肺结核药物对肝脏损害的现况研究

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肺结核药物对肝脏损害的现况研究
夏自强 付丽环 刘玲静 田凤娟 杜景东 （长沙医学院 湖南长沙 410000）
【摘要】据世界卫生组织报道，目前全球有近1/3的人已感染结核杆菌，也就是20亿人口感染了结核菌。

全球有活动性肺结核病人约2000万，每年新发结核病人约800-1000万，每年约有300万人死于结核病。

我国是全球22个结核病高负担国家之一，活动性肺结核病人数居世界第二位。

随着对结核病的高度重视，逐
渐研究出了许多治疗结核病的药物。

以异烟肼，利福平和吡嗪酰胺为核心的结核病短程化疗方案已成为很多国家常规方案[1]。

但是研究发现这些抗结核药物均对
肝脏有损害作用。

药物性肝损害是抗结核药最常见的毒副作用之一，也是结核病人停止化疗的最常见原因之一[2]。

李群安的研究表明，抗结核期间92％(48／52)
的肺结核病人的肝代谢功能下降，不同程度的药物性肝损害肯定存在[3]。

本文就针对现有肺结核药物对肝脏损害的研究结果作一综述，了解各种肺结核药物对肝脏的损害程度以及影响因素，提高对抗结核药物的认识，合理用药。

【关键词】肺结核；药物；肝损害
引言：据统计，近年抗结核治疗过程中出现肝功能损害大约为8％[4]。

抗结核药物所致的肝毒性在老年人，肝功能不全，营养不良，酗酒等人中比例较大。

抗结核药物的肝毒性的机制各不相同，且尚未完全明确。

药物对肝脏的损害包括直接损害和间接损害，直接损害的药物多属于原浆毒性，对肝细胞及细胞器无选择性，间接损害包括免疫介导性肝损害、线粒体失能、肝星状细胞、巨噬细胞放大药物肝毒性作用等机制；机体对药物的特异质反应是由于机体个体差异而非用药不当造成的药物反应过程是由于一连串的偶然事件造成的，即“多点攻击（multihit）”。

特异质反应的发生包括了遗传性因素和获得性因素，遗传性因素是由于遗传基因差异使得某些个体肝脏药酶系统与众不同，呈现药物代谢的个体差异，其中以细胞色素P450(CYP450)的酶基因变异最为常见，其他如乙酰化功能缺陷与2型N-乙酰基转移酶（NAT2）失活有关，人群中存在乙酰化快型和慢型两种类型，在乙酰化慢型者，异烟肼肝损害的发病的危险
性较高[5]。

赵忠霞[6]
在抗结核药物致肝损害的临床分析研究中写道：肝损害程度及出现时间： 1组 62例患者，出现肝损害32例，ALT 、AST 25～ 99 U 范围内14例；ALT、AST 100-199 U 范围内10例；ALT、AST>200 U 者8例，伴有黄疸10例，6例发展为重症肝炎，其中TB 增高20.6-41.2umol/L4例，TB 增高> 41.2umol/L6例，出现胆酶分离，A /G 倒置。

肝脏B 超显示肝脏缩小4例，合并肾功能异常4例，凝血酶原时间 (PPT ) 测定延长异常者4例。

经积极抢救治疗4~8周肝功能渐恢复正常。

2组3646例患者，出现肝损害304例，ALT、AST25- -99 U 334例，ALT、AST100~199 U 66例，ALT 、AST>200 U 4例。

8例伴有黄疸出现，其中TB 增高20.6-41.2 umol/L4例，TB 增高> 41.2umol/L4例。

334例经保肝降酶治疗1~2周；70例经停抗结核药，保肝降酶3周ALT 、AST 、TB 等均下降至正常。

程书权[7]
在抗结核药物致肝损害172例临床分析中写道：全组均按正规化疗标准用药，依据痰菌、临床分型、既往用药情况等选取以下方案之一①2S(E)HRZ／4HR，②2HSP(E)／10HP(E)，③2SHRZ／2H2R2，④2SHZ／4H2R2(注：S 一链霉素，H 一异烟肼，R 一利福平，E 一乙胺丁醇，Z 一吡嗪酰胺，T 一利福喷丁，P 一对氨水杨酸)。

易感因素:(1)性别：本组男性发病率8.8％(129／1464)，女性仅2.9％(43/1464)，可能与男性结核的发病率高、样本大，且相当数量者抽烟、饮酒，使肝功能潜在受损有关。

(2)体重与年龄：本组体重<50 kg，年龄>60岁者35例，24例为中重度DLL。

提示体质消瘦的高龄患者药物耐受性较差，药物用量应较常人为小。

(3)嗜肝病毒感染：出现DLL 早而重，本组29例在用药4周内出现DLL，其中9例为重度DLL，5例伴有出血倾向，2例发展为重型肝炎，最终放弃治疗。

不同病毒类型感染者致DLL 程度间无差异，可能与本组例数较少有关。

(4)合并肺外疾病：29例中呈中度以上DLL 者23例(79．3％)。

(5)化疗方案：1464例化疗者中，用方案①者396例，发生DLL 83例(占21.0％)，用②者486例，发生DLL 40例(8．2％)，用③者441例，发生DLL37例(8.4％)，用④者141例，发生DLL 12例(8．5％)。

胡珊[8]
在肺结核患者121例抗结核药物引起肝损害的临床分析中写道：年龄与肝损害的关系＜60 岁组肝损害的发生率为8.05％，≥60岁组肝损害的发生率为16.18％，经χ2检验，差异具有统计学意义（χ2=1011.635，P ＜0.001），可见抗结核药物致肝损害在老年患者中更易发生。

初、复治患者与肝损害发生的关系 初治患者中肝损害发生率为8.93％，复治患者中肝损害发生率为20.65％，经检验差异具有统计学意义（χ2=949.869，P＜0.001），可见复治者更易发生肝损害。

乙肝病毒感染与肝损害发生的关系 乙肝病毒表面抗原(HBsAg)（－）患者中，肝损害发生率为7.95％，HBsAg（＋）的患者中，肝损害发生率为35.19％，经检验差异具有统计学差异（χ2=845.199，P ＜0.001），可见乙肝病毒感染患者更易发生肝损害。

治疗结果 经保肝、降酶治疗后，116例（95.87％）肝功能好转并逐渐恢复正常，其中有26例（21．49％）需要给于减量或停止结核化疗药物；2例（1.65％）患者肝功能情况恶化出院。

讨论与展望：抗结核药物治疗已成为药物性肝炎的最大病因，
据统计占药物性肝损害的30％[9]。

由于肺结核药物损害肝脏，对人体影响极大，迫使结核病人停止化疗。

因此给结核治疗方面带来了极大的阻碍。

应该重视结核药物的肝毒性，合理用药，辅以护肝药，减轻肝脏的损害，并且密切关注肝功能情况。

此外还需结合病人自身因素（如年龄，性别，肝功能，肾功能等）予以适量结核药物。

对此，我们可以从源头上解决问题，普及卡介苗预防，提高人群免疫力。

也应该向研制无肝毒性结核药物的伟大目标迈进。

【参考文献】
[1]何国均，肖和平；抗结核药物研究进展[J]；中华结核和呼吸杂志；2000，23(10)：621．
[2]曲延文，郭颖，赵桂东，等；抗结核药所致肝损害发生机制及防治[J]；中国防痨杂志；2001，23（1）：56
[3]李群安；肺结核患者抗结核期间的肝代谢功能研究［J］；解放军药学学报；2003，19(4)：308-309.
[4]殷新光，姒健敏，杨志宏，等；药源性肝病临床流行病学分析[J]；中华流行病学杂志；2004，25（4）：364
[5]Hussain Z ， Kar P ，Husain SA ； Antituberculosis drug-induced hepatitis ，risk factors， prevention and management；India J Exp Boil； 2003， 41(11)
[6]赵忠霞，彭妍，李朋禹，荣阳；抗结核药物致肝损害的临床分析研究[J]；临床研究；2015，13（23）：186。