药剂学课件--固体分散体
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最新(药剂学课件固体分散体的制备技术
载体材料 难溶性 肠溶性
✓提高溶解度 ✓抑晶性 ✓高度分散性 ✓可润湿性
二.固体分散体的类型
固体分散体主要三种类型（制备原理）： 1.简单低共熔物——微晶形式 2.固体溶液——分子状态 3.共沉淀物——非结晶性无定形物
分散过程 熔融分散法 溶剂分散法 机械分散法
固化过程 溶剂蒸发法 熔融液骤冷法
一、尼莫地平固体分散剂的组成
难溶性药物
以微晶状态 分散
水溶性的材料
分散
尼莫地平
聚乙二醇（PEG6000)
尼莫地平
PEG6000 固体分散体
80
70
溶 60 出 50 度 40分散体
片剂
尼莫地平不同剂型的比较
80
70
生 60
物 50
利 40
用 度
30 20
10
0 尼固
尼片剂
尼莫地平不同剂型的比较
高考链接 元忠为相，太后召易之弟岐州刺史昌期，欲以
为雍州长（chánɡ ）史。太后曰：“昌期何如？” 诸相皆曰：“陛下得人矣。”元忠独曰：“昌期不 堪！”太后问其故，元忠曰：“昌期少年，不闲吏 事，在岐州，户口逃亡且尽。雍州帝京，事任繁剧 ，不若季昶强干习事。”
不闲吏事 闲：空闲
通“娴”，熟习
译文:魏元忠作宰相后，武则天征召张易之的弟弟岐州
者，亦皆乐就清求药，冀速已。清皆乐然响应，虽不持
钱者，皆与善药，积券如山，未尝诣取直。或不识，遥
与券，清不为辞。岁终，度不能报，辄焚券，终不复言。
市人以其异，皆笑之曰：“清蚩妄人也。”
• •
下列语句中，加点的词的解释不正确的一项是（ A、居善药 居：聚积，搜集
D
）
• B、积券如山 券：借据，欠条
药剂学课件-固体分散体
04
固体分散体的评价方法
溶出度试验
总结词
溶出度试验是评价固体分散体性能的重要手段，通过测定药物在特定条件下的溶出速率和溶出量，可以评估固体 分散体的溶出度和生物利用度。
详细描述
溶出度试验通常在模拟生理条件的介质中进行，如pH值、温度、搅拌速度等。通过比较不同固体分散体中药物 的溶出曲线和溶出参数，可以评估固体分散体的效果和优化制备工艺。
分类
速释型固体分散体
药物在体内快速释放，迅速达到有效血药浓度。常采用水溶性载体如PEG、 PVP等制备。
缓释型固体分散体
药物在体内缓慢释放，延长药物作用时间，减少服药次数。常采用水不溶性载 体如EC、HPMCP等制备。
02
固体分散体的制备方法
熔融法
总结词
熔融法是一种常用的制备固体分散体的方法，通过将药物与载体材料混合加热至熔融状态，然后迅速 冷却固化，形成固体分散体。
05
固体分散体的研究进展与展 望
研究进展
固体分散体制备技术
近年来，随着药剂学研究的深入，固体分散体制备技术得到了不断改进和完善。采用新型 的制备方法，如喷雾干燥法、冷冻干燥法等，可以更有效地制备出高载药量、高溶出度的 固体分散体。
固体分散体在药物传递系统中的应用
固体分散体作为一种药物传递系统，在药物制剂中得到了广泛应用。通过将药物制成固体 分散体，可以改善药物的溶解性、溶出度和生物利用度，从而提高药物的疗效和降低不良 反应。
固体分散体在新型给药系统中的应用
随着新型给药系统的不断发展，固体分散体在新型给药系统中的应用也越来越广泛。例如 ，将药物制成固体分散体后，可以将其与纳米粒、脂质体等结合，制备出具有靶向、缓释 等功能的
目前，关于固体分散体的理论研究还不够深入，需要进一步探究其形成机制、药物释放机制等方面的内容，为固体分 散体的应用提供更加坚实的理论基础。
药剂学-第十二章-固体制剂-1(第8版)ppt课件
药剂学-第十二章-固体制剂-1(第8版)
固体物料 • 物料密度差较大时：各组分密度差较大时，先装密度小的物料，
再装密度大的物料。 • 药物色泽相差较大时：先加色深的再加色浅的药物，习称“套
色法”。
药剂学-第十二章-固体制剂-1(第8版)
2.分剂量 分剂量是将混合均匀的物料，按剂量要求分装的过程。 常用的方法：目、散剂的制备
散剂的制备工艺流程 物料前处理→粉碎→过筛→混合→分剂量→质 量检查→包装储存→散剂
将物料加工成符合粉 碎所要求的粒度和干 燥程度。
药剂学-第十二章-固体制剂-1(第8版)
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1 物料前处理 2 粉碎 3 筛分
4 混合
5 分剂量、包装、贮 存
药剂学-第十二章-固体制剂-1(第8版)
2.增大溶解速度常数（加强搅拌） 3.提高药物的溶解度（提高温度，改变晶型，
制成固体分散物等）
粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可 以有效地提高药物药的剂学溶-第解十二度章-固或体制溶剂-出1(第8表版) 面积。
二、固体剂型的制备工艺
药物
粉碎 过筛 混合
造粒
压片
散剂 颗粒剂 片剂
药剂学-第十二章-固体制剂-1(第8版)
混合
1）等量递加混合法：若组分比例量相差悬殊时，则 不易混合均匀。此时应采用等量递加法（习称配研法） 混合。 2）倍散：10倍散、 100倍散、 1000倍散。
药剂学-第十二章-固体制剂-1(第8版)
等量递加法
即将量大的药物研细，以饱和乳钵的 内壁，倒出，加入量小的药物研细后， 加入等量其他细粉混匀，如此倍量递 增混合至全部混匀，再过筛混合即成。
•①按组成药味多少来分类，可分为单散剂 与复散剂；
(药剂学第七版)第七版第十六章固体分散体的制备技术和第十七章包合物的制备技术
（二）缓释原理
药物采用疏水或脂质类载体材料制成的 固体分散体均具有缓释作用。 缓释原理是载体材料形成网状骨架结构， 药物以分子或微晶状态分散于骨架内， 药物的溶出必须首先通过载体材料的网 状骨架扩散，故释放缓慢。
①增加表面积S：药物微粉化； ②增大溶出速度常数：提高温度、加速搅拌； ③提高药物的溶解度：提高温度、改变晶型、制成固体 分散物；
（一）速释原理
1.药物的高度分散状态
药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率 的重要因素。 药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及 无定形态在载体材料中存在，药物所处分散状态不同 溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定 形，而微晶最慢。 药物分散于载体材料中可以两种或多种状态分散。 载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药 物溶出。
固体分散体存在主要问题：
载药量小； 物理稳定性差； 工业化生产困难；
第二节 常用载体材料
常用载体材料可分为三大类：
（一）水溶性、 （二）难溶性、 （三）肠溶性、
（一）水溶性载体材料
多为水溶性高分子化合物、有机酸，其 它尚有糖类等。 1．聚乙二醇类 2．聚维酮类 3．表面活性剂类 4．有机酸类 5．糖类与醇类 6. 纤维素衍生物
本类不适用于对酸敏感的药物。
5．糖类与醇类
糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖 和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木 糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性 小，因分子中有多个羟基，可同药物以 氢键结合生成固体分散体，适用于剂量 小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。
6．纤维素衍生物
如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维 素（HPMC）等，它们与药物制成的固 体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、 微晶纤维素等加以改善。
药剂学-固体分散技术
以β-CD空洞大小适中，水中溶解度最小，β-CD在水中的溶 解度为18.5g/L，最易从水中析出结晶，随着水中温度升高 溶解增大。
如在水中加入20%乙醇，常温溶解度可增至5.5%。这些性 质对β-CD包合物的制备，提供了有利条件。
β－CD更适合于包合药物，α－CD分子腔内径稍小，而γ－ CD可用于包合很多药物，但价格昂贵。
体同时析出而得到的共沉淀物。适用于对热不稳定或易挥发的药物。 （3）溶剂-熔融法：将药物先溶于适当的溶剂中，将此溶液（制得5-10分溶液）
加到已（100分）熔融的载体中，搅拌均匀，按熔融法固化后，即得固体分散 体。适用于液体药物，如鱼肝油、维生素A等。 （4）溶剂喷雾（冷冻）干燥法：将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻 干燥除尽溶剂，即得。冷冻干燥法制得的固体分散体尤其适用于易分解或氧 化、对热敏感的药物，如酮洛芬类。所得成品其含水量仅为0.5%，稳定性好， 分散性优于喷雾干燥法，但工艺费时，成本高。 （5）研磨法：将药物与载体混合后，强力持久地研磨一定时间，或使药物与载 体以氢键结合，形成固体分散体。不需溶剂而是借助机械力降低药物粒度 (6) 双螺旋挤压法：将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成 固体分散体。
20
药物/环糊精 PGE / β-CD
上市环糊精包合物药品与生产商及其国家
商品名
Prostandin Prostavasin
公司
Ono Schwarz Pharma
Piroxicam/ β-CD
Brexin Cycladol Brexin Brexidol
Chiesi Masterpharm Robapharm (Pierre Fabre) Promedica Launder
β－CD所能起到的增溶作用也是有限的。因此，基于溶解度 、易包合性和用药安全性方面的考虑，对β－CD进行了一系 列的结构修饰与改造。
如在水中加入20%乙醇，常温溶解度可增至5.5%。这些性 质对β-CD包合物的制备，提供了有利条件。
β－CD更适合于包合药物，α－CD分子腔内径稍小，而γ－ CD可用于包合很多药物，但价格昂贵。
体同时析出而得到的共沉淀物。适用于对热不稳定或易挥发的药物。 （3）溶剂-熔融法：将药物先溶于适当的溶剂中，将此溶液（制得5-10分溶液）
加到已（100分）熔融的载体中，搅拌均匀，按熔融法固化后，即得固体分散 体。适用于液体药物，如鱼肝油、维生素A等。 （4）溶剂喷雾（冷冻）干燥法：将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻 干燥除尽溶剂，即得。冷冻干燥法制得的固体分散体尤其适用于易分解或氧 化、对热敏感的药物，如酮洛芬类。所得成品其含水量仅为0.5%，稳定性好， 分散性优于喷雾干燥法，但工艺费时，成本高。 （5）研磨法：将药物与载体混合后，强力持久地研磨一定时间，或使药物与载 体以氢键结合，形成固体分散体。不需溶剂而是借助机械力降低药物粒度 (6) 双螺旋挤压法：将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成 固体分散体。
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药物/环糊精 PGE / β-CD
上市环糊精包合物药品与生产商及其国家
商品名
Prostandin Prostavasin
公司
Ono Schwarz Pharma
Piroxicam/ β-CD
Brexin Cycladol Brexin Brexidol
Chiesi Masterpharm Robapharm (Pierre Fabre) Promedica Launder
β－CD所能起到的增溶作用也是有限的。因此，基于溶解度 、易包合性和用药安全性方面的考虑，对β－CD进行了一系 列的结构修饰与改造。
固体分散技术
药物在载体中的分散状态类型，在一般情况下 并不单独存在。一种固体分散体往往是多种类 型的混合物
9
固体分散技术
熔融法 溶剂法 溶剂一熔融法 研磨法 冷冻干燥法 双螺旋挤压法
10
（一）熔融法
流程图 药物 载体
粉碎 过筛 加热 迅速冷却
粉碎
混匀
熔融
固体
关键
必须迅速冷却，以达到较高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅 速形成，而不致于形成粗晶
4
难溶性载体材料
纤维素类
EC广泛应用于缓释固体分散体。多采用乙醇为溶剂，用溶剂法制备。EC 的粘度和用量均影响释药速率，尤其是用量对释药速率影响更大。加入 HPC（羟丙基纤维素）、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药 速率，获得更理想的释药效果
聚丙烯酸树脂类
聚丙烯酸树脂EudragitE在胃液中可溶胀，在肠液中不溶。 Eudragit 聚合物的类型及用量，可影响释药速度。配合使用两种有不同穿透性能 的Eudragit，可获得理想的释药速度。穿透性能较差的Eudragit中加入 一些水溶性物质如PEG或PVP等可调节释药速率
缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材料制 成固体分散体。由于载体材料形成了网状骨 架结构，药物的溶出必须通过载体材料的网 状骨架扩散，达到缓释目的。
固体分散体的物相鉴别
物理学方法
热分析法(DAT和DSC )、X-射线衍射、红外光 谱法、核磁共振波谱法等
药剂学方法
溶解度、溶出速率法等
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聚丙烯酸树脂类
Eudragit L和国产Ⅱ号在pH6以上的介质中溶解， Eudragit S和国产Ⅲ号在pH7以上的介质中溶解。 用溶剂法制备固体分散体，常用乙醇溶解。可混合使 用，制成缓释速率较理想的固体分散体
固体分散体
固体分散体的概述作者介绍：陈艳红，解放军总医院，副主任医师，发表数篇论文。
固体分散体（SD）是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。
难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中形成固体分散体。
制备固体分散体的方法叫做固体分散技术。
固体分散技术主要是通过微粉化、固体分散体和粉状溶液或溶剂沉积等技术达到高度分散，从而提高药物制剂生物利用度的技术。
60年代初，Sekiguchi 和Obi[1]第一次用水溶性高分子化合物与难溶性药物采用溶剂法制备固体分散体而改变了难溶性药物的水溶性和生物利用度后,这一技术已成为改变难溶性药物溶解性能、制备高效、速效制剂的一种重要方法。
它解决了许多药物因溶解度小、吸收少而生物利用度低的问题,避免了成盐、增溶、粒径减少、多晶型或溶剂化物等方法存在的局限。
固体分散体的作用特点：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率；如：以PEG20000为载体制备的阿司匹林－PEG20000（1∶9）固体分散体，其药物溶出速度显著高于原料药及物理混合物；延缓释药速度，如：以肠溶性材料为载体、用溶剂法制备的硝苯吡啶固体分散体就具有较好的缓释作用；提高难溶性药物的生物利用度，难溶性药物因不易被机体吸收，在临床应用上受到了一定限制。
采用固体分散体技术，可使之达到高度分散均相状态，从而保证所制成的制剂的吸收与利用；提高药物的稳定性，不稳定药物制成固体分散体，其稳定性增加，制剂的质量易于控制，并可降低成本。
固体分散体的制备方法：熔融法，用药物和载体的低共熔物以降低熔融温度，熔融后，下一个关键步骤就是固化，以便能粉碎制成适宜的剂型，Sekiguchi和Obi将磺胺噻唑—尿素熔融物置于冰浴中，并剧烈搅拌使其固化。
本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用于熔点低，不溶于有机溶剂的载体材料；溶剂法（又称共沉淀法或共蒸发法），将药物与载体溶于一种共同的有机溶剂，然后，将有机溶剂蒸去后使药物与载体材料同时析出，却可得到药物在载体材料中混合而成的共沉淀固体分散体，经干燥即得。
药剂学第十一章 微型胶囊、包合物和固体分散物
第十一章微型胶囊、包合物和固体分散物第一节微型胶囊一、概述将固态或液态药物（称囊心物）包裹在天然或人工合成的高分子材料（称为囊材）中，而形成的微小囊状物，称为微型胶囊或微囊。
其制备过程称为微囊化。
微型胶囊直径为1～250μm级。
药物微囊化特点：1.提高药物稳定性2.掩盖药物的不良臭味及口味3.提高药物在胃肠道稳定性，减少刺激性4.缓释或控释药物5.液体药物固态化6.减少药物配伍变化7.使药物浓集于靶区二、常用囊材1.天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白质。
2.半合成高分子囊材：CMC-Na、CAP、EC、MC。
3.合成高分子囊材：1）非生物降解囊材：聚酰胺，硅橡胶等。
2）可生物降解囊材：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG）等。
（多项选择题）属于天然高分子微囊囊材的有A.乙基纤维素B.明胶C.阿拉伯胶D.聚乳酸E.壳聚糖[501242110101]『正确答案』BCE三、微囊化方法微囊制备方法分为：物理化学法、物理机械法、化学法。
1.物理化学法1）单凝聚法原理：作为凝聚剂的强亲水性电解质或非电解质破坏明胶分子的溶剂化，使明胶的溶解度降低，从溶液中析出而凝聚成囊，最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液做交联剂使囊壁固化。
凝聚过程具有可逆性，加水后可产生解凝聚。
本方法适用于脂类或脂溶性药物的微囊化。
2）复凝聚法原理：利用两种具有相反电荷的高分子材料（如明胶与阿拉伯胶）作囊材，在一定条件下，带相反电荷的高分子相互结合，形成复合物后溶解度下降，自溶液中凝聚析出成囊。
最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液使囊壁交联固化。
（单项选择题）以明胶为囊材用单凝聚法制备微囊时，常用的固化剂是A.甲醛B.硫酸钠C.乙醇D.丙酮E.氯化钠[501242110102]『正确答案』A可用于复凝聚法制备微囊的材料是A.阿拉伯胶﹣琼脂B.西黄耆胶﹣阿拉伯胶C.阿拉伯胶﹣明胶D.西黄耆胶﹣果胶E.阿拉伯胶﹣羧甲基纤维素钠[501242110103]『正确答案』C3）其他方法：溶剂-非溶剂法，改变温度法，液中干燥法。
【药剂学】16 固体分散体的制备技术
三、制备方法
• 熔融法（滴丸、热融/挤出法) • 溶剂法 • 溶剂－熔融法 • 溶剂－喷雾（冷冻）干燥法 • 研磨法
三、制备方法
� 熔融法
药物
载体材料
混匀
加热熔融
骤冷
干燥
滴丸
关键：需由高温迅速冷却，以达到过饱和态，使晶核形
成速度迅速，防止晶核增长。
载体材料：选用熔点低、不溶于有机溶剂的材料。
如PEG类、枸橼酸、糖类等。
（三）载体材料对药物溶出的促进作用
─ 提高了药物的溶解度（表面活性或可溶性材料） ─ 保证了药物的高度分散性（与用量有关） ─ 对药物有抑晶作用，使其保持无定形或微晶状态 ─ 润湿性，水溶性材料溶解可促进药物润湿
PVP与药物形成氢键及抑晶能力与PVP分子量有关，分子 越小越易形成氢键，抑晶作用越强。
度。受热时间短、产品稳定，质量好。
缺点：适用于小剂量药物。
三、制备方法
� 溶剂-喷雾（冷冻）干燥法
药物 载体材料
有机溶剂
喷雾干燥／冷冻干燥
载体材料：PVP类、PEG类、环糊精、甘露醇、乳糖、明胶
纤维素类、聚丙烯酸树脂类。
优点：冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物。
缺点：使用有机溶剂成本高。
液、共沉淀物。
PEG 经熔融-凝结后分子中的螺旋的空间 晶格产生缺损，药物可插入缺损晶格， 形成填充型固体溶液。
� 无定形和微晶分散
药物
载体材料
混匀
加热熔融
骤冷
干燥
滴丸
黏度迅速增大，分散的药物难以聚焦、 合并，形成不同的分散状态
四、固体分散体的速释原理
（二）形成了高能状态
药物在骤冷时常以亚稳定晶型或无定形状态析出。亚稳 定型是同质多晶现象的一种状态，晶格能低、熔点低，因 而溶解度远高于稳定性晶型。
固体分散技术
粉状溶液或溶剂沉积物： 粉状溶液是指一种微溶性药物在高沸点，无毒 性，且能与水相混溶的溶剂（如PEG400）中溶解后， 粘附与象微粉硅胶一类能提供很大表面积的惰性载体 上，药物处于分子状态的固体粉末。
溶剂沉积技术是指将难溶性药物，在可溶性溶剂 中，沉积于惰性载体表面，以增大表面积，从而提高 溶出速率的技术。
•1微溶药＋溶剂 •2难溶药＋溶剂 物 药液 + 载体 溶液＋载体 固体粉末 溶剂沉积
第二节 固体分散体技术 solid dispersion technology
一、分类：
(1)按药剂学释药性能：
速释型＝难溶性药＋强亲水性载体 例如：灰黄霉素＋PEG6000 滴丸 （口服2h内几乎完全吸收） 灰黄霉素微粉片（30－80hr内吸收44.3％)
（2）按分散状态分类
简单低共熔混合物 固态溶液
药物以微晶形式分散 于载体成物理混合物
药物在载体中或载体 在药物中以分子状态 分散
共沉淀物
药物以非晶形 无定形分散
二、载体
水溶性载体
PEG4000和PEG6000：(聚乙二醇类）
• 熔点低，毒性小，不干扰药物的含量测定； 能显著增加药物的溶出速率；溶出速率一般 与药物对载体的比例量有关，载体的量越大 溶出速率越大； 药物为油类时宜用分子量更高的PEG作载体； 单用PEG作载体时固体分散体变软，温度更 高时发粘；常用熔融法制备。
糖、醇类：蔗糖、半乳糖、甘露醇，水溶性 强、毒性小，因其分子量小溶解迅速，可克服 PEG溶解时形成富含药物的表面层防碍对基质 进一步溶蚀的缺点。单独用糖类作载体适用于 皮质甾醇类药物，如醋酸可的松、泼尼松等高 熔点难溶性药物。 混合载体：PEG4000＋葡萄糖糖 对难溶药 物溶出优于单用载体。 PEG＋表面活性剂 有实验表明以PEG为基质 的制剂中难溶性药物的溶解可能较慢，且不完 全。在含有HLB值为14的表面活性剂的载体中 的药物可完全溶解，通常为了保证药物的彻底 溶解，表面活性剂作载体的HLB至少在12以上。
医学原理课件 十一章 包合物
•2.有机化合物类 • 氨基酸 抗生素等
三、蛋白质的不稳定性
•（1）由于共价键引起的不稳定性 •1）蛋白质的水解 •2）蛋白质的氧化 •3）外消旋作用 •4）二硫键断裂及其交换 •（2）由非共价键引起的不稳定性
•（三）蛋白质类药物的评价方法 1、液相色谱法 2、光谱法 3、电泳 4、生物活性测定与免疫测定
（六）调节释药速度 可采用溶解度不同的 CYD制成多层包合物以达到控速释药的目的。
（七）提高药物的生物利用度 药物制成包合 物后可增加溶解性和膜渗透性，降低血浆蛋 白结合率，从而增加了药物的生物利用度。
（八）降低药物的刺激性与毒副作用
第四节 生物技术药物制剂
概述
一、生物技术的基本概念 生物技术或生物工程： 应用生物体
（二）提高药物稳定性 药物包藏于β－环糊 精的环状中空圆筒内，减少了药物与催化剂 的接触，延缓药物的分解。药物的稳定性随β －环糊精的浓度提高而提高。
三、β－环糊精包合物在药剂学上的应用 （三）液体药物的粉末化 液体药物经包
合后可进一步制成固体制剂。
（四）防止挥发性成分的挥发
（五）掩盖药物的不良气味
主分子具有较大的空穴结构，将客分子容 纳在内，形成分子囊
根据几何形状不同可分为管状、笼状及层状三 种。而主分子用得最多的是环糊精（CYD）。
二、环糊精（cyclodextin CYD）的结构与性 质
环糊精(CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆 菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后 形成的产物。
常用的有α-CYD 、β-CYD、 γ-CYD，分 别为6、7、8个葡萄糖分子，脱水环合而成， 在水中溶解度小。其中以β-CYD 的空洞大小 最适中，因此最为常用。
第十一章
包合物和固体分散体
三、蛋白质的不稳定性
•（1）由于共价键引起的不稳定性 •1）蛋白质的水解 •2）蛋白质的氧化 •3）外消旋作用 •4）二硫键断裂及其交换 •（2）由非共价键引起的不稳定性
•（三）蛋白质类药物的评价方法 1、液相色谱法 2、光谱法 3、电泳 4、生物活性测定与免疫测定
（六）调节释药速度 可采用溶解度不同的 CYD制成多层包合物以达到控速释药的目的。
（七）提高药物的生物利用度 药物制成包合 物后可增加溶解性和膜渗透性，降低血浆蛋 白结合率，从而增加了药物的生物利用度。
（八）降低药物的刺激性与毒副作用
第四节 生物技术药物制剂
概述
一、生物技术的基本概念 生物技术或生物工程： 应用生物体
（二）提高药物稳定性 药物包藏于β－环糊 精的环状中空圆筒内，减少了药物与催化剂 的接触，延缓药物的分解。药物的稳定性随β －环糊精的浓度提高而提高。
三、β－环糊精包合物在药剂学上的应用 （三）液体药物的粉末化 液体药物经包
合后可进一步制成固体制剂。
（四）防止挥发性成分的挥发
（五）掩盖药物的不良气味
主分子具有较大的空穴结构，将客分子容 纳在内，形成分子囊
根据几何形状不同可分为管状、笼状及层状三 种。而主分子用得最多的是环糊精（CYD）。
二、环糊精（cyclodextin CYD）的结构与性 质
环糊精(CYD)系指淀粉用嗜碱性芽胞杆 菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后 形成的产物。
常用的有α-CYD 、β-CYD、 γ-CYD，分 别为6、7、8个葡萄糖分子，脱水环合而成， 在水中溶解度小。其中以β-CYD 的空洞大小 最适中，因此最为常用。
第十一章
包合物和固体分散体
固体分散体名词解释药剂学
固体分散体名词解释药剂学
固体分散体是一种药剂学上的术语，指的是固体颗粒（悬浮物）在液体介质中的分散体系。
它由一个或多个固体颗粒分散在一个连续的液体相中，形成一个均匀分散的体系。
这些固体颗粒通常具有不同的粒径和形状，可以是晶体、微粉、颗粒或纳米级颗粒。
固体分散体在药剂学中常用于制备悬浮剂、喷雾剂、眼药水、注射液、口服颗粒等药物剂型，以提高药物的稳定性、溶解度、生物利用度和口感等特性。
固体分散体还可以有效地控制药物的释放速率和提高药效。
中药药剂-第七讲固体制剂
31
2、混合机理
(1)对流混合(convective mixing)
固体粒子群在机械转动的作用下产生较大的位移。
(2)剪切混合(shear mixing)
由于粒子群内部力的作用产生滑动面，破坏粒子群的团聚状 态。
(3)扩散混合(diffusive mixing)
由于粒子的无规则运动，在相邻粒子间发生相互交换位置。
11
（五）粉体的流动性
粉体的流动性(fluidity）与粒子间的作用力、粒度、粒度分 布、粒子形态及表面摩擦力等因素有关。 1、 粉体的流动性 可用休止角、流速来衡量。 (1) 休止角(angle of repose) 静止状态的粉体堆集体表面与水平面之间的夹角为休止角 ，用a表示， a越小流动性越好。
(五)包装贮存
吸湿性是影响散剂质量的重要因素，因此必须了解物料的 吸湿性以及影响吸湿性的因素。
38
三、散剂的质量检查
1、均匀度 取散剂适量置光滑纸上， 平铺约 5cm2， 将其表面压平，在亮处观 察， 应呈现均匀的色泽，无花纹 、色斑。 2、水分 除另有规定外，水分不得大于 9.0%。 3、装量差异 单剂量、 一日剂量包装散剂量差 异限度不得超过规定。
4、一般散剂应“密闭”贮藏，含挥发性或易吸潮性药
物的散剂应“密封”贮藏。
28
二、散剂的制备 散剂制备流程： 辅料 ↓ 粉碎→过筛→混合→分剂量→质检→包装
29
（一）粉碎
（二）过筛
（三）混合
1、混合
混合以含量均匀一致为目的，是保证制 剂产品质量的重要措施之一。
（1）打底套色法：指将量少的、色深的 药粉先放入研钵中作为基础，即“打底 ”，然后将量多的、色浅的药粉逐渐分 次加入研钵中，轻研混匀即是“套色” 。
2、混合机理
(1)对流混合(convective mixing)
固体粒子群在机械转动的作用下产生较大的位移。
(2)剪切混合(shear mixing)
由于粒子群内部力的作用产生滑动面，破坏粒子群的团聚状 态。
(3)扩散混合(diffusive mixing)
由于粒子的无规则运动，在相邻粒子间发生相互交换位置。
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（五）粉体的流动性
粉体的流动性(fluidity）与粒子间的作用力、粒度、粒度分 布、粒子形态及表面摩擦力等因素有关。 1、 粉体的流动性 可用休止角、流速来衡量。 (1) 休止角(angle of repose) 静止状态的粉体堆集体表面与水平面之间的夹角为休止角 ，用a表示， a越小流动性越好。
(五)包装贮存
吸湿性是影响散剂质量的重要因素，因此必须了解物料的 吸湿性以及影响吸湿性的因素。
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三、散剂的质量检查
1、均匀度 取散剂适量置光滑纸上， 平铺约 5cm2， 将其表面压平，在亮处观 察， 应呈现均匀的色泽，无花纹 、色斑。 2、水分 除另有规定外，水分不得大于 9.0%。 3、装量差异 单剂量、 一日剂量包装散剂量差 异限度不得超过规定。
4、一般散剂应“密闭”贮藏，含挥发性或易吸潮性药
物的散剂应“密封”贮藏。
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二、散剂的制备 散剂制备流程： 辅料 ↓ 粉碎→过筛→混合→分剂量→质检→包装
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（一）粉碎
（二）过筛
（三）混合
1、混合
混合以含量均匀一致为目的，是保证制 剂产品质量的重要措施之一。
（1）打底套色法：指将量少的、色深的 药粉先放入研钵中作为基础，即“打底 ”，然后将量多的、色浅的药粉逐渐分 次加入研钵中，轻研混匀即是“套色” 。
第8章固体分散体包合物微囊
• •
CYD产品
对照品， 100%O24h含量 10μl/O2，4h含量
• VA+β-CYD——100%
• VD3+β-CYD——100%
0%
0%
• 在中药制剂学中的应用
– 增加药物的溶解度和溶出速度，提高生物利用度 – 使液体药物粉末化，防止挥发性成分的逸散 – 改善不良嗅味，减少药物刺激性，降低毒副作用 – 增加药物稳定性，提高防腐剂防腐能力
第八章 固体分散体、包合物与微囊
• 基本要求： • 1.包合技术的含义、环糊精包合物的特点、 制备方法及在药剂学中的应用； • 2.固体分散体的制备、载体的应用及固体分 散体在药剂学中的应用； • 3.微囊的定义、性质、制备方法及其在药剂 学中的应用，微囊大小的影响因素。
• 重点： • 包合技术特点、制备方法及在药剂学中的应用， 固体分散体在药剂学中的应用，微囊在药剂学中 的应用，微囊大小的影响因素。 • 难点： • 包合技术特点、制备方法及在药剂学中的应用， 固体分散体在药剂学中的应用，微囊在药剂学中 的应用，微囊大小的影响因素。
二、囊心物与囊材
• （一）囊心物（心料）—待制成微囊的药物及 附加剂,大多数固、液、气态药均可微囊 化；主药性质不同，采用的微囊化工艺 不同，要求也不同。 • （二）囊材（包料，衣膜，壁壳） 要求化学惰性，成膜性好，围绕芯料凝 聚，具一定的机械强度与韧性，供注射 剂用的还应具生物相容性和生物降解性。 包括水溶性和非水溶性二大类。
低温
β-CYD+水 干燥
研磨均匀+客分子化合物
研磨成糊状
3．冷冻干燥法：主药不耐热者干燥时用。 4．喷雾干燥：适于疏水性药物。 • β -CYD 缺点：
包合物受药物分子大小、形状限制； 体内代谢转化为葡萄糖，糖尿病人不宜用。
固体分散体的定义
固体分散体固体分散体(SD)是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。
药物在载体中的粒径在0.001~0.1毫米之间，主要用于加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度。
分类固体分散体按药剂学释药性能分为速释型固体分散体，缓(控)型固体分散体和靶向释药型固体分散体。
速释型固体分散体就是利用强亲水性载体制备的固体分散体系，这种类型的固体分散物在固体分散体研究中占绝大比重。
对于难溶性药物而言。
利用水溶性载体制备的固体分散物，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性。
这在提高药物溶解度，加快药物溶出速度，从而提高药物的生物利用度方面具有重要的意义，例如西南制药三厂用熔融法，以PEG6000为载体，制成灰黄霉素滴丸，结果表明，固体分散物口服2h内几乎完全吸收，而微粉片30-80h内方吸收44.3%，药物-载体比1:10-1:5的灰黄霉素分散物在人体内的吸收量比微粉片高1倍多。
速释型固体分散体所用的载体多为高分子化合物，有机酸及糖类，主要有聚乙二醇(PEG)4000和6000、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、尿素、枸橼酸、琥珀酸、去氧胆水、甘露醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖等，对水溶性固体分散载体的研究出现了由单一载体向联合载体及加表面活性剂的载体方向发展趋势。
缓(控)释型固体分散体是指以水不溶性或脂溶性载体制备的固体分散体，此分散系可以看作溶解扩散或骨架扩散体系，释放机理与相应的缓释制剂和控释制剂相同，有一级过程，Higuchi过程和零级过程。
Nagib N.等人以乙基纤维素为载体，用溶剂法制备了磺胺嘧啶的固体分散体，体外溶出试验结果表明，该固体分散体释药过程的动力学是表观零级式和控制扩散，M.P. Oth等人研究发现，以Eugragit RS 和RL为载体，制备的吲哚美辛-Eugragit共蒸发物体外释药过程符合Hifuchi's时间平方根模型。
缓(控)释型固体分散常用的载体主要有乙基纤维素、蜡脂、Eugragit等。
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3、肠溶性载体材料
(1)纤维素类 醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、 羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)：HP55、HP50 羧甲基乙基纤维素(CMEC) ⑵聚丙烯酸树脂类（甲基丙烯酸酯共聚物） Eudragit L、 Eudragit S（相当于Ⅱ号及Ⅲ号） 分别在pH值大于6和７的介质中溶解， 用乙醇溶解，用溶剂法制备固体分散体 。
分散药物的机制： 制备共沉淀物时,由于氢键作用或络合作用，黏度增大而抑制药物 晶核的形成及成长，使药物形成非结晶性无定形物。 抑制结晶作用的相关因素： PVP的链长度 随PVP链的增长：黏度增加，水中溶解度变差。 药物/PVP的比例量 PVP比例高：溶解度及溶出速率提高。 药物与PVP的相互作用 药物-PVP形成氢键的能力与其Mr有关。 存在的问题： PVP易吸湿而析出药物结晶。
1、水溶性载体材料- PEG
分散药物的机制： 熔融状态下，每个分子的两个平行的螺旋状键展开 形成→分子分散体或分子分散的固态溶液 增溶作用的相关因素： 药物/PEG的比例量 制备方法 药物/PEG系统 PEG类存在的问题 少数情况下，在热融熔法制备过程中PEG会出现稳定性问题 固体分散体制成合格的剂型难度大
六、固体分散体的验证
2、X射线衍射法(X—ray diffraction)
每一种物质的结晶都有其特定的结构，衍射图也都有特征峰。 定性地鉴别固体分散体中药物分布情况：若有药物晶体存在，则在衍射图上 就有这种药物晶体的衍射特征峰存在。 了解固体分散体的分散性质: 比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固 体分散体的x射线衍射图谱。 了解药物的结晶性质及结晶度大小： 物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加， 衍射峰位置及强度无改变； 药物在固体分散体中以无定形状态存在时，药物的结晶衍射峰消失。
1、水溶性载体材料
(3)泊洛沙姆（聚氧乙烯－聚氧丙烯共聚物） 易溶于水，能与许多药物形成→空隙固溶体。 增加药物溶出的效果明显大于PEG载体。 是个较理想的速效固体分散体的载体。 采用熔融法或溶剂法制备固体分散体 (4)有机酸类 ：枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸 分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶剂， 多形成→低共熔物。
六、固体分散体的验证
3、红外光谱法
红外光谱法主要用于确定固体分散体中是否有复合物形成 或其他相互作用。 无相互作用：固体分散体的红外图谱应与其物理混合物相同。 形成复合物或有强氢键作用：药物和载体的某些吸收峰 消失或产生位移。
4、核滋共振谱法
主要用于确定固体分散体中有无分子间或分子内相互作用。
5、 溶出速率测定
固体分散体制备技术
药剂教研室 吴琳华
一、
概述
1、概念 固体分散体(固体分散物，solid dispersion， SD) ： 将难溶性药物高度分散在另一固体载体中形 成的分散体。 固体分散技术：制备固体分散体的技术。
药物在分散体中的状态：分子、胶态、微晶、无定形状态
中间体
制成
胶囊剂、片剂、软膏剂、 栓剂以及注射剂等
2、难溶性载体材料
(1)纤维素类：乙基纤维素(EC)
溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多数有机溶剂。 应用：多用乙醇为溶剂；采用溶剂法制备。 (2)聚丙烯酸树脂类：（甲基丙烯酸共聚物） 含季铵基的聚丙烯酸树脂（渗透型） (包括Eudragit RL100、Eudragit RS100)。 在胃液中可溶胀（不溶解），在肠液中不溶； (3)脂质类：胆固醇、β-谷甾醇、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等。 采用熔融法制备。
优良载体具备的条件： 对药物有较强的分散能力 增溶型载体应既溶于水又溶于有机溶剂 具有物理、化学和热稳定性 不与药物发生反应，不影响药物的疗效及稳定性 无不利的生理活性及不良反应 价廉易得
二、固体分散体的常用载体
聚乙二醇 聚维酮 泊洛沙姆 有机酸类 糖类与醇类 尿素 其他亲水性材料 纤维素类 聚丙烯酸树脂类 脂质类 纤维素类 聚丙烯酸树脂类
固体分散体的速释和缓释原理
（二）缓释原理 释药原理类似于骨架型制剂。 载体材料： 水不溶性材料、肠溶性材料、脂质等。 获得理想的缓释效果的方法： 加入PEG、PVP、HPC等水溶性致孔剂（增加渗透， 调节药物释放速率）。
五、固体分散体的制备方法
熔融法 溶剂法
分类
溶剂-熔融法 喷雾(冷冻)干燥法 研磨法
1、水溶性载体材料
(5)糖类与醇类
右旋糖、半乳糖和蔗糖：配合PEG类高分子做成联合载体。 甘露酸、山梨醇、木糖醇： 水溶性强，毒性小; 适用于剂量小、熔点高的药物。(分子中有多个羟基，可与药物以氢链结 合生成固体分散体) (6) 尿素：极易溶解于水，在多数有机溶剂中溶解，稳定性高。 (7)其他亲水性材料 ① 乙烯聚合物：聚乙烯醇 （PVA）、PVP-PVA、PVPP ②纤维素衍生物：HPC、HPMC
1、水溶性载体材料
（2）聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP） 规格：PVP K-15、 PVP K-30、 PVP K-90 特性：无定形高分子聚合物，对热的化学稳定性好， （但加热到150℃时变色），熔点较高，易溶于水和多 种有机溶剂。 应用：宜用溶剂法制备固体分散物 不宜采用熔融法
1、水溶性载体材料- PVP
1、熔融法
药物+载体 载体
加热
剧烈搅拌
混合
水（油）浴 搅拌
熔融
加入药物
迅速冷却
固体分散体
适当温度
熔融状混合物
放置 变脆
2、溶剂法
药物+载体
有机溶剂
药物 溶解
载体
有机溶剂
溶解
溶解
混合
除去有机溶剂
固体分散体
3、溶剂-熔融法
有机溶剂
药物
5%-10%
溶解
加入载体
混合 蒸去有机溶剂 按熔融法操作 固体分散体
固体分散体的类型
3、共沉淀物(也称共蒸发物，coerecipitates)
药物与载体材料二者以恰当比例而形成。 药物分散状态：非结晶性无定形物。 常用多羟基化合物作载体。 例如：枸橼酸、蔗糖、PVP、葡萄糖、木糖醇
四、固体分散体的速效和缓释原理
※ （一）、速释原理
1、改变药物的分散状态 增加药物的分散度：药物呈极细的胶体和超细微粒状态 形成高能状态 ：药物呈无定型或压稳定状态 2、载体材料对药物溶出的促进作用 载体材料可提高药物的可润湿性 载体材料保证了药物的高度分散性 载体材料对药物有抑晶性
固体分散体的类型
2、固体溶液(Solid solution)
分散物具有类似于溶液的分散性质。 药物分散状态：以分子状态在载体材料中均匀分散。 ⑴按药物与载体材料的互溶情况分为 ①连续性固体溶液：药物可以任何比例与载体互溶。 ②非连续性固体溶液：一组分在另组分中的溶解度有限。 ⑵按溶质分子在溶剂中的分布方式分为 ①置换型固体溶液：一种分子可以代替另一种分子进入其晶格结构。 ②填充型固体溶液：一种分子只能填充进入另一分子晶格结构的空隙中。
水溶性载体材料
乙烯聚合物 纤维素衍生物
分类
难溶性载体材料
肠溶性载体材料
1、水溶性载体材料
(1) 聚乙二醇（PEG）
规格：Mr=1500-20000（PEG-4000、PEG-6000） 特性：熔点较低（55-65℃），毒性小，在胃肠道内易于吸收， 化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含量分析， 能显著增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。 应用：特别适于融熔法制备固体分散体； 不适于共沉淀法制备固体分散体； 油类药物，宜选用分子量更高的PEG类作载体。
物相鉴别
红外光谱法
方法 溶出速率测定
核滋共振谱法
六、固体分散体的验证
1、热分析法 差示热分析法（差热分析） （differential thermal analysis ， DTA） 试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中， 测量两者的温度差随温度的变化关系。 差示扫描量热法（差动分析） （differential scanning calorimetery DSC) 试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中， 用温度补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热量 对温度的变化关系。
六、固体分散体的验证
DTA图谱—差热曲线 DSC图谱—差动曲线 横坐标 温度T 温度T 纵坐标 试样与参比物的温度差 热量变化率 ΔT＝Ts-Tr Dh/dt 曲线上出现的差热峰与测试物反应时吸热或放热有关。 若固体分散体为测试物，主要测试其是否有药物晶体的吸热 峰，或测量其吸热峰面积的大小并与物理混合物进行比较，可 以考察其药物在载体中的分散程度。
药物制成固体分散体后，溶解度和溶出速率会改变。 难溶性药物制成固体分散体后其溶出速率一般比原药快。
三、固体分散体的类型
简单低共熔 混合物 按药物与载体材料 的互溶情况分类
连续性固体溶液
非连续性固体溶液 填充型固体溶液 置换型固体溶液
分类
固体溶液 按溶质分子在溶剂中 的晶体结构分类 共沉淀物
固体分散体的类型
1、简单低共熔混合物(Simple eutectic mixture)
药物与载体以适当的比例，在较低的温度下熔融， 得到完全混合的液体，搅匀、速冷固化而成。 药物分散状态：以微晶形式均匀分散在载体材料中（物理混合体）。 低共熔组分比：最低共熔点时药物与载体之比。
2、固体分散体的特点※
（1）优点 ①增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。 ②延缓或控制药物释放 。 ③提高药物的稳定性。 ④掩盖药物的不良气味和刺激性。 ⑤降低毒副作用。
（2）缺点
①药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化现象； ②滴丸作为固体分散体，目前基质和冷却剂的种类还有限。
二、固体分散体的常用载体
4、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法
将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥除 尽溶剂即得固体分散体。
5、研磨法