《抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)》要点
药物性肝损伤诊治指南
·专家共识·药物性肝损伤诊治指南中华医学会肝病学分会药物性肝病学组DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2017.02.039一、背景药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-4]。
TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药，NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。
DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一[1，5]，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡[6]。
迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。
美国于2003年创立了DILI协作网络（DILIN），2004年启动了DILIN前瞻性研究（DILIN-PS）[2]。
2012年发布了LiverTox网站（）[7]，2014年美国胃肠病学会（ACG）基于有限证据出台了全球首个针对特异质型DILI（IDILI）的临床指南[3]。
我国于2014年发布了中国HepaTox 网站（）[8]。
LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。
近年来国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域的DILI相关专家共识，但相应的证据选择和评估标准欠规范。
为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作，避免诊疗实践中的困惑，中华医学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展，力求公正和客观地起草了本指南。
本指南适用于固有型DILI（intrinsic DILI，InDILI）和IDILI的防治。
根据循证医学原则，对涉及DILI临床诊治的部分提出了相关建议。
药物性肝损伤诊治指南
易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎的特点。 TCM-NM-HP-DS引起的肝损伤在女性中也更多见。
（3）妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙 基硫氧嘧啶及抗逆转录病毒药物等。丙基硫氧嘧啶可致孕妇暴发性肝炎， 病死率高，FDA已给予黑框警示。
Hale Waihona Puke DILI的临床分型和表现（一）DILI的临床分型 • 1. 固有型和特异质型是基于发病机制的分型。
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DILI的临床分型和表现
• 固有型DILI具有可预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著。 固有型DILI已相对少见，除非收益明显大于风险的药物，才能批准上市。
• 特异质型（IDILI）具有不可预测性，现临床上较为常见，个体差异显著，与药 物剂量常无相关性，动物实验难以复制，临床表现多样化。多种药物可引起 IDILI。
• 迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。
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推荐意见的级别
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循证医学证据的质量
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流行病学
• 我国人口基数庞大 • 临床药物种类繁多 • 人群不规范用药较为普遍 • 应用TCM-NM-HP-DS 等较为随意 • 医务人员和公众对药物安全性问题和DILI 的认
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流行病学
危险因素
• 2. 药物因素：药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI的潜伏 期、临床表型、病程和结局。
• 药物相互作用是临床上DILI风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物与唑类抗真菌药、 甲 氨 蝶 呤 、 抗 痉 挛 药 、 氟 烷 或 A PA P 等 药 物 同 时 使 用 时 ， D I L I 的 发 生 率 将 增 加 。
《药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)》要点
《药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）》要点一、概述（一）定义药物性肝损伤（DILI），是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂（TCMNMHPDS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。
在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致DILI发生，是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，临床上可表现为急性或慢性肝病。
引起DILI的常见药物包括：非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCMNMHPDS等。
对乙酰氨基酚（APAP）是引起急性肝衰竭最主要的原因。
我国报道较多的TCMNMHPDS有：何首乌、含吡咯双烷生物碱的植物土三七，治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂。
导致妊娠期DILI常见的药物有：抗高血压药物（如甲基多巴和肼苯达嗪）、抗甲状腺功能亢进症药物（如丙基硫氧嘧啶）、抗菌药物（尤其是四环素）和抗逆转录病毒药物等。
常见药物见表1。
（二）流行病学DILI占非病毒性肝病的20%～50%，暴发性肝衰竭的13%～30%，我国急性DILI 诊断病例逐年上升，急性DILI患者约占急性肝损伤住院患者的20%，传统中草药和膳食补充剂以及抗结核药是我国DILI的主要原因。
（三）分类1. DILI按病程可分为急性和慢性。
急性DILI指DILI发生6个月内，肝功能恢复正常，无明显影像学和组织学肝功能损伤证据。
慢性DILI指DILI发生6个月后，血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）及总胆红素（TBil）仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
DILI 绝大多数为急性。
2. DILI按受损靶细胞可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。
《抗肿瘤药物相关肝损伤诊疗指南》解读PPT课件
定义
分类
根据肝损伤的类型和程度，可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型以及肝血管损伤型等。
发病机制及危险因素
发病机制
抗肿瘤药物相关肝损伤的发病机制复杂，主要包括药 物或其代谢产物的直接肝毒性作用、免疫介导的肝损 伤、药物代谢酶异常以及个体遗传易感性等。
危险因素
肝损伤的发生与多种因素有关，如患者年龄、性别、 基础肝病情况、联合用药、药物剂量与疗程等。此外 ，不良的生活习惯如饮酒、吸烟等也可能增加肝损伤 的风险。
具体药物相关肝损伤诊疗指导
常见抗肿瘤药物介绍及风险评估
化疗药物
包括铂类、紫杉醇类、氟尿嘧啶类等，这些药物在杀灭肿瘤细胞的同时，也可能对正常肝 细胞造成损伤。使用前需评估患者的肝功能状况，并根据药物特性调整剂量。
靶向药物
如酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体等，通过特异性作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒 害。然而，部分靶向药物仍可能导致肝损伤，需密切监测肝功能变化。
肝损伤识别
教育患者及家属如何识别肝损伤的早 期症状，如乏力、恶心、黄疸等，以 便及时就医。
用药注意事项
指导患者严格按照医嘱用药，包括药 物的剂量、用法、用药时间等，不可 自行调整或停药。
定期检查
强调定期肝功能检查的重要性，以及 时发现并处理肝损伤。
随访监测指标设置和时间安排
监测指标
定期监测肝功能指标，包括转氨 酶、胆红素、白蛋白等，以及必 要的影像学检查如超声、CT等。
加强多学科协作
加强肿瘤科、肝病科、药学部等多学科间的沟通与协作，共同为肿 瘤患者提供更优质的医疗服务。
提升患者生活质量
在关Байду номын сангаас肿瘤治疗的同时，更加注重患者的生活质量，通过减少肝损 伤等不良反应，提高患者的生存质量。
抗结核药物肝损伤的预防与治疗讲解
对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等 症状的患者，待ALT降至＜3倍ULN及总胆 红素＜2倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡 星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，若肝功 能进一步恢复则加用异烟肼，待肝功能恢 复正常后，视其结核病严重程度及基础肝 脏情况等考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰 胺。
对于肝损伤合并过敏反应（同时有发热、 皮疹）的患者，待机体过敏反应全部消退 后再逐个试用抗结核药物。
CYP3A4等药物代谢酶基因活性 提示通过测定基因型而制定合理抗结核药
物剂量成为可能
常用抗结核药物所致DILI机制
异烟肼
非过敏性肝损伤 活性代谢产物（乙酰肼，二乙酰衍生物） 临床表现：胆红素增高，ALT升高
异烟肼所致DILI的表型
耐受：未出现肝损伤的生化依据 适应：出现肝损伤的生化依据，停药后恢
抗结核药物所致DILI的临床分型
急性、慢性 多为急性 急性DILI的类型
肝细胞损伤型 最多见，肝衰竭概率最高 血清ALT≥2倍ULN，且ALP正常或
ALT/ALP升高倍数比≥5。 如合并胆红素增高，预后不佳。
胆汁淤积型 预后相对较好，很少发生肝硬 化
血清ALP≥2倍ULN,血清ALT正常，或血清 ALT/ALP升高倍数比值≤2。
仅ALT＜3倍ULN，无明显症状，无黄疸， 可在密切观察下保肝治疗，并酌情停用肝 损伤发生频率高的抗结核药物。
ALT≥3倍ULN，或总胆红素≥2倍ULN，应 停用肝损伤发生频率高的结核药物，保肝 治疗，密切观察。
ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、 恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3 倍ULN,应立即停用所有抗结核药物，积极 保肝治疗，严重肝损伤患者应住院采取综 合治疗措施，有肝功能衰竭表现时应积极 采取抢救措施。
抗结核药物导致肝损害的药学监护-2019年文档
抗结核药物导致肝损害的药学监护1.2纳入标准与排除标准[5-6]1.2.1纳入标准①所有纳入患者均符合临床肺结核诊断标准且诊断明确；②所有纳入患者均为肺结核初诊者；③所有纳入患者均经X 线影像学检查、痰涂片或培养结核菌等辅助检查确诊；④所有纳入患者均知情本研究相关细节，自愿参加并签署知情同意书；⑤所有纳入患者入组前均未经过抗结核系统及规范药物治疗；⑥所有纳入患者精神状态良好，研究顺从性良好。
1.2.2排除标准①不符合临床诊断与纳入标准者；②原发性肝、肾功能异常者；③合并恶性肿瘤者；④精神状态异常者；⑤未能坚持完成研究中途退出者。
1.3方法所有初诊患者均按照早期、适量、联合、规律、全程五项治疗原则，初治菌阳肺结核患者采用2H3R3Z3E3/4H3R3抗结核治疗方案，初治菌阴肺结核采用2H3R3Z3/4H3R3抗结核药物治疗方案。
1.3.1对照组治疗期间给予结核病常规护理与用药指导。
1.3.2研究组在对照组基础上给予药学监护。
监护内容：1.3.2.1药物知识教育抗结核药物知识教育不单限于药师与患者，临床护理及医师也要加强并掌握抗结核药物相关知识，然后对每个患者及家属进行结核病防治知识、用药原则、不良反应、服药方法及时间等方面的教育指导，药理毒理教育由药师负责完成，相关护理如心理护理、饮食护理等由主管护士负责完成，用药指导与原则由医师完成。
1.3.2.2治疗期间加强疾病的监护治疗过程中对患者肝、肾功能及各项生理指标进行定期检查和监测，用药前做痰涂片、抗酸菌检查，必要时进行药敏实验。
用药后主要检测指标为AST/ALT和TBIL水平。
综合评价患者治疗过程中肝功能的变化情况。
1.3.2.3治疗方案与治疗药物的制定明确患者临床诊断，由专业药师与医生共同探讨并决定患者的治疗目标，综合药物治疗方案，对用药治疗过程患者的临床变化进行全面监测，对药物治疗做出综合评价，最大限度地降低药物不良反应及有害的药物相互作用的发生率。
中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)重点解读
中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）重点解读药物性肝损伤（DILI）是重要的药物不良反应，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡。
目前，DILI的诊断仍是排他性的策略，因此，详细的病史采集、全面仔细地排除肝损伤的其他潜在病因，是建立正确诊断的关键。
本指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定，旨在为临床医生在实践中如何及时识别疑似DILI患者，规范诊断和管理提供专业的指导。
根据我国的实际情况，指南也专门重点阐述了慢性肝病基础上的DILI、药物导致的肝炎病毒再激活、DILI的常见病因（草药和膳食补充剂、抗结核药物、抗肿瘤药物），以及临床试验中DILI的信号和评估等内容。
一、DILI 的治疗（一）DILI 的治疗目标应包括：（1）促进肝损伤尽早恢复；（2）防止肝损伤的重症化或慢性化，避免ALF 或慢性DILI 甚至肝硬化等终点事件的发生，最终降低由此导致的全因或肝脏相关死亡风险；（3）减少DILI 事件对原发疾病治疗的影响。
下述基本治疗原则有助于临床医生采取合理的治疗和管理措施。
（二）及时停用可疑药物: 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物，是针对肝损伤病因的最主要措施，也是DILI 的最基本治疗原则。
绝大多数急性DILI 患者在及时停药后肝损伤可自行改善甚至痊愈，少数患者可能出现重症化或慢性化进展，需结合其他治疗方案。
FDA 制定了药物临床试验中的停药原则，出现下列情况之一应考虑停用可疑药物：（1）血清ALT 或AST > 8×ULN ；（2）ALT 或AST > 5×ULN，持续2 周；（3）ALT 或AST > 3×ULN，且TBil > 2×ULN 或INR > 1.5 ；（4）ALT 或AST > 3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/ 或嗜酸性粒细胞增多（> 5％）。
药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)
药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）一、概述（一）定义药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI），是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂（TCM-NM-HP-DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，亦称药物性肝病。
在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致DILI发生，是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，临床上可表现为急性或慢性肝病。
引起DILI的常见药物包括：非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等。
对乙酰氨基酚（APAP）是引起急性肝衰竭最主要的原因。
我国报道较多的TCM-NM-HP-DS有：何首乌、含吡咯双烷生物碱的植物土三七，治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂。
导致妊娠期DILI常见的药物有：抗高血压药物（如甲基多巴和肼苯达嗪）、抗甲状腺功能亢进症药物（如丙基硫氧嘧啶）、抗菌药物（尤其是四环素）和抗逆转录病毒药物等。
常见药物见表1。
表1 引起药物性肝损伤的常见药物（二）流行病学DILI占非病毒性肝病的20%~50%，暴发性肝衰竭的13%~30%，发达国家患病率为1/10万~20/10万。
目前报告的DILI病例主要来源于住院或门诊患者。
我国近期一项多中心大型回顾性研究报告，普通人群DILI的年发病率为23.80/10万，高于西方国家。
我国急性DILI诊断病例逐年上升，急性DILI患者约占急性肝损伤住院患者的20%，传统中草药和膳食补充剂以及抗结核药是我国DILI的主要原因。
DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。
（三）分类1．DILI按病程可分为急性和慢性。
急性DILI指DILI发生6个月内，肝功能恢复正常，无明显影像学和组织学肝功能损伤证据。
抗结核药物所致肝损伤PPT精品医学课件
出院后复查肝功两次，未见异常（未见检查资 料）。
2014年2月5日
身目小便黄染，纳差，无恶心呕吐，无腹痛腹泻， 无呕血便血。
肝功能：ALB 34g/L，TBIL 67.7umol/L，AST 1327 U/L，ALT 1232 U/L
保肝治疗（药物不详）
2014年2月13日入住肝胆科。 身目黄，小便黄，纳眠欠佳，腹胀不适，大便干结。 肝功能：ALB 30g/L，TBIL 267umol/L，AST 158U/L，ALT
DILI（drug-induced liver injury）
可表现为无症状丙氨酸转氨酶（ALT）升高，也可呈 急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数可 表现为慢性肝炎。
血液生化：ALT >2倍正常值上限（ULN）或结合胆红 素>2倍ULN；或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶 （ALP）和总胆红素同时升高，且至少1项>2倍ULN。
2、合并丙肝： 根据肝功能，决定时序。
（1）高危因素者 （2）无高危因素者
1、一般处理 2、保肝治疗 3、降低胆红素 4、降酶治疗 5、改善肝细胞能量代谢 6、促肝细胞生长和肝功能替代疗法 7、糖皮质激素的应用 8、中草药
（1）还原型谷胱甘肽 （2）甘草酸制剂 （3）水飞蓟素制剂 （4）双环醇 （5）硫普罗宁 （6）必需磷脂 （7）葡醛内酯
血清ALP水平升高，且先于ALT升高，或者 ALP升高幅度较ALT升高更明显。
临床诊断标准： 血清ALP≥2倍ULN，血清ALT正常；或血清 ALT/ ALP升高倍数比值≤2
血清ALT 和ALP水平同时升高，且ALT ≥2倍 ULN，ALT/ ALP升高倍数比值为2～5。
时间：多发生在用药1周至3月内，分别在 1 ～2周和2个月左右出现高峰期。
中国药物性肝损伤诊治指南2023要点解读
中国药物性肝损伤诊治指南2023要点解读摘要药物可导致急性、慢性和特殊表型等目前已知的几乎所有类型的肝损伤。
药物性肝损伤是临床上不明原因肝损伤的重要病因。
由于缺乏特异性的诊断生物标志物，其在实践中的正确诊断充满挑战，尤其是在伴随基础肝病、多药联合治疗等复杂临床场景中。
对不同药物导致肝损伤的风险因素、临床特征和预后的全面了解，有助于临床医生及时识别、诊断和管理。
尽管指南根据最新研究进展提供的循证医学证据制定，但应该意识到，在药物性肝损伤领域高质量证据有限，因此，对指南的解读应谨慎，临床医生应在指南框架下对个体患者采取最佳的诊疗策略。
作为重要的药源性疾病，药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）不仅是临床上不明原因肝损伤和不明原因肝病的主要病因，也是新药研发失败、上市后增加警示以及撤市的重要原因。
为更好地向临床医生和专业从业人员提供DILI识别、诊断和临床管理的专业指导，《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》（以下简称"指南"）已正式发布[1]。
由于最新版指南涵盖的内容较多，本文仅对指南的诊断、治疗和相关临床问题方面的内容进行解读。
一、关于诊断和鉴别诊断1．急性DILI诊断时的肝脏生物化学阈值标准：纵观近年的国际指南，诊断急性DILI时肝脏生物化学需达到一定的阈值已成为普遍的共识[2,3,4,5]。
其理由是，一方面，即便是药物导致了未达到目前建议阈值标准的轻度肝酶升高，在多数情况下，是肝脏对药物暴露后的一种适应性反应，患者继续用药并不会导致严重的肝损伤，甚至可自行恢复正常，这种适应性反应不应归属于DILI的范畴；另一方面，目前非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在普通人群中的高发病率已成为全球突出的问题，由此导致的肝酶轻度升高成为普遍现象，但根据目前的数据，极少有NAFLD患者的肝酶升高可达到目前建议的阈值标准。
因此，提高诊断急性DILI时的肝脏生物化学阈值标准，可避免NAFLD对DILI诊断的混淆或影响。
【基层常见疾病诊疗指南】2019药物性肝损伤基层诊疗指南(实践版)
【基层常见疾病诊疗指南】2019药物性肝损伤基层诊疗指南（实践版）在药物使用过程中，因药物本身和/或其代谢产物导致，或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI），亦称药物性肝病，是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一。
临床上可表现为各种急慢性肝病，轻者停药后自行恢复，重者危及生命。
目前明确引起DILI的药物超过1 000种，DILI占非病毒性肝病的20%~50%，暴发性肝衰竭的13%~30%，发达国家患病率为1/10万~20/10万[1,2]。
国内尚未有全国性的流行病学调查[3,4]。
根据我国一项多中心大型回顾性研究报告，我国普通人群DILI的年发病率为23.80/10万，高于西方国家的报告[5]。
我国急性DILI 的诊断病例逐年上升，传统中草药和膳食添加以及抗结核药是我国DILI 的主要原因[5,6]。
DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。
（一）定义DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂及传统中药、天然药、保健品、膳食添加剂（TCM-NM-HP-DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
引起DILI的常见药物：非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等是引起DILI的常见药物。
对乙酰氨基酚是引起急性肝衰竭最主要的原因[7,8]。
我国报道较多的引起DILI的中药有：何首乌，含吡咯双烷生物碱的植物土三七等[9,10,11]，治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂[12]。
导致妊娠期DILI常见的药物有：甲基多巴、肼苯达嗪、抗菌药物、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物等[13]。
（二）分类1．按病程分类：可分为急性和慢性[14]。
NAT2慢乙酰化型与抗结核治疗诱发的皮疹过敏反应相关
NAT2慢乙酰化型与抗结核治疗诱发的皮疹相关抗结核药物致敏的报道近年来逐渐增多，常见过敏反应有皮疹、皮炎、发热等，少见的有过敏性休克。
有文献报告, 最早发生皮疹可在用药后2 h，最长可为3个月, 约80%在用药2周左右出现皮疹, 及时停药加用抗过敏药物治疗, 皮疹消失时间为1~10 d。
除了异烟肼可致皮疹，几乎所有的抗结核药物都可能诱发“皮疹”不良反应。
一、药品说明书中相关不良反应信息概要【异烟肼】皮疹（2%）、发热（1～2%）、黄疸（肝毒性，35岁以上患者肝毒性发生率增高）（0.6%）等均有发生。
【利福平】可见胃、肠障碍，皮肤反应和肝功能异常。
（虽然说明书中未明确提及皮疹，但其他资料有报道利福平可引起皮肤奇痒，皮疹、发红）【吡嗪酰胺】发热、皮疹、光过敏、眼或皮肤黄染（肝毒性）。
如发热和皮疹，宜停药抗过敏治疗，个别患者对光敏感，皮肤暴露部位呈鲜红棕色，停药后可恢复。
【乙胺丁醇】发生率极少者为皮疹、发热、关节痛等过敏反应。
下图为抗结核“四联”治疗致大面积皮疹的一病例明确常见致敏药物可以为临床医生对于抗结核药物停药后的试药顺序以及寻找替代药物提供依据，既可以减少药疹的复发率，又可以尽量不减低疗效。
二、不同抗结核药物致皮疹比例及类型2020年周等人发表在《中国皮肤性病学杂志》的一项在抗结核药所致药物性皮炎的282例患者中进行的回顾性分析显示：（1）最常见致敏药物是利福平（34.04%），其次是乙胺丁醇（24.11%）、吡嗪酰胺（16.67%）、异烟肼（10.64%）。
（2）两种药物过敏中利福平+异烟肼致敏率最高8例（2.84%），致敏类型为发疹型4例、湿疹样型3例、药物超敏反应综合征1例；其次是异烟肼+乙胺丁醇5例（1.77%），致敏类型为发疹型3例、湿疹型1例、重症多形红斑型1例；再次是利福平+乙胺丁醇3例（1.06%），致敏类型为发疹型1例、湿疹样型2例。
（3）重症药疹患者的年龄均在40 岁以上，主要的致敏药物是利福平。
《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》要点汇总
《耐药结核病化学治疗指南（2019年简版）》要点第一章总论一、耐药结核病的定义1. 单耐药结核病（MR-TB）：结核病患者感染的结核分枝杆菌(MTB)经体外药物敏感性试验(DST)证实仅对1种一线抗结核药物耐药。
2. 多耐药结核病（PDR-TB）：结核病患者感染的MTB经体外DST证实对1种以上一线抗结核药物耐药(但不包括同时对异烟肼和利福平耐药)。
3. 耐多药结核病（MDR-TB）：结核病患者感染的MTB经体外DST证实至少同时对异烟肼和利福平耐药。
4. 准广泛耐药结核病（Pre-XDR-TB）：结核病患者感染的MTB经体外DST证实在耐多药的基础上对1种氟喹诺酮类或1种二线注射类抗结核药物耐药。
5. 广泛耐药结核病（XDR-TB）：结核病患者感染的MTB经体外DST证实在耐多药的基础上至少同时对1种氟喹诺酮类和1种二线注射类抗结核药物耐药。
6. 利福平耐药结核病（RR-TB）：结核病患者感染的MTB经体外DST证实对利福平耐药,二、耐药结核病产生的原因三、我国CEF的耐药疫情特征（一）我国耐药结核病的流行现状（二）交叉耐药交叉耐药病原体对某种药品耐药后，对于结构近似或作用性质相同的药品也可显示耐药性，称之为交叉耐药；根据程度的不同，又有完全交叉耐药和部分交叉耐药之分（表1）。
1. 单向交叉耐药： MTB对A药品耐药时,对B药品并不耐药；但对B药品耐药时,对A药品也同时耐药。
2. 双向交叉耐药： MTB对A药品耐药的同时对B药品也耐药，而对B药品耐药的同时也对A药品耐药。
（三）耐药的稳定性MTB产生耐药后其耐药的稳定性并非一成不变，随着MTB菌株的传代,耐药性会产生或多或少的变化，不同药品、不同程度的耐药性将表现出不同程度的稳定性或易变性。
1. 耐药稳定性强类：（1）链霉素。
MTB对链霉素产生的耐药性比较稳定。
（2）氨硫脲,其耐药稳定性很好，少见有复敏现象。
（3）环丝氨酸和乙（丙）硫异烟胺，一旦耐药则不易恢复，稳定性强，停药后亦是如此。
替诺福韦酯联合标准抗结核方案治疗初治肺结核合并慢性乙肝的临床疗效
药物与临床China &Foreign Medical Treatment 中外医疗替诺福韦酯联合标准抗结核方案治疗初治肺结核合并慢性乙肝的临床疗效林宝勇1，胡怀阳1，杨庆堂21.惠安县医院感染性疾病科，福建泉州 362100；2.惠安县中医院内科，福建泉州 362100［摘要］ 目的 探讨替诺福韦酯联合标准抗结核方案治疗初治肺结核合并慢性乙肝（chronic hepatitis B, CHB ）的临床疗效。
方法 选择2018年1月—2021年1月惠安县医院收治的82例初治肺结核合并CHB 患者为研究对象，按照随机数表法分为两组，每组41例。
对照组予以恩替卡韦联合标准抗结核方案治疗，研究组予以替诺福韦酯联合标准抗结核方案治疗，比较两组患者的肺结核治疗转归、慢性乙肝治疗转归情况。
结果 两组患者痰菌转阴率、病灶吸收率、空洞改善及复发率比较，差异无统计学意义（P >0.05）。
研究组病毒学应答率为95.12%与对照组的87.80%比较，差异无统计学意义（χ2=0.525，P >0.05）；研究组组织学应答率（90.24%）与对照组（85.37%）比较，差异无统计学意义（P >0.05）。
两组患者对治疗药物总体耐受，均未发生CHB 急性发作，两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P >0.05）。
结论 肺结核合并CHD 患者使用替诺福韦酯治疗既能抑制病毒复制，保护肝组织，又能提高机体对抗结核药物的耐受性，防止CHB 急性发作，保证抗结核疗效，与恩替卡韦的效果相当。
［关键词］ 替诺福韦酯；抗结核；肺结核合并慢性乙肝［中图分类号］ R512 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1674-0742（2023）10(c)-0087-04Clinical Efficacy of Tenofovir Disoproxil in Combination with Standard Anti-tuberculosis Regimen in the Treatment of Primary Tuberculosis Combined with Chronic Hepatitis BLIN Baoyong 1, HU Huaiyang 1, YANG Qingtang 21.Department of Infectious Diseases, Hui'an County Hospital, Quanzhou, Fujian Province, 362100 China;2.Depart⁃ment of Internal Medicine, Hui'an County Hospital of Traditional Chinese Medicine, Quanzhou, Fujian Province, 362100 China[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of tenofovir disoproxil combined with standard anti-tuberculosis regimen in the treatment of primary tuberculosis combined with chronic hepatitis B (CHB).Methods 82 newly diag⁃nosed pulmonary tuberculosis patients with CHB admitted to Hui'an County Hospital from January 2018 to January 2021 were selected as the research subjects. They were divided into two groups using a random number table method, with 41 patients in each group. The control group was treated with entecavir combined with standard antituberculosisregimen, and the study group was treated with tenofovir dipivoxil combined with standard antituberculosis regimen. The treatment outcomes of pulmonary tuberculosis and chronic hepatitis B were compared between the two groups.ResultsThere was no statistically significant difference in the conversion rate of sputum bacteria to negative, lesion absorption rate, cavity improvement, and recurrence rate between the two groups (P >0.05). The virological response rate of the study group was 95.12%, and there was no statistically significant difference compared to the control group's 87.80% (χ2=0.525, P >0.05); There was no statistically significant difference in the histological response rate between the studygroup (90.24%) and the control group (85.37%) (P >0.05). The overall tolerance of the two groups of patients to the DOI ：10.16662/ki.1674-0742.2023.30.087[作者简介] 林宝勇（1979-），男，本科，主治医师，研究方向为传染病相关方面。
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《抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)》要点在抗结核治疗过程中可能会出现各种不同类型的药物不良反应，其中以抗结核药物性肝损伤(ATB-DILI)最为多见，危害性最大，也是我国药物性肝损伤 (DILI)的常见原因之一，轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗结核治疗，从而影响结核病的治疗效果。
一、ATB-DILI的定义ATB-DILI是指在使用抗结核药物的过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致的病理过程。
可以表现为无症状丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎。
血清生化检测结果：ALT≥3倍正常值上限(ULN)和(或)总胆红素≥2倍ULN；或天冬氨酸氨基转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素同时升高，且至少l项≥2倍ULN。
二、ATB-DILI的发生率文献报道，ATB-DILI的发生率为2.0％～28.0％。
二、ATB-DILI的相关危险因素(一)宿主因素1．遗传学因素：2．非遗传性因素：(二)药物因素(三)其他因素四、ATB-DILI的发生机制ATB-DILI的确切发生机制尚不清楚，总体来看，其机制与其他DILI无明显差别。
五、ATB-DILl的病理表现DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也有许多重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。
六、ATB-DILl的临床分型1．急性和慢性：根据病程可将DILl分为急性和慢性。
急性DILI是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害，病程在6个月以内。
慢性DILI 是指DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及总胆红素仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
2．肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤型和混合型：根据受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、肝血管损伤和混合型， ATB-DILI常见于前3型3．固有型和特异质型：根据发病机制可将 DILl分为固有型和特异质型，抗结核药物中的异烟肼、利福平及吡嗪酰胺所致DILI多为前者。
七、ATB-DILI的临床表现可表现为无症状性肝酶增高，也可出现肝炎样表现甚至肝衰竭，多发生在用药后I周至3个月内，高峰期出现在1～2周或2个月左右，临床上几种表现常可同时存在且呈动态变化。
1．肝适应性反应。
2．急性肝炎或肝细胞损伤：3．急性胆汁淤积：4．超敏反应性肝损伤：5．急性肝功能衰竭(ALF)和亚急性肝功能衰竭(SALF)：6．慢性肝损伤：八、ATB-DILl的诊断(一)诊断依据由于目前仍缺乏特异性的生物学诊断标志物，潜伏期个体差异显著，临床表现与用药的关系常不明确，所以DILl的确诊十分困难。
ATB-DILI的诊断主要是排除性诊断，怀疑发生DILI时，排除其他引起肝脏损伤的因素，然后进行用药因果关系的评估，其临床分析思路如下。
1．了解所使用的抗结核药物、既往用药肝损伤史、药物过敏史、抗结核药物相关危险因素(高龄、酗酒、营养不良)等，还需全面细致地追溯可疑药物应用史。
2．掌握肝脏血清学指标改变的时序特征：通常DILI出现的高峰期为用药2周至2个月，停药后反映肝损伤的生化指标恢复较快；再次服用该药后上述生化指标又明显异常(称为再用药反应阳性)，这是评价与DILI相关性的诊断依据，但应注意的是，再用可疑肝毒性药物是有害的，应谨慎。
3．了解有无基础肝脏疾病：应了解患者既往有无肝脏或胆道疾病史及嗜酒史。
4．辅助检查指标：(1)肝脏生化指标检查：(2)影像学检查：(3)病毒学检查：(4)自身抗体：(5)其他实验室检查：5．肝脏活检：肝脏活检是诊断肝损伤的金标准。
(二)诊断标准1．确诊病例：(1)有使用可能引起肝损伤的抗结核药物史，且发生时间与DILI发病规律一致，多数肝损伤发生在抗结核药物使用后5d至2个月，有特异质反应者可在5d内发生。
(2)临床过程：停药后异常肝脏生化指标迅速恢复提示DILI的发生：肝细胞损伤型患者血清ALT峰值水平在8d内下降>50％为高度提示，在30d内下降≥50％为重要提示；胆汁淤积型患者血清ALP 或总胆红素峰值水平在180d内下降≥50％为重要提示。
(3)必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。
(4)再次用药反应阳性：再次用药后出现肝功能损伤。
符合上述诊断标准中第(1)、(2)和(3)项，或前3项中有2项符合，加上第(4)项，均可确诊为ATB-DILl。
2．疑似病例：(1)用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；(2)用药与发生肝损伤的时序关系未达到相关性评价的提示水平，但也缺少导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。
对于疑似病例，建议采用1993年修订的国际共识中的Roussel Uclaf Causality 评分表(RUCAM)进行量化评估：>8分为极可能(highly probable)，6～8分为很可能(probable)，3～5分为可能(possible)，1～2分为不太可能(unlikely)，≤0分为可排除(excluded)。
应注意排除IgG4胆管炎，在我国还应特别注意排除急性戊型肝炎，因此本项计分标准尚待今后完善 (表3)。
(三)DILI的严重程度分级目前国际上通常将急性DILl的严重程度分为l～5级。
(四)ATB-DILI的规范诊断格式完整的ATB-DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果及严重程度分级。
(五)鉴别诊断ATB-DILI需与各型病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、原发性胆汁性胆管炎、肝豆状核变性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、血色病、肝结核等各类肝胆疾病相鉴别。
【推荐意见】：1． ATB-DILI临床诊断应结合用药史、临床特征和肝脏生物化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进行综合分析。
肝脏活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断(1 B)。
2．根据肝损伤的发生时间、临床过程、再次用药反应以及有无其他原因等确定诊断。
推荐RUCAM因果关系评分量表作为ATB-DILI临床诊断的应用量表(1S)。
3．完整的ATB-DILI临床诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果及严重程度分级(1B)。
4．有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者，在诊断ATB-DILI时应慎重，需排除原有肝病的发作和加重，仔细甄别肝损伤的最可能原因，以便正确治疗(1B)。
九、ATB-DILI的预防1．抗结核治疗前应详细询问既往用药史及有无酗酒史和肝病史等，同时应进行较全面的检查，包括肝脏生化指标、肝炎病毒血清免疫标志物检查等，必要时进行肝脏、胆囊影像学检查等。
2．有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物。
3．在抗结核治疗中严密监测肝脏生化指标的变化：(1)有高危因素：前2个月每1～2周监测肝功能1次，此后若肝功能正常可每月监测1～2次；(2) 无高危因素：每月监测肝功能1次，出现肝损害可疑症状时应及时监测肝功能。
发生ATB-DILI 后，根据肝功能损伤程度每周监测肝功能相关指标l～2次。
4．应尽可能避免同时并用其他损害肝脏的药物，如唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等。
5．对合并慢性乙型病毒性肝炎的患者，如具有抗病毒治疗指征，则应尽快采用核苷类药物抗病毒治疗，同时或稍后进行抗结核治疗；对合并丙型病毒性肝炎的患者，可根据其肝功能状况、HCV RNA定量水平和结核病病情，决定抗病毒和抗结核治疗的时序。
6．推荐根据NAT2的基因多态性指导异烟肼的剂量，慢代谢者减少剂量，中间代谢者和正常代谢者用常规剂量。
7．建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗。
十、ATB-DILl的处理(一)ATB-DILI的处理原则1．治疗前应综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等。
2． ALT<3倍ULN，无明显症状及黄疸者，可在密切观察下保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物。
3． ALT≥3倍ULN，或总胆红素≥2倍ULN，应停用肝损伤相关的抗结核药物，保肝治疗，密切观察。
4． ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥3倍ULN，应立即停用所有与肝损伤相关的抗结核药物，监测 PTA变化，积极保肝治疗，严重肝损伤患者应采取综合治疗措施，有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。
(二)ATB-DILI的治疗1．一般处理：包括休息、营养支持、维持水和电解质及热量平衡等。
2. 保肝治疗：主要保肝药物有：(1)甘草酸制剂：(2)还原型谷胱甘肽：(3)双环醇：(4)水飞蓟素制剂：(5)硫普罗宁：(6)必需磷脂：(7)葡醛内酯：3．降低胆红素：主要的利胆类药物有：(1)腺苷蛋氨酸：(2)熊去氧胆酸：(3)茴三硫：(4)茵栀黄：(5)门冬氨酸钾镁4．降酶治疗：5．改善肝细胞能量代谢：6．糖皮质激素：7．重度肝损伤及肝衰竭的治疗：(三)肝功能恢复中和恢复后的抗结核药物应用原则1．对于仅表现为单纯ALT升高的肝损伤患者，待ALT降至<3倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇，每周复查肝功能，若肝功能进一步恢复则加用利福平或利福喷丁，待肝功能恢复正常后，视其基础肝脏情况等考虑是否加用吡嗪酰胺。
2．对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状的患者，待ALT降至<3倍ULN及总胆红素<2倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，若肝功能进一步恢复则加用异烟肼，待肝功能恢复正常后，视其结核病严重程度及基础肝脏情况等考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺。
3．对于肝损伤合并过敏反应(同时有发热、皮疹等)的患者，待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物，试药原则：可先试用未曾用过的药物，此后按照药物致敏可能性由小到大逐步试药。
如考虑为利福平引起的超敏反应，不建议再次试用。
(四)ATB-DILI的预后急性ATB-DILl患者大多预后良好，停用抗结核药物后约95％患者可自行改善甚至痊愈；少数发展为慢性；极少数进展为ALF 或SALF。
【推荐意见】：1．有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物(1B)。
2．建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗，但对无高危因素的患者常规给予预防性保肝治疗是否能减少ATB-DILl 的发生尚缺乏证据(2B)。
3． DILI的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可减少药物剂量(1A)。