缺血性脑卒中病理机制再认识及治疗新策略

启动脑损伤 各种机制、
级联反应 —神经元损 伤坏死、凋
亡
DNA损伤
病理及生理机制
缺血性脑损伤的级联反应
1000
O2缺乏 能量衰竭 兴奋性氨基酸毒性
100
传导抑制 离子稳定失衡 梗死周围去极化
炎症
凋亡
10
几分钟
数小时
数日
坏死
数周
凋亡
Neuroprotective Neuroprotective Intervention Interventionin in Acute Brain Ischaemia Acute Brain Ischaemia MWindisch• Graz,Austria，Satellite Symposium• 28 October2002 6th Congress of th European
2014年新建成的邛崃天银制药有限公 司，并通过国家GMP认证
处方资料
【药品名称】：银杏蜜环口服溶液 【成 份】：每支含银杏叶提取物0.03g、蜜环粉1g 【性 状】：本品为浅棕红色的澄清液体，微甜，微苦。 【适 应 症】：主要用于冠心病、心绞痛，缺血性脑血管疾病，可改善 心、脑缺血症状。 【用法用量】：口服，一次10ml，一日3次，或遵医嘱。 【规 格】：每支装10ml 【药理作用】：扩张冠状动脉及脑血管。增加冠脉血流量和脑血管流量， 改善心脑组织微循环。可抑制血小板聚集及抗血栓形成。 【包 装】：管制口服液瓶包装，每盒装10/12支。
兴奋性氨基酸的神经毒性 梗死周围去极化 炎症 自由基与再灌注损伤 钙超载 程序性细胞死亡 神经元迟发性坏死 其它因素
级联反应发生在缺血后数 秒至数周，各种机制发生 在不同时间点，但有重叠 并互相联系。
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神经保护治疗现状
脑梗死治疗策略及现状
近年来国内外在神经保护方面进行了大量研究，虽然动物实验方面 取得肯定结论，但在临床研究中目前尚没有取得突破性进展。
脑梗死治疗策略及现状
组织再灌注、脑保护重要性
尽早及时血管再通（客观受限）、脑灌注压等
小血管及毛细血管保护、组织再灌注。
不论是否溶栓（包括动脉静脉），都应针对缺 血损伤机制，进行脑保护，如改善能量代谢，防 治酸中毒的发生和加重。
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脑梗死治疗策略及现状
缺血性脑损伤的病理生理机制 损伤级联反应及神经保护可干预的靶点
三期
正在进行
替拉扎特
降低自由基团的损伤
三期
无效
自由基清除剂
依布硒啉 依达拉奉
三期 三期
正在进行 有效
NYX-059
三期
正在进行
星形胶质细胞抑制剂
ONO-2506
三期
正在进行
一氧化氮供体
硝酸甘油
二期
正在进行
一氧化氮阻滞剂
芦贝鲁唑
减少谷氨酸盐释放或者减少 一氧化氮介导的损伤
三期
无效
脑梗死治疗策略及现状
——脑组织对血流的依赖性
病理及生理机制
当脑血流量略低于50ml/100g/min时，尚可通过脑血管扩张维持基本的血供 当血液供应进一步减少，脑缺血缺氧性病理演变过程分两个时相，突触传递障碍和膜泵衰竭 当脑血流量低于20ml/100g/min时，脑细胞的氧化代谢受到抑制，神经元之间的电活动
(自发与诱发)停止，形成缺血半暗带 当脑血流量低于10或8ml/100g/min时，ATP合成终止，离子泵衰竭，脑细胞发生坏死
组为2.5%，溶栓治疗增加危险性超过3倍。
再通≠再灌注
Kaste M. Thrombolysis. Stroke ,2005, 36:200)202
Arora S, Broderick JP , Frankel M, etal. Stroke, 2005,36:1232-1240 王拥军.中华内科杂志.2002,41(11):728-731
新型脑保护剂应具备的特点
理想的脑保护剂应兼顾到神经损伤的多重机制以 及神经血管单元的各组份。
改善局部缺血、缺氧，具有微血管及内皮细胞保护作用。 避免血脑屏障损害及过度脑血管扩张、脑水肿等。 针对相关病理机制，具有遏制其发展尤其是早期发展的
环节，如兴奋性氨基酸、自由基和炎症等。 促进脑功能代谢，神经元保护，减少细胞凋亡。 其他系统的副作用小，使用方便，生物利用度高的制剂。
糖尿病并发症
糖尿病肾病 糖尿病视网膜病变 糖尿病周围神经病变
其它
神经衰弱、失眠 眩晕、耳鸣、听力减退 老年黄斑变性、青光眼、
视物模糊 肢体麻木冰冷、间歇性跛行
• 生产工艺先进，质量控制金标准
全国规模最大、生产技术最先进的口服溶液生产线
生产线设备一流， 严格按GMP规范生产、检验， 有力保障药品质量可靠安全。
药物？
中医药 宝库
注射用丹参多酚酸、通心 洛、脑心通、银杏蜜环等
银杏蜜环口服溶液 药理作用
01 02
03 04
05
保护血管
活化血液
神经保护
银杏蜜环口服溶液——临床应用
与“微循环障碍”相关的疾病均可服用
心血管疾病
冠心病心绞痛 心肌梗塞 高血压 高血脂症 肺心病
脑血管疾病
头痛头晕 记忆力减退 脑梗塞 脑动脉硬化 短暂性脑缺血发作 老年痴呆 椎基底动脉供血不足 脑出血恢复期
Federation of Neurological Societies (EFNS)
早期救治的关键：再灌注和神经保护 挽救半暗带－－治疗脑梗死的关键
血流障碍 血栓形成
尽早恢复血供、减少微血栓 神经保护（保护血脑屏障各 组分、阻断缺血损伤的各个环 节）
神经元坏死 细胞凋亡
缺血半暗带
神经功能 缺损
神经功能 恢复正常
一级
Willis环
起主要作用，可迅速使 左右大脑半球及前后循 环的血流相互沟通
二级 三级
眼动脉、软脑膜吻合支以及其他
相对较小的侧支与侧支吻合支
可干预！
新生血管
需在缺血数天 后才能完全建 立血流代偿
可干预！
神经血管单元的保护
脑保护的新策略
侧支循环建立：—— 评估方法
TCD、TCCD（颈内动脉、前循环） CTA（软脑膜侧枝） MRA（Willis环） DSA （金标准）
神经血管单元 —反映了血管与神经之间的密切关系
从神经保护到脑保护
脑保护的新策略
神经保护
血管保护 胶质保护
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脑保护
5
脑保护的新策略
神经血管单元的保护
促进侧支循环建立（尽快侧枝建立恢复缺血区血供）
脑侧支循环是大脑的供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流通 过其他血管到达缺血区，从而使缺血组织得到不同程度的 灌注代偿。它是决定急性缺血性卒中后最终梗死体积和缺 血半暗带的主要因素。
影像学 血流量
正常
(ml ·100g ·min)
50-55
25
急性脑缺血
脑梗死
正常
TIA / PENUMBRA
20
15
8
脑组织
正常
血流 异常
电衰竭 膜衰竭
细胞 死亡
半暗带
脑细胞坏死
病理及生理机制
脑组织对血流的依赖性
缺血
血流减少
血流正常
0
40
60
8ml/100g/min 20ml/100g/min
梗死阈
Hakim AM,et al. Journal Neurosergery .1998, 51 (3 Suppl 3) :S44-
脑梗死治疗策略
缺血性脑血管病治疗策略
血栓、栓子
脑血管堵塞
缺血损伤
血管、血液成分
溶栓、抗凝、 抗栓、降纤
血管再通 迅速复流
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脑组织
减少再灌注损 伤，抑制缺血 级联反应
脑保护治疗达不到预期效果的原因
模型与病人的差异 保护时间窗 药物仅针对缺血损伤某一机制（作用机制
单一） 无效灌注、血脑屏障损伤，忽视微血管保
护的单纯神经元保护
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缺血病理机制再认识
脑缺血病理机制再认识—神经血管单元
神经血管单元 (neurovascular unit) 2001年，美国国立神经病学与卒 中研究所（NINDS）提出了一个卒 中治疗的概念模型，即“神经血 管单元”，包括神经元、血管内 皮、胶质细胞以及细胞外基质的 结构复合体。
侧支循环的程度是症状性颅内狭窄动脉供血区内发生卒中 事件的独立预测因素，也是血管内治疗血管再通后出血转 化的较强影响因素。
近年研究发现：良好的侧枝循环可减小梗死面积、 改善预后、减少复发！也减少再通后出血转化。 缺血性脑血管病干预的一个切入点！
脑保护的新策略
神经血管单元的保护
侧支循环建立：——三级侧支循环
脑保护
溶栓治疗的现状
脑梗死治疗策略
时间窗制约：＜4.5-6小时
溶
栓 治
治疗率过低： 美国社区医院1.6%-2.7%
美国医学院教学医院或卒中中心4.1%-6.3%
疗
天坛医院3-6h接受治疗者仅占2.5%
的 窘
难以惠及大多数：90％Байду номын сангаас上的患者不能受惠这种治疗
状 出血并发症： 全球18个临床试验5727例的汇总分析，6h 内溶栓治疗合并症状性脑出血8.7%，对照
半暗带阈
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缺血损伤的病理生理 病理及生理机制
正常情况下，毛细血管通过血脑屏障及胶质细胞为神经 元提供能量及葡萄糖。
血脑屏障： 毛细血管内皮细胞之间的紧密连接 毛细血管基膜致密 外星形细胞终足围绕形成的胶质膜
缺血损伤的病理生理 病理及生理机制
血脑屏障破坏和血管源性水肿
血管闭塞后，远端血管内皮细胞功能损伤导致血浆成分漏出及水肿形成， 同时，血管壁上的层粘连蛋白和纤连蛋白等的成分的减少导致血管壁的 完整性的丧失，随之出现红细胞漏出。
电压门钙通道拮抗剂
尼莫地平
减少钙离子内流
三期
迄电压今依赖为钾通止道激，动剂还没B有MS-2任0435何2 一个新减少药钙离获子内得流 成功。 三期
无效 无效 正在进行
钠通道拮抗剂
磷酸苯妥英
降低兴奋性和谷氨酸盐释放
三期
无效
5羟色胺能受体激动剂
Repinotan
三期
正在进行
伽马氨基丁酸激动剂
氯美噻唑
降低兴奋性和谷氨酸盐释放
脑梗死治疗策略及现状
影响再灌注的因素： 血管再通、侧支循环情况、脑灌注压、
血液流变学、血压、血糖、温度等
山西医科大学第二医院
血管再通的结局
溶栓治疗
脑梗死治疗策略及现状
血管再通 无效灌注 梗塞扩大
有效灌注
缺血半 暗带恢复
脑的供应血管再通 毛细血管堵塞 血液不能有效供应脑组织
山西医科大学第二医院
强调：
山西医科大学第二医院
神经血管单元的保护
脑保护的新策略
侧支循环建立：——干预措施
直接： 颅内—颅外搭桥术 间接： 体外反搏（提高心输出量，增加重要器官的血流，如
大脑、肾、心肌等） 升高系统血压（研究中） 药物：他汀、尤瑞克林、丹参多酚酸、丁苯酞、中药
制剂等
山西医科大学第二医院
脑保护的新策略
缺血性脑卒中病理机制再认识 及治疗新策略
山西医科大学第二医院 薛国芳
2017.4.15
提纲
1 脑缺血损伤的病理生理、机制 2 目前治疗策略现状和局限 3 神经血管单元的认识 4 脑缺血损伤保护的新策略
山西医科大学第二医院
脑梗死－血管闭塞-组织缺血缺氧-组织损伤
山西医科大学第二医院
影像学、CBF和脑组织改变的关系
1个月1疗程。 服用银蜜并非一劳永逸，坚持服用效果更好。
小结
再认识——缺血损伤机制 新策略——血管神经单元各结构的全面保护 中药宝库在缺血损伤后血管神经保护方面有重
要作用 建议：临床中再验证、再研究
山西医科大学第二医院
2017/4/18
山西医科大学第二医院
病理及生理机制
缺血损伤的病理生理
微栓子形成、 小血管堵塞
大脑动脉闭塞后，远端毛细血管内皮细胞缺血、缺氧受损，并诱发炎症反 应，白细胞趋化、聚集，并激活血小板，血小板聚集增多，同时内膜下纤 维蛋白沉积，促使微血栓形成和血管堵塞。
脑缺血损伤的主要机制
兴奋性毒性 氨基酸释放
炎性因子释放
离子泵衰竭
能量代谢障碍 自由基产生
药物种类
药物
作用机制
试验阶段
状况
CGS 19755
竞争性NMDA拮抗剂
三期
无效
YM-872
AMPA受体拮抗剂
三期
正在进行
谷氨酸盐拮抗剂
Apiganel
NMDA通道阻滞剂
三期
无效
神经保护剂：2007镁年有1000多NMDA个受体神拮抗经剂 保护剂在三期不同的研正在究进行阶
段，114个在临床GV，150592612个在临NM床DA拮前抗剂研究阶段。三期