肠促胰素与糖尿病性骨质疏松症的研究进展

Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｄｉａｂｅｔｅｓ （ＤＭ） ａｎｄ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ （ＯＰ） ａｒｅ ｔｗｏ ｃｏｍｍｏｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ．ＤＭ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｈａｖｅ ｈｉｇｈ ｒｉｓｋ ｏｆ ＯＰ， ｗｈｉｃｈ ｓｅｒｉｏｕｓｌｙ ａｆｆｅｃｔｓ ｔｈｅ ｌｉｆｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．ＤＭ－ｉｎｄｕｃｅｄ ＯＰ ｉｓ ｃａｌｌｅｄ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ （ ＤＯＰ）， ｗｈｉｃｈ ｉｓ ａ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ｂｏｎｅ ｍａｓｓ ｌｏｓｓ， ｍｉｃｒｏ－ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｄａｍａｇｅ ｏｆ ｔｈｅ ｂｏｎｅ ｔｉｓｓｕｅ， ｉｎｃｒｅａｓｅ ｏｆ ｂｏｎｅ ｆｒａｇｉｌｉｔｙ， ａｎｄ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｆｒａｃｔｕｒｅ．Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｓ ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｏ ＤＯＰ．Ｉｎｃｒｅｔｉｎ ａｓ ａｎ ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ ｄｒｕｇ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｕｓｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ａｎｄ ｈａｓ ｓｈｏｗｎ ｐｒｏｍｉｎｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｌｏｓｉｎｇ ｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ．Ｒｅｃｅｎｔ ｓｔｕｄｉｅｓ ｈａｖｅ ｓｈｏｗｎ ｔｈａｔ ｉｎｃｒｅｔｉｎ ｃａｎ ｒｅｌｉｅｖｅ ＯＰ ｗｈｉｌｅ ｅｘｅｒｔｓ ｉｔｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ．Ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｂｒｉｅｆｌｙ ｅｘｐｌｏｒｅｓ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｃｒｅｔｉｎ ｏｎ ＤＯＰ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： Ｄｉａｂｅｔｅｓ； Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ； Ｉｎｃｒｅｔｉｎ
3 肠促胰素对钙离子的影响
钙离子的动态平衡对于维持正常骨质代谢起着 重要作用，糖尿病患者持续高血糖状态下，可造成渗 透性利尿，导致钙从尿中丢失增加；并且随着病情进 展引发胃肠、 肾 脏 相 关 并 发 症， 进 而 影 响 肠 钙 的 吸
4 肠促胰素对成骨细胞及破骨细胞的影响
在 ＤＯＰ 患者中骨吸收明显高于骨形成，故治疗 上应从抑制骨吸收和促进骨形成着手， Ｍａ［１１］ 等人 在研究 ＧＬＰ－１ 受体激动剂艾塞那肽对卵巢切除大 鼠骨质代谢的影响，分为卵巢未切除组（ 对照组） 与 卵巢切除组，其中卵巢切除组经不同处理又 分为 （分别予以未经处理、雌二醇组（２５ μｇ ／（ ｋｇ・ ｄ））、 艾塞那肽（１、３、和 １０ μｇ ／（ ｋｇ・ ｄ））５ 组，结果显示： 与对照组及雌二醇组比较，随着剂量的增加利拉鲁 肽可 使 大 鼠 股 骨 矿 化 率 （ Ｍｉｎｅｒａｌ ａｐｐｏｓｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ ， ＭＡＲ）及骨形成率 （ ｂｏｎｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｒａｔｅ， ＢＦＲ） 均增 加， 反 映 骨 吸 收 指 标 血 浆 抗 酒 石 酸 酸 性 磷 酸 酶 （ ＣＴＸ－１） 、尿脱氧吡啶啉（ ＤＰＤ） 水平下降，而代表骨 形成指标的血浆骨钙素（ Ｏｓｔｅｏｃａｌｃｉｎ，ＯＣ）、１ 型胶原 羧 基 前 肽 （ Ｐ１ＮＰ ） 水 平 上 升， 这 一 结 果 同 Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ［１５］ 的研究，并且发现在利拉鲁肽组成骨细 胞数量增加，相反，破骨细胞数量减少，此结论同样 被 Ｙａｍａｄａ 等［１６］ 证实，同时还发现可以上调抗凋亡 因子 Ｂｅｌ－２ ｍＲＮＡ 表达，下调促凋亡因子 Ｂａｘ ｍＲＮＡ 及减少 Ｃａｓｐａｓｅ３ｍＲＮＡ 和蛋白的表达。 即 ＧＩＰ 通过 ＧＩＰＲ 发挥抑制成骨细胞凋亡的作用。 Ｍａ［１１］ 等进一 步通过基因表达发现，利拉鲁肽显著增加骨形成标 志物 Ｒｕｎｘ２、ＡＬＰ、Ｃｏｌ１、及 ＯＣｍＲＮＡ 的表达。 同时， 用 μＣＴ 检测骨体积分数、骨小梁数量、骨小梁连接 密度和结构模型指数，用来评估骨小梁微结构，结果
肠促胰素是指人体内的一类肠源性激素，在进 食后，该类激素可促进胰岛素分泌，发挥葡萄糖浓度 依 赖 性 降 糖 作 用。 主 要 由 胰 高 血 糖 素 样 肽 －１ （ｇｌｕｅａｇｏｎ ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－１，ＧＬＰ－１） 和葡萄糖依赖性促 胰 岛 素 分 泌 肽 （ ｇｌｕｃｏｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ，ＧＩＰ）组成。 ＧＬＰ－１ 主要由分布于回肠、结肠 的 Ｌ 细胞合成和分泌；ＧＩＰ 则主要由十二指肠 Ｋ 细 胞所分泌，其半衰期短，在体内迅速被二肽基肽酶Ⅳ （ｄｉｐｅｐｔｉｄｙ ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ ，ＤＰＰ－Ⅳ）降解而失去生物活 性，分泌调节均由食物刺激及胃肠道神经内分泌机 制参与，其中食物刺激以葡萄糖和脂肪的作用较强， 在靶器官与其受体结合发挥生理作用。 对于糖尿病 患者，胰腺作为 ＧＬＰ－１、ＧＩＰ 的靶器官，二者与胰岛 β 细胞膜受体结合，通过质疏松症的研究进展
段志胜 陈春燕*
云南省第三人民医院，昆明 ６５０１０１
中图分类号： Ｒ６８１ 文献标识码： Ａ 文章编号： １００６－７１０８（２０１５） ０２－０２２８－０４ 摘要： 糖尿病（ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，ＤＭ）、骨质疏松症（Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，ＯＰ）是两种常见的慢性病，在 ＤＭ 患者中存在的代谢紊乱可致 ＯＰ 发 生的风险机率大大增加，严重影响患者的生活质量，而由此导致的 ＯＰ 称为糖尿病性骨质疏松症（ Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，ＤＯＰ）， 主要指糖尿病所致骨量减少，骨组织微结构破坏，骨脆性增加，易于骨折的一种全身性代谢性疾病。 对 ＤＯＰ 的治疗首先要控 制血糖，血糖是基础，而肠促胰素（ Ｉｎｃｒｅｔｉｎ） 作为一种降糖药物已应用于临床，在减重及降糖方面效果突出，但最近研究显示肠 促胰素在降糖的同时对 ＯＰ 有一定的改善，本文将简单阐述肠促胰素对 ＤＯＰ 的影响。 关键词： 糖尿病；骨质疏松；肠促胰素
2 肠 促 胰 素 对 胰 岛 素 抵 抗 （ Insulin resistance，IR） 的影响
ＤＭ 患者中，往往伴有 ＩＲ 病理状态，致使胰岛 素不能发挥正常的生理作用，对于骨代谢的影响则 主要表现在：通过抑制成骨细胞的活性，刺激破骨细 胞的活性， 使骨代谢失衡， 骨吸收相对增加， 增加 ＤＯＰ 发生的风险。 肠促胰素在降糖的同时，可以改 善胰岛素抵抗，Ｊｏｈｎｓｏｎ 等［６］ 发现，注射 ＧＬＰ－１ 可增 加葡萄糖的利用率，其机制可能与肝脏及骨骼肌受 体结合，增加了对葡萄糖的摄取能力。 也有研究证 实 ＤＰＰ－４ 抑制剂作为一种肠促胰素降解的抑制剂， 能够抑制脂质积聚及降低氧化应激作用［７］ ，而现在 证实脂质在肝细胞及肌细胞内大量的积聚，可引起 肝脏及心肌组织相关的胰岛素受体蛋白的变化，参 与 ＩＲ 的形成过程［８］ 。 但是，有研究认为，应用 ＧＬＰ－ １ 虽然可使胰岛素敏感性增加，但尚不清楚目前所 观察到胰岛素敏感性增加是与 ＧＬＰ－１ 治疗有关，还 是与 ＧＬＰ－１ 所致体质量减轻、血糖降低、胰高血糖 素水平降低、摄食减少等导致代谢改变相关［９］ 。
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｃｒｅｔｉｎ ｏｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ
ＤＵＡＮ Ｚｈｉｓｈｅｎｇ， ＣＨＥＮ Ｃｈｕｎｙａｎ Ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｙｕｎｎａｎ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ， Ｋｕｎｍｉｎｇ ６５０１０１， Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＣＨＥＮ Ｃｈｕｎｙａｎ， Ｅｍａｉｌ： ｋｍｃｃｙ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ
*通讯作者： 陈春燕，Ｅｍａｉｌ：ｋｍｃｃｙ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ
环化酶，使细胞内 ｃＡＭＰ 水平升高，导致细胞膜 Ｋ ＋ 通道关闭，细胞去极化，诱发电压依赖性的 ｃａ２ ＋通 道开放，胞外 ｃａ２ ＋内流，胞内 ｃａ２ ＋浓度升高而触发 胰岛 素 的 合 成 与 释 放， 从 而 达 到 降 低 血 糖 的 作 用［１］ 。 目前，随着研究的深入，在心肌、大脑中枢、 肝脏、骨骼肌及骨细胞、脂肪组织同样发现存在其相 应的受体［１１］ ， 发挥不同的生理效应。 有报道显示 ＧＬＰ－１ 受体激动剂对心脏具有保护作用［２］ ，也有研 究认为 ＧＬＰ－１ 对阿尔兹海默病、缺血性脑病均有改 善作用［３］ ，近期的研究认为骨组织同样是 ＧＬＰ 的靶 器官之一，ＧＬＰ 对改善骨代谢有一定作用，基于以上 肠促胰素对血糖及骨代谢的影响，现对肠促胰素对 ＤＯＰ 的影响进行阐述。
中国骨质疏松杂志 ２０１５ 年 ２ 月第 ２１ 卷第 ２ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ， Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１５，Ｖｏｌ ２１， Ｎｏ．２
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Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ｗｗｗ．ｗａｎｆａｎｇｄａｔｅ．ｃｏｍ．ｃｎ ｄｏｉ：１０．３９６９ ／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－７１０８．２０１５．０２．０２３
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中国骨质疏松杂志 ２０１５ 年 ２ 月第 ２１ 卷第 ２ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ， Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１５，Ｖｏｌ ２１， Ｎｏ．２
发现上述指标在利拉鲁肽组与对照组及雌二醇组比 较均有升高，提示其对改善骨质微环境有一定作用， 此外，本研究通过三点弯曲测试与轴向压缩试验测 量大鼠股骨干及腰椎椎体生物力学能力，结果显示： 利拉鲁肽显著增加杨氏模量（ Ｙｏｕｎｇ’ ｓ ｍｏｄｕｌｕｓ） 及 最大负载力和强度，最终揭示 ＧＬＰ－１ 可以通过促进 骨形成、抑制骨吸收、改善骨组织微结构及生物力学 功能发挥抗 ＯＰ 作用。
收，以及因为肾血流动力学的改变导致大量钙、磷从 尿中丢失，导致骨量减低［１０］ 。 Ｍａ 等［１１］ 研究表明： 胰高血糖素样肽－１ 受体激动剂艾塞那肽可以降低 卵巢切除小 鼠 尿 钙、 尿 磷 的 排 泄， 减 少 体 内 钙 的 丢 失，进而延缓 ＯＰ 的发展。 Ｔｓｕｋｉｙａｍａ 等［１２］ 通过建立 ＧＩＰＲ 基因敲除（ＧＩＰＲ（ －／－））的小鼠模型，旨在研 究小鼠进食后钙离子在骨骼的沉积情况，最终发现 ＧＩＰＲ （ －／－） 的小鼠在进食后骨骼钙离子浓度相 对较低， 但 是 血 钙 浓 度 高 于 对 照 组 野 生 型 （ ＧＩＰＲ （ ＋／＋）），表明 ＧＩＰＲ （ －／－） 的小鼠减少了血钙 沉积于骨骼，进而认为 ＧＩＰ 可促进血钙向骨钙转化 的功能。 Ｂｏｌｌａｇ［１３］ 在 ＧＩＰＲ 存在时，骨钙水平升高。 但是在 Ｎｕｃｈｅ－Ｂｅｒｅｎｇｕｅｒ 等［１４］ 研究显示：输注外源 性的 ＧＬＰ－１ 后，血钙浓度基本无变化，其骨钙浓度 也未升高。 原因可能外源性的 ＧＬＰ－１ 被 ＤＤＰ－２ 降 解，以及 ＧＩＰ 及 ＧＬＰ 作用途径存在种族差异，导致 结果有所不同。 但是，目前研究倾向于肠促胰素对 骨钙有利的一面。