治疗中枢神经系统退行性疾病药

帕金森病的病因学说
乙酰胆碱和多巴胺能系统两个系统之间的 平衡在纹状体和黑质水平有两个系统之间的 平衡关系对于锥体外系控制运动功能至关重 要。黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达 纹状体，其末梢与尾-壳核神经元所形成的突 触以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元 发挥抑制作用。同时尾核中的胆碱能神经元 与尾-壳核神经元所形成的突触以ACh为神经 递质起兴奋作用。正常时两种递质处于动态 平衡状态，共同参与调节机体的运动功能。
不良反应
L-dopa的不良反应大多是由于L-dopa在 体内生成的DA所引起的。 1.胃肠道反应 治疗早期可出现厌食、恶心、 呕吐或上腹部不适，这是由于DA刺激延髓 催吐化学感受区所致。随着继续治疗，由于 产生了耐受性，胃肠道的不良反应可逐渐消 失。另外，还偶见消化性溃疡出血和穿孔。 与外周脱羧酶抑制剂同服，胃肠道反应明显 减少。
3. 异常不随意运动 约有50％的患者在治疗2～4个 月内出现异常的不随意运动，包括面舌抽搐、怪相 、摇头及双臂、双腿或躯干作各种各样的摇摆运动 及过大的呼吸运动引起的不规则喘气或换气过度。 长期服用L-dopa的患者可出现对该药的耐受，表现 L-dopa 为“开一关”现象（on-off phenomena），即患者 突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能 （关），两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日 常活动。 4.精神障碍 引起幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑 、恶梦和情感抑郁等。
不良反应
2. 心血管反应：部分患者早期可出现轻度 直立性低血压，患者智力通常无症状，但 有些患者可感到头晕，偶见晕厥。继续用 药可产生耐受，使得低血压症状减轻。此 外，由于DA可兴奋 β 受体，故可引起心 律失常。若与单胺氧化酶抑制药(MAOI) 、拟交感胺合用或剂量过大，可使血压升 高。
不良反应
第一节 抗帕金森病药
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）又 称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱引起的一 种慢性中枢神经系统神经退行性疾病，由英 国人James Parkinson首次描述。 该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵 直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴 有记忆障碍和痴呆症状，如不进行及时有效 的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往 全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。
卡比多巴 Carbidopa
Carbidopa是α-甲基多巴肼的左旋体，是 L-dopa增效药。由于carbidopa有较强的左旋 芳香氨基酸脱羧酶抑制作用及不能通过血脑 屏障而进入脑，故和L-dopa合用时，可减少 L-dopa在外周组织的脱羧作用，因而可使较 多的L-dopa到达黑质-纹状体而发挥作用，从 而提高L-dopa的疗效。
苯扎托品 Benzatropine
Benzatropine又称苄托品（ Benztropine），作用近似阿托品， 具有抗胆碱作用。还有抗组胺和局 部麻醉作用，对大脑皮质运动有抑 制作用。用于治疗PD和药物引起的 PD症状，外周副反应轻。
三、 其 他
金刚烷胺 Amantadine
Amantadine与L-dopa合用有协同作用。其抗震 颤麻痹的机制可能是促使患者黑质-纹状体内所保 留的完整的DA能神经末梢释放DA以及减少神经元的 重摄取而起作用。 作用不及L-dopa，但对L-dopa有增强作用。 不良反应较轻，且是暂时和可逆的。长期应用 amantadine可出现两下肢网状青斑。与抗胆碱药合 用或患者原有精神病时可出现幻觉、精神错乱和恶 梦。偶见失眠、眩晕和昏睡。
司立吉林 Selegiline
Selegiline是选择性极高的MAO-B抑制剂 。可选择性抑制主要存在中枢的MAO-B型， 抑制纹状体中的DA降解，其结果是基底神经 节中保存了DA，从而加强L-dopa的疗效。本 品又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中 OH-自由基的形成，从而保护黑质DA神经元 ，延缓PD症状的发展。
帕金森病的病因学说
PD患者由于黑质病变，DA合成减少， 使纹状体内DA含量降低，造成黑质-纹状 体通路DA能神经功能减弱，而胆碱能神经 功能相对占优势，因而导致PD的肌张力增 高等症状。该学说不仅能说明以往应用胆 碱能受体阻断药治疗PD的合理性，而且也 提示补充脑内DA是治疗PD的合理途径。
氧化应激-氧化应激--自由基学说 --自由基学说
第一节 抗帕金森病药
PD在欧美国家发病率高达50人/1万人， 在我国患病率近年呈逐年增加趋势。到目 前为止，人们对PD的病因仍缺乏深入的了 解，因而限制了人们去探索有效的治疗手 段或研制理想的缺失学说 PD是由于纹状体内多 巴胺(dopamine, DA)减少所致，而纹状体内 DA的减少主要是由于黑质受损变性所致。 该学说得到以下事实强有力的支持： (1) 左旋多巴或DA受体激动剂可显著缓解 震颤麻痹的症状； (2) 破坏黑质纹状体DA神经元的神经毒素 MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6tetrahydropyridine）和长期应用DA受体拮抗 剂可致震颤麻痹。
中枢神经系统退行性疾病
中枢神经系统退行性疾病是指一组由 慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而 产生的疾病的总称。病理上可见脑和(或) 脊髓发生神经元退行变性、丢失。 主要疾病包括帕金森病（Parkinson’s disease, PD）、阿尔茨海默病（ Alzheimer’s disease, AD）、亨廷顿病 (Huntington disease，HD)、肌萎缩侧索硬 化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS） 等。
第17章 17章 治疗中枢神经系统退行性疾病药
Chapter 17 Drugs used for Neurodegenerative Diseases of CNS Neurodegenerative diseases, such as Parkinsonism, Huntington’s disease and Alzheimer’s disease, are all associated with progressive loss of neurons and their functions. 南京医科大学 胡 刚
治疗应用
应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效 稳定，近乎达到完全改善的程度。此阶段 L-dopa疗效时程超过血药浓度的时程，提 示纹状体的DA神经末梢保留有一定贮存 和释放DA的缓冲能力。然而长期服药的 效果有较大的个体差异。服药6年后，约 半数病人失效，只有25％患者仍可获得良 好效果。据流行病学调查，与未服L-dopa 的PD患者比较，服用者明显延长生命时间 ，提高生活质量。
氧化应激-氧化应激--自由基学说 --自由基学说
治疗方案除应用上述两类药物外，
尚可应用司立吉林(selegiline)抑制单胺氧 化酶-B（MAO-B)，阻滞自由基形成，减 缓神经元的损伤。
药物治疗与疗效评价
目前药物治疗并不能完全治愈该 病，但若正确使用可显著改善患者的 生活质量。根据药理作用机制，将抗 PD药分为拟DA药和抗胆碱药两类，两 类药物合用可增强疗效。两类药物的 治疗作用目标都在于恢复DA能和ACh 神经系统功能的平衡状态。
病因和发病机制
本组疾病的病因和发病机制尚不清 楚，在众多有关假说中，兴奋毒性（ excitotoxicity）、细胞凋亡（apoptosis ）和氧化应激（oxidative stress）等假说 受到广泛重视。
治疗帕金森病和阿尔兹海默病的药物
随着社会发展和人口老龄化的出现， 本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后, 严重影响人类健康的第三位因素。 但除PD患者通过合理用药可延长其寿 命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗 效果均不理想。本章重点介绍治疗帕金森 病和阿尔兹海默病的药物。
体内过程
本药口服后主要在小肠经主动转运系 统而迅速吸收, 0.5 ~ 2 h达血浆高峰浓度， t1/2为1 ~ 3 h。本药的吸收率与胃排空时间 和胃液的pH值有关，如胃排空延缓和胃内 酸度增加，均可降低其生物利用度。 由于95％以上的L-dopa在外周被氨基 酸脱羧酶所脱羧，再加上首过消除效应， 因而只有1％的原形药物到达脑循环。外 周脱羧酶抑制剂可显著增加原形药物通过 血脑屏障而进入脑内。
最近对PD病因提出氧化应激--自由基学 说，即DA氧化代谢过程中产生H2O2和超氧 阴离子（O 2 -.）, 在黑质部位Fe3+催化下生成 O2+ 和OH- 两种自由基，促进神经膜类脂的 氧化，破坏DA神经细胞膜功能。而此时黑 质线粒体中Complex I 活性降低，抗氧化物 （尤以谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。
疗效以及作用特点
L-dopa的作用具有以下特点：
1.
奏效慢，用药2 ~ 3周后才出现体征的改 2 3 善， 1 ~ 6个月后才获得最大疗效。 对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症 及老年者患者效果较差。
2.
L-dopa治疗PD的作用机制
L-dopa治疗PD的作用机制是其在脑内 转变成DA、补充了纹状体中DA的不足，抑 制胆碱能神经元的功能。DA脂溶性较差而 不易通过血脑屏障进入脑组织，因此服用 DA不具有治疗PD的作用。而L-dopa容易通 过血脑屏障进入脑组织，在脱羧酶的作用 下生成DA，发挥其药理作用。
主要治疗作用
增加L-dopa的有效性，减少后 者的剂量和副作用，使L-dopa的“ 开-关”现象消失。
二、 中枢抗胆碱药
在L-dopa问世前的一个多世纪时期， 抗胆碱药一直是治疗PD最有效的药物。目 前抗胆碱药已经降为次要位置。 然而，抗胆碱药对轻症患者、由于副 作用或禁忌症不能耐受L-dopa以及L-dopa 治疗无效的患者仍然非常有效。此外，抗 胆碱药与L-dopa合用，可使半数以上的患 者得到进一步改善。抗胆碱药对抗精神病 药引起的PD也有效。
一、
拟多巴胺药
左旋多巴 Levodopa
Levodopa, L-dopa是儿茶酚胺类神 经递质酶促合成过程中的中间代谢产 物，也是DA递质的前体物质，由酪氨 酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。