化疗药物常见及特异性不良反应

重视化疗药物常见及特异性不良反应

临床应该做到正确诊断、即时治疗并合理调整剂量

抗肿瘤化疗药物经过近半个多世纪的发展已取得了举世瞩目的成就，然而，由于化疗药物缺乏细胞毒的特异性，在杀伤肿瘤细胞的同时也会对人体正常细胞产生损伤导致化疗相关毒副反应。随着化疗药物生物分子化学和生产工艺的不断提高，与既往的药物相比，新一代化疗药的血液学及非血液学毒性均明显降低，使得这些药物很快成为近年来抗肿瘤化疗的主角，但随之也出现了新药特有的毒副反应，比较突出的如吉西他滨等药物引起的血小板减少，伊立替康相关的迟发性腹泻，奥沙利铂导致的外周神经毒性，卡培他滨相关的手足综合征等。这些不良反应明显影响了肿瘤患者的生活质量，甚至有部分会威胁患者的生命，应得到临床充分的重视。

临床应用抗肿瘤药物时，除了要熟悉其作用机制、适应证、恰当的剂量外，还要清楚地了解抗肿瘤药物预期可出现的特异性及非特异性的不良反应，做到快速诊断，即时治疗。这样才有利于在不断提高抗肿瘤疗效的同时，最大限度

地减少毒副反应的发生并改善患者生活质量。

症状一：骨髓毒性

骨髓功能抑制是非常常见的化疗非特异性毒性，现在使用的化疗药物中无论程度近90% 的药物可出现骨髓抑制情况。骨髓抑制主要表现为化疗药物对特定干细胞动力学的影响，骨髓抑制对骨髓中特定的干细胞损伤将减少周围血液中成熟的、有功能的血细胞数量，其减少的程度与外周血液中血细胞成分的生存期有关。如红细胞的生物半衰期为120 天，血小板为5~7 天，粒细胞为6~8小时，所以化疗后首先表现出血细胞计数减少的是白细胞，然后是血小板、红细胞。

白细胞减少

出现时间化疗药物对白细胞减少的程度、出现的早晚和持续的时间并无完全相同，这与其作用机制有关。除了H N2、MTX 大剂量冲击化疗时，用药3~4 日后出现白细胞下降外，大部分化疗药物在用药后1~2 周出现白细胞下降，2周左右达到最低点，3~4 周时恢复至正常。但值得注意的是，部分临床还在使用的药物（包括卡莫司汀BCNU、洛莫司汀CCNU、丙卡巴肼PCZ、丝裂霉素C 等）存在迟发型毒性，用药3 周后才出现白细胞下降，需要重视。

诊断依据相应剂量药物可能出现白细胞抑制的时间定期复查血常规。

治疗轻度白细胞抑制且无继续降低趋势：密切观察，加强营养，可口服恢复血象药物：如利血生、生白片等。

中度白细胞抑制无感染征象：可皮下注射G-CSF，一般3~5日可恢复正常。G-CSF、G-MCSF 的应用：推荐剂量为G-CSF 5 ug/kg/ 天，GMCSF250 ug/m2/ 天，给药途径：sc or iv，注意：化疗后24~48h，化疗前24 小时给药，

存在毒副作用。

重度白细胞抑制且存在感染征象，或粒细胞缺乏性发热：（1）广谱抗生素，血及感染病灶细菌培养+ 敏感试验；（2）G - C S F（NC CN推荐：非格司亭或G - C S F5 ~ 1 0 m g / k g s c q d）直至中性粒细胞低峰计数至少达到正常值；（3）消毒隔离，必要时成分输血；（4）每2 ~ 3 天复查白细胞值。

血小板减少

多种化疗药物可引起血小板下降，多见于亚硝脲类、VP-16、吉西他滨、L-OHP、奈达铂等药物。血小板减少导致

出血风险增加，限制化疗剂量或无法继续化疗。

处理方法Ⅰ~ Ⅱ度血小板减少：监测血象条件下继续原方案化疗。Ⅲ~ Ⅳ度血小板减少：在后续疗程中预防性刺激造血，减低化疗剂量或更换化疗方案，有出血征象时应停止化疗。

IL-11（白介素-11）：可直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞增殖，诱导巨核细胞的成熟分化。预防性应用：上程化疗出现Ⅲ/ Ⅳ度血小板下降，于化疗后24~48小时开始。治疗性应用：血小板减少时剂量：IL-11 50μg/kg sc qd。停药指针：应用7~14 天，或血小板计数恢复正常时及时停药。

TPO（血小板生成素）：是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用。预防性应用：上程化疗出现Ⅲ/ Ⅳ度血小板下降，于化疗后6~24 小时开始。治疗性应用：Ⅲ~ Ⅳ度血小板减少。剂量：IL-11 300 U/kg sc qd。停药指针：应用7~14 天，或血小板计数恢复正常，或血小板计数升高＞50×109/L 时及时停药。

预防致命性出血一般说来，血小板20×109/L 以下时，有指征输注血小板，也有学者认为血小板10×109/L 以下时才考虑输血小板。此外，患者有肝功能障碍等伴随疾病及凝血功能障碍时，一旦发生血小板减少时就比单纯性血小板减少者易发生出血。

血小板输注1~4 小时后，应评价血小板增加数量，通过以下公式可计算输注后血小板的增加数量，一般说来，每输1 单位血小板应增加5~10×109/L 。

（注：血小板数指每升的血小板数，BSA 指患者的体表面积，CCI 指校正后的血小板数增加量。）

化疗相关性贫血

常见原因化疗药物损伤造血干细胞（化疗导致骨髓抑制中发生较晚）。化疗药物导致溶血性贫血：顺铂、丝裂霉素等。铂类化疗药物导致肾脏损害，减少EPO 生成。化疗间接导致贫血：营养不良、肝肾功能障碍。

如怀疑其他原因相关贫血应进行骨髓活检、溶血试验等，纠正其他致贫血因素，药物相关溶血应停用该种药物。促红细胞生成素（EPO）的运用：是由肾脏分泌的一种活性糖蛋白，作用于骨髓中红系造血祖细胞，能促进其增殖分化，

可用于化疗导致贫血患者。

输血治疗输注红细胞悬液以提高携氧能力，改善生活质量。在肿瘤相关性贫血的患者血红蛋白水平明显下降至7 g/dL 或8 g/dL 之前，原则上不应考虑输血治疗。而当Hb<7 g/dL 或临床急需纠正缺氧状态时，或对EPO治疗无效的

慢性症状性贫血以及在没有时间和机会接受EPO 治疗的严重贫血可考虑输血治疗。

症状二：化疗相关性呕吐

常见致吐药（1）极高度致吐药：呕吐发生率达90% ～100%，如顺铂、达卡巴嗪、氮芥、大剂量环磷酰胺（≥1000 mg/m2）等。（2）高度致吐药：呕吐发生率为60% ～90%，如亚硝脲类、多柔比星、链脲霉素、卡铂、环磷酰胺（≤ 1000 mg/m2）、甲基苄肼等。（3）中度致吐药：呕吐发生率为30% ～60%，如异环磷酰胺、紫杉醇、氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、依托泊苷、替尼泊苷、长春酰胺等。（4）低度致吐药：呕吐发生率为10% ～30%，如博来霉素、长春新碱、丝裂霉素、噻替哌、羟基脲、苯丁酸氮芥等。

常用止呕药物5HT3 受体拮抗剂：恩丹西酮、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼；多巴胺受体阻滞剂：甲氧氯普胺、多潘立酮；酚噻嗪类：异丙嗪、氯丙嗪、奋乃静；肾上腺皮质激素；NK-1 受体拮抗剂：阿瑞吡坦、福沙吡坦；H2

阻止剂/ 质子泵抑制剂。

化疗呕吐的药物防治依化疗药物、方案催吐性、患者情况选择（止吐治疗前评估）。

（1）高度催吐危险：NK-1 受体拮抗剂、5HT3 拮抗剂、地塞米松±劳拉西泮、±H2 阻止剂；（2）中度催吐危险：5HT3 拮抗剂、地塞米松、±劳拉西泮、±H2阻止剂；（3）轻微度催吐危险性：非5HT3 拮抗剂、±劳拉西泮、±H2阻止剂；（4）延迟性呕吐的预防：高、中催吐性化疗结束后止吐治疗持续3~2 天；（5）暴发性呕吐解救治疗：给予不同类型的止吐药、多药联合、静脉或直肠给药、纠正水电解质紊乱。