中国抗结核药引起肝损伤的现状

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[3] Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20.
[4] Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006, 15(4): 241-243.
药物性肝损伤的一些名词
内源性DILI 对所有人存在不同级别潜在肝毒性，模 式固定，剂量依赖性（如对乙酰氨基酚）
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药物性肝损伤的随访
药肝随访的5个特点： 1、急性药肝随访应当直到病情恢复 2、约有13.6%的药肝会慢性化 3、表现为胆汁淤积的药肝比肝细胞性的更易慢性化 4、慢性药肝可以类似自身免疫性肝炎，血清学检查及病理可能 支持，对激素治疗有效 5、急性药肝也有见到发展到肝硬化及并发症者，但少见
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Reasons why drugs are withdrawn from the market
2年确诊DILI 96例，推算年发病率为19/ 10万 发病率男、女相似，但随着年龄增长显着增加（15至29岁为9/10万
，70岁以上为41/10万） 16%DILI由草药和营养保健品引起，临床表型是典型轻到中度急性或
“混合性”肝损伤
Gastroenterology.2013
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年发病率为19/10万，随着年龄显著增长 15~29岁为9/10万，70岁以上为41/10万
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Proving safety is becoming a bottleneck in drug development
SAFETY
New Drugs
SAFETY
Patients
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药物警戒定律
Hyman Zimmerman 1917-1999
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Hy‘Law
For drug induced hepatotoxicity 药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的肝
特异质性DILI 仅对很少一些易感人群产生肝毒性， 很少有剂量依赖，潜伏期、临床表现及病程多变
慢性DILI 肝酶或胆红素未能彻底恢复至发病前基线 水平，和/或肝病的症状体征持续（腹水、肝性脑病 、门脉高压、凝血障碍）至发病后6月以上
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可能导致特异质性肝损伤的因素
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药物性肝损伤的常用诊断方法 --RUCAM评分系统
概要
抗结核药所致DILI的定义及发生率 肝脏毒性的发病机制 抗结核药所致DILI的高危因素 抗结核药所致DILI的临床处理建议
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概要
抗结核药所致DILI的定义及发生率 肝脏毒性的发病机制 抗结核药所致DILI的高危因素 抗结核药所致DILI的临床处理建议
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药物性肝损伤
（drug-induced liver injury， DILI）
天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素同时升高，且至少1项
>2倍ULN
2.55％？还是更高？
<1％
美国
3.3％
4％
巴塞罗那 英国
0.8-18.8％ 8-10％
土耳其
印度
中国
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结核病分布及危害
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不同国家、不同作者报告的抗结核药物 肝损伤发生率差异极大
1、Yew WW,Leung CC.Antituberculosis drugs and hepatotoxicity[J].Respirology,2006,11(6):699-707. 2、Agal S,Baijal R,Pramanik S,et al.Monitoring and management of antituberculosis drug induced hepatotoxicity[J].J Gastroenterol Hepatol,2005,20(11):1745-1752.
脏损伤 血清生化指标表现为用药后
ALT>3倍， TBIL>2倍 ALP正常 死亡率是5%-50% 药物警戒定律（美国FDA照此定律监测判 定药物肝毒性）
Current Drug
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Metabolism, 2009, Vol.
10, NoLeabharlann Baidu 9
流行病学
冰岛25万成人，享有良好医疗保障，所有医生和消化专家参与，为前 瞻性研究提供很好基础
处方率
Gastroenterology.2013
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指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或 肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程
可以表现为无症状丙氨酸转氨酶(ALT)升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生 暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎
血清生化检测显示：ALT>2倍正常值上限(ULN)或结合胆红素>2倍ULN；或
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DILI的易感人群及相关因素
肝 损 伤 发 生 率
李春香.中国医师杂志,2002,4(5):538. 黄汉平,张丽. 临床内科杂志,2007,5(24):310-312. 陈向荣,等. 临床肺科杂志,2008,6(13):741-743. 2郭2虹.北华大学学报.2005，6：425.
国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析
夏愔愔 詹思延.中华结核和呼吸杂志2007，30：419-423
Torsade de Pointes 33%
Cardiovascular 12%
Hepatotoxicity Hepa33to22t%%oxicity
GI 2%
Immunotox 2% Nervous System 2%
Other 8%
HaematologyBM 9%
Drug Discov Today 14, 162-167,2009
8.1%[2,3] ➢ 临床表现可以从无任何症状，发展到急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）
甚至死亡[4]
[1] Pharmacoepidemiol Drug Saf, 1999,8(4): 275-283.
[2] Eur J Clin Pharmacol, 2005,61(2): 135-143.
➢ DILI，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢 产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特 异质反应，而导致的肝脏损伤，是肝生化异常的常见原因之一
➢ 全球，药物引起的肝功能异常发生率达22.8%[1] ➢ 药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的发病率为1.4%-