中国抗结核药引起肝损伤的现状
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2年确诊DILI 96例，推算年发病率为19/ 10万 发病率男、女相似，但随着年龄增长显着增加（15至29岁为
9/10万 ，70岁以上为41/10万） 16%DILI由草药和营养保健品引起，临床表型是典型轻到中度急
性或“混合性”肝损伤
Gastroenterology.201135
年发病率为19/10万，随着年龄显著增长 15~29岁为9/10万，70岁以上为41/10万
肝脏损伤 血清生化指标表现为用药后
ALT>3倍， TBIL>2倍 ALP正常 死亡率是5%-50% 药物警戒定律（美国FDA照此定律监测 判定药物肝毒性）
13
Current Drug Metabolism, 2009, Vol. 10, 1N4o. 9
流行病学
冰岛25万成人，享有良好医疗保障，所有医生和消化专家参与，为 前瞻性研究提供很好基础
9
药物性肝损伤的随访
药肝随访的5个特点： 1、急性药肝随访应当直到病情恢复 2、约有13.6%的药肝会慢性化 3、表现为胆汁淤积的药肝比肝细胞性的更易慢性化 4、慢性药肝可以类似自身免疫性肝炎，血清学检查及病理可能 支持，对激素治疗有效 5、急性药肝也有见到发展到肝硬化及并发症者，但少见
10
Reasons why drugs are withdrawn from the market
Torsade de Pointes 33%
Cardiovascular 12%
Hepatotoxicity Hepa33to22t%%oxicity
GI 2%
Immunotox 2% Nervous System 2%
Other 8%
HaematologyBM 9%
Drug Discov Today 14, 162-167,201019
Proving safety is becoming a bottleneck in drug development
SAFETY
New Drugs
SAFETY
Patients
12
药物警戒定律
Hyman Zimmerman 1917-1999
Hy‘Law
For drug induced hepatotoxicity 药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的
8.1%[2,3] ➢ 临床表现可以从无任何症状，发展到急性肝衰竭（acute liver failure,
ALF）甚至死亡[4]
[1] Pharmacoepidemiol Drug Saf, 1999,8(4): 275-283. [2] Eur J Clin Pharmacol, 2005,61(2):4135-143.
3
药物性肝损伤
（drug-induced liver injury， DILI）
➢ DILI，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代 谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢 特异质反应，而导致的肝脏损伤，是肝生化异常的常见原因之一
➢ 全球，药物引起的肝功能异常发生率达22.8%[1] ➢ 药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的发病率为1.4%-
22
DILI的易感人群及相关因素
李春香.中国医师杂志,2002,4(5):538. 黄汉平,张丽. 临床内科杂志,2007,5(24):310-312. 陈向荣,等. 临床肺科杂志,2008,6(13):741-743. 郭虹.北华大学学报.2005，6：425.
肝 损 伤 发 生 率
23
国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析
1、Yew WW,Leung CC.Antituberculosis drugs and hepatotoxicity[J].Respirology,2006,11(6):699-707. 2、Agal S,Baijal R,Pramanik S,et al.Monitoring and management of antituberculosis drug induced hepatotoxicity[J].J Gastroenterol Hepatol,2005,20(11):1745-1752.
处方率
Gastroenterology.201136
指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤 或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程
可以表现为无症状丙氨酸转氨酶(ALT)升高，也可呈急性肝炎表现，甚至 发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎
血清生化检测显示：ALT>2倍正常值上限(ULN)或结合胆红素>2倍
中国抗结核药所致药物性肝损伤现状
1
概要
抗结核药所致DILI的定义及发生率 肝脏毒性的发病机制 抗结核药所致DILI的高危因素 抗结核药所致DILI的临床处理建议
2
概要
抗结核药所致DILI的定义及发生率 肝脏毒性的发病机制 抗结核药所致DILI的高危因素 抗结核药所致DILI的临床处理建议
特异质性DILI 仅对很少一些易感人群产生肝毒性 ，很少有剂量依赖，潜伏期、临床表现及病程多变
慢性DILI 肝酶或胆红素未能彻底恢复至发病前基 线水平，和/或肝病的症状体征持续（腹水、肝性脑 病、门脉高压、凝血障碍）至发病后6月以上
5
6
7
wk.baidu.com
可能导致特异质性肝损伤的因素
8
药物性肝损伤的常用诊断方法 --RUCAM评分系统
ULN；或天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素同时升高
，且至少1项>2倍ULN
<1％
美国
3.3％
4％
巴塞罗那 英国
0.8-18.8 ％
8-10％
土耳其
印度
2.55％？还是更高？
中国
17
结核病分布及危害
18
19
20
21
不同国家、不同作者报告的抗结核药物 肝损伤发生率差异极大
[3] Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20. [4] Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006, 15(4): 241-243.
药物性肝损伤的一些名词
内源性DILI 对所有人存在不同级别潜在肝毒性， 模式固定，剂量依赖性（如对乙酰氨基酚）
9/10万 ，70岁以上为41/10万） 16%DILI由草药和营养保健品引起，临床表型是典型轻到中度急
性或“混合性”肝损伤
Gastroenterology.201135
年发病率为19/10万，随着年龄显著增长 15~29岁为9/10万，70岁以上为41/10万
肝脏损伤 血清生化指标表现为用药后
ALT>3倍， TBIL>2倍 ALP正常 死亡率是5%-50% 药物警戒定律（美国FDA照此定律监测 判定药物肝毒性）
13
Current Drug Metabolism, 2009, Vol. 10, 1N4o. 9
流行病学
冰岛25万成人，享有良好医疗保障，所有医生和消化专家参与，为 前瞻性研究提供很好基础
9
药物性肝损伤的随访
药肝随访的5个特点： 1、急性药肝随访应当直到病情恢复 2、约有13.6%的药肝会慢性化 3、表现为胆汁淤积的药肝比肝细胞性的更易慢性化 4、慢性药肝可以类似自身免疫性肝炎，血清学检查及病理可能 支持，对激素治疗有效 5、急性药肝也有见到发展到肝硬化及并发症者，但少见
10
Reasons why drugs are withdrawn from the market
Torsade de Pointes 33%
Cardiovascular 12%
Hepatotoxicity Hepa33to22t%%oxicity
GI 2%
Immunotox 2% Nervous System 2%
Other 8%
HaematologyBM 9%
Drug Discov Today 14, 162-167,201019
Proving safety is becoming a bottleneck in drug development
SAFETY
New Drugs
SAFETY
Patients
12
药物警戒定律
Hyman Zimmerman 1917-1999
Hy‘Law
For drug induced hepatotoxicity 药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的
8.1%[2,3] ➢ 临床表现可以从无任何症状，发展到急性肝衰竭（acute liver failure,
ALF）甚至死亡[4]
[1] Pharmacoepidemiol Drug Saf, 1999,8(4): 275-283. [2] Eur J Clin Pharmacol, 2005,61(2):4135-143.
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药物性肝损伤
（drug-induced liver injury， DILI）
➢ DILI，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代 谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢 特异质反应，而导致的肝脏损伤，是肝生化异常的常见原因之一
➢ 全球，药物引起的肝功能异常发生率达22.8%[1] ➢ 药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的发病率为1.4%-
22
DILI的易感人群及相关因素
李春香.中国医师杂志,2002,4(5):538. 黄汉平,张丽. 临床内科杂志,2007,5(24):310-312. 陈向荣,等. 临床肺科杂志,2008,6(13):741-743. 郭虹.北华大学学报.2005，6：425.
肝 损 伤 发 生 率
23
国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析
1、Yew WW,Leung CC.Antituberculosis drugs and hepatotoxicity[J].Respirology,2006,11(6):699-707. 2、Agal S,Baijal R,Pramanik S,et al.Monitoring and management of antituberculosis drug induced hepatotoxicity[J].J Gastroenterol Hepatol,2005,20(11):1745-1752.
处方率
Gastroenterology.201136
指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤 或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程
可以表现为无症状丙氨酸转氨酶(ALT)升高，也可呈急性肝炎表现，甚至 发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎
血清生化检测显示：ALT>2倍正常值上限(ULN)或结合胆红素>2倍
中国抗结核药所致药物性肝损伤现状
1
概要
抗结核药所致DILI的定义及发生率 肝脏毒性的发病机制 抗结核药所致DILI的高危因素 抗结核药所致DILI的临床处理建议
2
概要
抗结核药所致DILI的定义及发生率 肝脏毒性的发病机制 抗结核药所致DILI的高危因素 抗结核药所致DILI的临床处理建议
特异质性DILI 仅对很少一些易感人群产生肝毒性 ，很少有剂量依赖，潜伏期、临床表现及病程多变
慢性DILI 肝酶或胆红素未能彻底恢复至发病前基 线水平，和/或肝病的症状体征持续（腹水、肝性脑 病、门脉高压、凝血障碍）至发病后6月以上
5
6
7
wk.baidu.com
可能导致特异质性肝损伤的因素
8
药物性肝损伤的常用诊断方法 --RUCAM评分系统
ULN；或天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素同时升高
，且至少1项>2倍ULN
<1％
美国
3.3％
4％
巴塞罗那 英国
0.8-18.8 ％
8-10％
土耳其
印度
2.55％？还是更高？
中国
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结核病分布及危害
18
19
20
21
不同国家、不同作者报告的抗结核药物 肝损伤发生率差异极大
[3] Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20. [4] Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006, 15(4): 241-243.
药物性肝损伤的一些名词
内源性DILI 对所有人存在不同级别潜在肝毒性， 模式固定，剂量依赖性（如对乙酰氨基酚）