糖转运：SGLT2负责90%肾脏葡萄糖的重吸收
90%的葡萄糖是由 SGLT2重吸收
SGLT2 葡萄糖
葡萄糖过滤
近端小管
SGLT2抑制剂在糖尿病中的应用ppt课件
已上市的SGLT2抑制剂
• Dapagliflozin • Canagliflozin • Ipragliflozin • Tofogliflozin • Empagliflozin • Luseogliflozin
2012 在欧洲上市；2014 年在美国上市 2013 年先后在美国和欧洲上市 2014 年在日本上市 2014 年在日本上市 2014 年在欧盟上市 2014 年在日本上市
S1 S2
S3
SGLT2
SGLT1 10%
90%
葡萄糖重吸收
~90% 的葡萄糖是从 S1/S2 段重吸收
~10% 的葡萄糖是从S3段重吸收
亨利袢
最小化葡萄糖排泄
特定葡萄糖转运体(SGLT) 负责肾脏的重吸收
SGLT抑制剂的发展史
1835年从苹果树根皮提取了SGLT抑 制剂——β-D葡萄糖苷
同时抑制SGLT1 和 SGLT2 易于被人乳糖酶根皮苷水解酶所水
SGLT2抑制剂联合胰岛素治疗1型糖尿病疗效 与安全性的Meta分析
结果显示，与对照组相比，SGLT2抑制剂组空腹血糖降低0.69mmol/L
与对照组相比，SGLT2抑制剂组HbA1c水平降低0.37
与对照组相比，SGLT2抑制剂组体重降低2.54kg
与对照组相比，SGLT2抑制剂组每日胰岛素用量减少6.23U
结论：
SGLT2抑制剂作为胰岛素补充药物治疗1型糖尿病的疗 效肯定，能改善血糖，降低体重，并减少每日胰岛素用量， 对血压、血脂等也可能有改善作用，且联合用药不增加总 不良反应、低血糖事件、泌尿生殖道系统感染的风险。
小结：
• 全球糖尿病患病人数逐年上升，带来巨大的负担 • 目前常用降糖药中缺少肾脏通路 • 肾脏在血糖调节中起重要作用，尤其是在葡萄糖重吸收中起重要作用 • SGLT2抑制剂主要是抑制肾脏葡萄糖重吸收，促进尿葡萄糖排泄，从而降低
SGLT-2抑制剂对射血分数轻度降低或保留心力衰竭治疗效果的荟萃分析演示稿件
05 结果
SGLT-2抑制剂对射血分数轻度降低或保留心力衰竭患者心 功能的影响
总结词
SGLT-2抑制剂对射血分数轻度降低或保 留心力衰竭患者的心功能具有改善作用 。
VS
详细描述
通过荟萃分析，研究发现SGLT-2抑制剂 能够降低心脏负担，提高心脏泵血能力， 从而改善患者的心功能。
SGLT-2抑制剂对射血分数轻度降低或保留心力衰竭患者生 活质量的影响
。
长期治疗价值
荟萃分析结果表明，长期使用 SGLT-2抑制剂对射血分数轻度降低 或保留心力衰竭患者具有持续的治 疗效果和价值。
THANKS
降低体重
SGLT-2抑制剂能够促进尿糖排泄，降低体重，有助于改善 肥胖相关的心血管疾病。
SGLT-2抑制剂在心力衰竭治疗中的应用
降低心衰住院率
SGLT-2抑制剂能够降低心衰患者的住院率，减少心衰相关的不良事件。
改善心衰症状
SGLT-2抑制剂能够改善心衰患者的症状，提高生活质量。
降低心血管死亡风险
SGLT-2抑制剂能够降低心血管死亡风险，延长患者生存期。
07 结论
降低心血管事件风险
SGLT-2抑制剂能够降低射血分数轻度降低或保留心 力衰竭患者的心血管事件风险，包括心脏病发作、 中风等。
改善心功能
SGLT-2抑制剂能够通过改善心肌细胞代谢和减轻心脏负担，从而改善心功能，提高患者的生活质量 和运动耐量。
降低住院率
使用SGLT-2抑制剂的患者住院率相对较低， 可以减少医疗资源的浪费和患者的经济负担
射血分数轻度降低或保留心力衰竭的定义和分类
射血分数轻度降低心力衰竭（HFpEF)
指射血分数在50-70%之间的心力衰竭，以舒张功能不全为主要表现。
SGLT2抑制剂对造影剂诱导的急性肾损伤的预防作用演示稿件
降低不良事件风险
SGLT2抑制剂的使用与造影剂诱 导的急性肾损伤相关的不良事件 风险降低有关，如心血管事件、 住院时间延长等。
SGLT2抑制剂对造影剂诱导的急性肾损伤的作用机制
抑制炎症反应
SGLT2抑制剂通过抑制炎症反应，减轻造影剂对肾脏 的损伤。
改善血流动力学
SGLT2抑制剂能够改善肾脏血流动力学，增加肾脏血 流量，减少肾脏缺血。
SGLT2抑制剂的研发历程
早期研究
SGLT2抑制剂的研发始于对肾脏葡萄糖重吸收机制的研究。
发现与验证
研究人员发现SGLT2受体在肾脏中的高表达，并验证了其作为降 糖药物的作用靶点。
药物开发
经过一系列的实验和临床研究，多款SGLT2抑制剂药物被成功开 发并上市。
02
造影剂诱导的急性肾损 伤
造影剂诱导的急性肾损伤的定义
注意事项
在使用SGLT2抑制剂预防造影剂诱导的急性肾损伤时，应注意监测患者的肾功能和血糖 情况，以确保安全有效地使用该药物。
04
SGLT2抑制剂的研究前 景
SGLT2抑制剂的研究现状
01
大量临床试验证实SGLT2抑制剂对糖尿病肾病和心 血管疾病的疗效。
02
SGLT2抑制剂在降低血糖、血压和心血管事件风险 方面表现出良好效果。
造影剂诱导的急性肾损伤是指在接受造影剂检查后的短期内发生的肾功能损伤。
这种损伤通常是可逆的，但也可能导致长期肾功能不全或肾衰竭。
造影剂诱导的急性肾损伤的发病机制
造影剂通过肾脏排泄，可能导致肾脏负担加重，引发急性肾损伤。
造影剂可能引起肾小管上皮细胞凋亡、坏死和炎症反应，导致肾功能受损。
造影剂诱导的急性肾损伤的预防措施
控制危险因素
降糖药SGLT-2GLT-1DPP4
降糖药SGLT-2GLT-1DPP4SGLT-2抑制剂全称是钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂，是比较新型的口服降糖药物，也是临床常用的口服降糖药物。
目前被批准使用的钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂主要是达格列净、恩格列净、卡格列净等。
钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂通过抑制肾小管重吸收葡萄糖，促进葡萄糖从尿液中排出，从而达到降低血糖目的。
可以同时降低空腹和餐后血糖，单独应用低血糖风险小，可以和其他口服降糖药物、胰岛素联合应用。
副作用主要是可能引起泌尿生殖系统感染、酮症酸中毒、低血压、增加骨折风险等GLP-1受体激动剂类降糖药物简介药物与用药安全2017-10-21订阅GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂类药物是近年来降糖药物的一个热点研发方向。
本文将就GLP-1受体激动剂类药物的研发做一个简单的梳理.GLP-1由人胰高血糖素基因编码，并由肠道L细胞分泌的一种肽类激素。
GLP-1通过葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生物合成和分泌；刺激β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡，从而增加胰岛β细胞数量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空等。
这些功能都有利于降低餐后血糖并使血糖维持在恒定水平。
人体内具有生物活性的主要形式是GLP-1（7-37），但易被二肽基肽酶IV即DPP-IV水解，半衰期不到5分钟。
因此成药的GLP-1受体激动剂必须延长半衰期。
目前上市的GLP-1受体激动剂类药物共有5种，即艾塞那肽、利西拉来、利拉鲁肽、阿必鲁肽及度拉鲁肽。
其中艾塞那肽、利西拉来和阿必鲁肽为艾塞那肽类似物。
艾塞那肽是从蜥蜴唾液中分离的GLP-1类似物，和人GLP-1有53%同源性。
因其N端第二个氨基酸由甘氨酸替代丙氨酸，不被人DPP-IV降解，具有更长的半衰期和较强的生物活性。
利拉鲁肽和度拉鲁肽是人GLP-1类似物，和人GLP-1具有更高的同源性，因此免疫原性更低。
在5中药物中艾塞那肽有一周一次剂型，通过制成缓释微球实现。
型糖尿病的现代认知与sglt2抑制剂的作用机制幻灯片
从理论基础到临床实践
糖尿病发病机制：“八重奏”导致高血糖
胰岛素分泌受损 胰岛β细胞
肠促胰素反应减低
脂解作用增强
胰岛α细胞 胰高血糖素分泌增多
高血糖
肝糖生成增多
6
DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795.
神经递质功能障碍
葡萄糖重吸收增加 肌肉组织葡萄糖摄取减少
肾脏负责20%-25%糖原异生
糖原异生20%-25%*
乳酸
甘油 谷氨酸 丙氨酸
速率， 0.89
0.17 0.36 0.02
μmol⁄
(比kg例·m，in)%肾脏4负7 责20%3-225%6糖2原异生3 ，与肝脏糖异生提葡供葡萄萄糖糖合等量成约70g/d
• 研究提示：下丘脑部分区域在葡萄糖摄入后一段时间内受到抑制
Matsuda M, et al. Diabetes. 1999 Sep;48(9):1801-6.
内容
1 2 3 4
15
糖尿病流行病学特点
T2DM病理生理机制的现代认知
肾脏在血糖调节中的作用 SGLT2抑制剂：
从理论基础到临床实践
八重奏—肾脏
6 每 秒就有一位患者因糖尿病死亡
12% 全球健康支出有
用于糖尿病
4
Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015 纪立农等.中国糖尿病杂志, 2014; 22(7): 594-598.
糖尿病的 危害和负担
内容
1 2 3 4
5
糖尿病流行病学特点
T2DM病理生理机制的现代认知
该研究为一项随机对照研究，研究纳入54例2型糖尿病患者，15例糖耐量受损的患者，33例糖耐量正常的对照组受试 者。用GLP-1的C末端特异性抗体编码方法测定，测定的是GLP-1 (7-36)酰胺及其代谢产物 GLP-1 (9-36)酰胺的总和
SGLT-2抑制剂介绍ppt课件
Dapagliflozin 达格列净
Forxiga
研发公司
杨森制药&三 菱田边 阿斯利康&百 时美施贵宝
2012年2月FDA否决了其在美
国的上市请求，因为在临床试
验中发现，服用该药后，女性
上市时间 患乳腺癌和男性规患格膀胱癌的风 SGLT-2： 险增加。2013年7月，开发者 SGLT-1
2013年3月试F向D验FAD数A据提和交上了市该申13药00请00补mm后充gg才的获药批物。200
8sglt2抑制剂作用靶点在肾脏影响了葡萄糖重吸收的环节为糖尿病的治疗开辟了新的治疗思路9sglt2抑制剂的疗效大量研究表明sglt2抑制剂与安慰剂相比降低hba1c约051初始下降幅度与目前标准治疗的常用口服降糖药相似单药联合口服用药或使用胰岛素时都有很好的降低hba1c的作用对于单药或联合治疗仍不能很好控制血糖的2型糖尿病患者使用sglt2抑制剂仍有效作用机制不依赖于胰岛素在2型糖尿病的任何阶段均可能被应用egfr4560mlmin173m2时疗效会降低减重2kg且612个月保持稳定降压同时降低收缩压和舒张压降低血尿酸水平和尿蛋白于淼
SGLT-2抑制剂简介
.
1
胰岛素 释放
利 用
吸收
目前常用的降糖药分类
药物分类 磺酰脲类促泌剂 非磺酰脲类促泌剂 胰高血糖素样肽-1（GlP-1）
作用靶点或机制 胰岛β细胞 胰岛β细胞 胰岛β细胞
二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂 噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂） 双胍类 α-葡萄糖苷酶抑制剂
间接作用于胰岛β细胞
.
7
SGLT-2抑制剂作用靶点在肾脏，影响了葡萄糖重吸收的环节，为糖尿病 的治疗开辟了新的治疗思路
.
8
SGLT2抑制剂的作用机制及临床应用ppt课件
用
.
目录
01 糖 尿 病 概 述 02 各类口服降糖药简介 03 SGLT2抑制剂的作用机制 04 SGLT2抑制剂的临床应用
.
01 糖尿病概述
.
正常糖代谢过程
消化、吸收
食物
（糖原）
分解代谢
合成代谢
血糖
（糖酵解）
（糖异生）
甘油、脂肪酸、氨基酸等其他代谢物质
.
饮食 肝脏
肾脏：即使出现高血糖，仍持续重
吸收葡萄糖和再循环
外周组织
血管
葡萄糖输入 高血糖 葡萄糖吸收减少
胰腺
以下原因导致葡萄糖在组织中的吸收减少： •胰岛素抵抗 •进展性地β细胞功能障碍 •胰岛素分泌减少
.
2型糖尿病主要治疗目标之一是重建患者的血糖平衡
葡萄糖输入
葡萄糖吸收 和清除
目标HbA1c水平 .
单用无低血糖、改善餐后血糖 胃肠道副作用，一天3次服
波动、对体重无影响
用
单用无低血糖、耐受性好 价格较贵、降糖效果稍差
SGLT2抑制剂
？？
？？
.
？？
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SGLT2抑制剂的 作用机制
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肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用
每日滤过和重吸收180g葡萄糖 体内的葡萄糖稳态平衡：净余～0g/天
葡萄糖输入~250 g/d:
安达唐®治疗7天后，2型糖尿病组TmG(葡萄糖最大转运值)由420mg/min下降至184mg/min,通过计算，肾糖阈下降至1.2mmol/L 在安达唐®治疗后，糖尿病和健康受试者肾糖阈均显着降低。此时计算的肾糖阈值（由葡萄糖滴定曲线的模型确定）远低于最低血浆葡萄糖浓度； 因此 ，无法精确确定实际阈值，此外，计算的阈值也远低于TmG。因此，在安达唐®治疗后，血浆葡萄糖浓度在5.5至8.3mmol/L(100~150mg/dL)之间时， TmG或肾糖阈虽降低但并不影响血糖。
促进肾排糖的新型药——SGLT-2抑制剂
促进肾排糖的新型药——SGLT-2抑制剂
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蚂蚁医生
蚂蚁医生【临床笔记】更新啦，本月是“降糖药物”系列，本期是第9期。
本期分享内容：促进肾排糖的新型药——SGLT-2抑制剂
SGLT-2抑制剂概述
SGLT-2抑制剂作用机制
SGLT-2抑制剂的临床应用
SGLT-2抑制剂的应用前景
总结SGLT-2抑制剂
·SGLT-2抑制剂是一类作用靶点在肾脏的降糖药物，作用机制为非胰岛素依赖性，是近年来新兴的一类新型口服降糖药。
·SGLT-2抑制剂抑制肾小管中的葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄，可有效降低血糖，同时能有效减重、降压，改善心血管危险因素。
·大型的心血管安全性研究证实SGLT-2抑制剂可减少心血管疾病发生风险，全因死亡风险，各大国际糖尿病指南均纳入其中。
·近年的临床使用经验提示SGLT-2可能会有相关不良反应，因此使用时仍旧应当遵循说明书，密切观察临床疗效及其安全性。
糖尿病降糖药物之七?——SGLT-2抑制剂类
糖尿病降糖药物之七——SGLT-2抑制剂类钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂的成功研发具有划时代的意义，此前的降糖药物都是基于吸收的血糖如何有效利用以及减少吸收或是吸收速度。
而SGLT-2抑制剂则是另辟蹊径，将吸收的葡萄糖通过尿路排出体外从而达到降低血糖的作用，并且低血糖发生风险也比较低。
主要药理作用：钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）表达于肾小球近端小管中，是负责肾小管滤过的葡萄糖重吸收的主要转运体。
SGLT-2抑制剂，通过抑制SGLT-2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄。
适应症配合饮食控制和运动，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制；可与二甲双胍及其他降糖药物联合使用。
用法用量达格列净：5 mg，一天一次；可增加至10 mg。
特殊人群：肝功能不全患者无需调整剂量；轻度肾功能不全无需调整剂量，eGFR<60 mL/min/1.73m2不推荐，eGFR<30 mL/min/1.73m2禁用。
恩格列净：10 mg，一天一次；可增加至25 mg。
特殊人群：肝损害患者不需要调整剂量；肾功能损害中，eGFR高于或等于45 mL/min/1.73 m2的患者不需要调整剂量；eGFR持续低于45 mL/min/1.73 m2，应停用。
卡格列净：100 mg，餐前服用，一天一次；可增加至300 mg。
特殊人群：肝损害患者无需调整剂量；轻度肾功能不全患者（eGFR≥60 mL/min/1.73 m2）无需调整剂量；当eGFR持续低于45 mL/min/1.73 m2时，不建议使用；eGFR低于30 mL/min/1.73 m2的患者禁用。
艾托格列净：5 mg，一天一次；特殊人群：肝损害无需调整剂量；肾功能不全患者，若eGFR持续低于60 mL/min/1.73 m2时，不推荐使用；eGFR低于30 mL/min/1.73 m2的患者禁用。
不良反应本类药物不良反应主要包括以下情况：•低血压•酮症酸中毒•急性肾损伤及肾功能损害•尿脓毒症和肾盂肾炎•合用胰岛素和胰岛素分泌促进剂相关性低血糖•生殖器真菌感染•LDL-C升高另外，卡格列净有会阴坏死性筋膜炎、下肢截肢、骨折和过敏反应等相关不良反应；达格列净可增加膀胱癌风险。
心衰治疗“新四联”——SGLT2抑制剂
心衰治疗“新四联”——SGLT2抑制剂概述◆ 钠﹣葡萄糖协同转运体抑制剂（SGLT2i）是一类通过排糖改善能量代谢平衡的降糖药物。
◆ SGLT2i通过抑制肾脏肾小管中负责从尿液中重吸收葡萄糖的SGLT2，降低肾糖阈，促进尿葡萄糖排泄，从而非胰岛素依赖的降低血液循环中葡萄糖水平。
◆ SGLT2i种类及治疗剂量◆ SGLT2i心血管结局临床研究总览◆ SGLT2i可降低降低心衰患者住院风险•SGLT2i可降低6个月、1年、2年的心衰住院相对风险，分别可降低37%、32％和26%。
•SGLT2i对伴或不伴糖尿病的心衰（包括HFpEF 和 HFrEF ）患者的疗效无显著差异。
心衰治疗新格局◆ SGLT2i减少体液容量，降低心脏前负荷•避免血容量过低导致反射性神经体液异常激活；•不引起血清电解质素乱。
◆ SGLT2i改善心脏能量代谢•SGLT2i促进肝脏脂肪酸向β - HB 转化，心肌细胞β - HB 氧化增加，部分恢复葡萄糖氧化，从而可改善心肌工作效率和功能。
◆ SGLT2i延缓心脏重构•SGLT2i阻断 Na +/ H ＋交换器，从而减少细胞质钠和钙，改善心肌肥大、损伤和纤维化，提供心脏保护作用。
◆ 临床实践中，无禁忌症的 HFrEF 患者联用4药，ARNI，SGLT -2i，β阻滞剂， MRA，能量大程度从中获益。
◆ 2021年ACC专家共识将SGLT2i纳入 HFrEF 患者一线治疗注：仅在有禁忌症，不耐受成无法获得ARNI 的患者中才考虑使用 ACEI / ARB ;基于循证证据的β受体阻滞剂（卡维地洛，琥珀酸美托洛尔或比索洛尔）；达格列净是唯一具有FDA 批准的HFrEF 治疗指征的 SGLT2抑制剂。
加拿大指南更新对SGLT2i的推荐总结◆ SGLT2i是心衰治疗领域中备受瞩目的新药，国外权威的心衰管理指南推荐在'金三角'的基础上加用SGLT2抑制剂，用于治疗射血分数降低的心衰。
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SGLT-2抑制剂作用靶点在肾脏，影 响了葡萄糖重吸收的环节，为糖尿病
的治疗开辟了新的治疗思路
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SGLT-2抑制剂的疗效
大量研究表明SGLT-2抑制剂与安慰剂相比降低HbA1c约0.5%-1%， 初始下降幅度与目前标准治疗的常用口服降糖药相似 单药、联合口服用药或使用胰岛素时都有很好的降低HbA1c的作用， 单药或联合治疗仍不能很好控制血糖的2型糖尿病患者，使用SGLT-2 剂仍有效
FRG是一种良性的代谢紊乱疾病，由家族遗传性常染色体基因紊乱导致的S 基因缺失，最终形成糖尿
大多数FRG患者无其选他择症状性，S肾G脏L功T能-2正抑常，制不剂会产应生运低血而糖生或血容量不足
预期寿命同健康人，为SGLT-2抑制剂的临床应用奠定了基础
王靖宇,常宝成.SGLT-2抑制剂用于2型糖尿病患者的中国证据.药品评价,201
O-苷类对SGLT-2选择性低，且O苷键易被肠道内β-葡萄糖苷酶水解
C-苷类降低了分子对糖苷酶的敏感性，进而避免了胃肠道内分解，且对SGLT 择性高，成为目前研究的重点
刘文杰,陈林等.2型糖尿病的克星——SGLT-2抑制剂.国外医药抗生素分册,20
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SGLT-2抑制剂作用机制
选择性地抑制肾脏近曲小管上皮细胞膜管腔侧的SGLT-2，减少 萄糖重吸收并促进尿糖排泄，进而降低血糖，因其并不促进胰岛 分泌，并具有胰岛素“节约效应”，这对改善胰岛β细胞功能，降低 细胞糖毒性，逆转“高糖-胰岛细胞受损-血糖升高”难以控制的恶 循环有积极作用。
李莹等.糖尿病治疗的新希望——SGLT2抑制剂.中国新药杂志,2011,20(21):
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SGLT-2抑制剂的发现
1835年，法国化学家在苹果树根中提取了一 种称为根皮苷的物质，最初用来治疗感染性 疾病，尤其是疟疾，后来发现具有增加尿糖 的作用
具有抑制SGLT-1和SGLT-2双重活性
通用名
商品名 研发公司
上市时间 患乳腺癌和男性规患格膀胱癌的风
险增加。2013年7月，开发者向
Canagliflozin 卡（坎）格列净
Invokana
杨森制药&三 菱田边
2013年3月FDF验AD数A据提和交上了市该申药13请补0000后充mmgg才的获药批物。试
Dapagliflozin 达格列净
托格列净
安斯泰来&日 2014年1月 日本 本寿制药
勃林格殷格翰 2014年3月 EMA &礼来
阿斯利康&百 2014年1月 EMA 时美施贵宝
中外制药
2014年5月 日本
25mg 50mg
5mg/850mg 5m的克星——SGLT-2抑制剂.国外医药抗生素分册,2015,36(3)
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展望
随着糖尿病病情的发展，β细胞功能降低，胰岛素耐受增加 那些胰岛素依赖的治疗效果会下降，由于SGLT-2独特的作 用机制，使得其降糖作用不依赖于患者体内的胰岛素或胰岛 β细胞，并在降低2型糖尿病患者体内血糖和HbA1c的同时 还可以改善患者的胰岛β细胞功能，降低体内胰岛素水平， 此外，还有减轻患者体重、降低血压的作用。其未来发展重 点，除了进一步提高疗效之外，更重要的是降低不良反应的 发生率，包括可能存在的心血管和致癌风险。
作用机制不依赖于胰岛素，在2型糖尿病的任何阶段均可能被应用
eGFR＜45-60ml/min/1.73m2时疗效会降低
减重（~2kg，且6~12个月保持稳定）、降压（同时降低收缩压和舒张
降低血尿酸水平和尿蛋白
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于淼.SGLT-2抑制剂的疗效和安全性.糖尿病天地 临床,2015,9(7):35
SGLT-2抑制剂简介
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目前常用的降糖药分类
胰岛素 释放
利 用
吸收
药物分类 磺酰脲类促泌剂 非磺酰脲类促泌剂 胰高血糖素样肽-1（GlP-1）
作用靶点或机制 胰岛β细胞 胰岛β细胞 胰岛β细胞
二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂 噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂） 双胍类 α-葡萄糖苷酶抑制剂
Forxiga
阿斯利康&百 2012年11月（EMA批准） 5mg 时美施贵宝 2014年1月 （FDA批准） 10mg
Ipragliflozin L-proline empagliflozin
Tofogliflozin
伊格列净脯氨酸 Suglat
艾格列净
Jardiance
达格列净/二甲双胍 Xigduo
间接作用于胰岛β细胞
激活核内过氧化物酶增殖体激活受体γ（P 调节胰岛素反应基因的转录
增加细胞对葡萄糖的无氧酵解、提高靶细 素敏感性 小肠上皮刷状缘
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钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLTs）
肾脏中参与葡萄糖重吸收的两大类蛋白：钠-葡萄 糖协同转运蛋白（SGLTs）和易化扩散的葡萄糖 转运蛋白（GLUTs）。
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SGLT主要分布于肾小管
SGLTs在肾脏葡萄糖细重胞吸管腔收侧的，小过管液程中葡 中起关键作糖 胞用通 后过 ，S又G能LT被主上动皮运细输胞进基
膜侧的GLUT通过易化扩 周围毛细血管网中，从而 成肾小管对葡萄糖的重吸
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SGLT-2的重要性是通过家族性糖尿综合征（FRG 进一步确认的
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常见不良反应
尿路及生殖系统感染 较低的低血糖风险 血容量相对不足 恶性肿瘤
2015年ADA/ESDA新增了有关SGLT-2抑制剂联合用药 的推荐，但并不作为首选，目前来看，认为是一种适合
二、三线用药，可与二甲双胍或其他药物联合使用
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2012年2月FDA否决了其在美
目前批准上市的SGLT-2抑制剂 国的上市请求，因为在临床试 验中发现，服用该药后，女性
口服生物利用度低（仅15%）且作用于 SGLT-1引起腹泻，脱水
研发高选择性类似物以提高生物利用度及安
全性成为热点
刘文杰,陈林等.2型糖尿病的克星——SGLT-2抑制剂.国外医药抗生素分册,2015
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SGLT-2研发现状
目前SGLT-2抑制剂可分为三类：O-苷类、C-苷类、其他（N-苷类、类糖）