肝脏缺血再灌注损伤发生机制及防治

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肝脏缺血再灌注损伤发生机制和预防

肝脏缺血再灌注损伤发生机制和预防一肝脏缺血-再灌注损伤的发生机制1反应性氧中间物的产生和释放:肝脏缺氧期间大量堆积的ATP代谢产物次黄嘌呤和氧发生反应。

产生ROI。

由于ROI在结构上即其外轨道上有一个或多个不配对电子特点,因而使ROI具有高度活性和潜在的毒性。

肝脏缺血缺氧期间产生的ROI可以通过以下几个机制损伤细胞:①选择性地损伤相邻分子如脂质、蛋白质和核酸;②增加信号传递,使嗜中性粒细胞产生趋化性和被激活;③与NO反应产生高度毒性的过氧化物[2]。

大量的动物实验和临床病例证明ROI不仅在再灌注期间明显增加,且可持续24h以上,其产生的量与再灌注损伤呈正相关。

2炎性细胞的聚集在缺血再灌注损伤的组织中有中性粒细胞在损伤区域大量聚集和黏附,其聚集和黏附能力与白三烯B4、血小板活化因子、肿瘤坏死因子、白介素1等表达有关[3-4]。

聚集和黏附的中性粒细胞可通过以下机制损伤组织器官:①聚集和黏附的中性粒细胞通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶释放增加蛋白溶解酶降解细胞外网状结构的所有成分,破坏完整细胞和使免疫球蛋白、补体和凝血因子失去活性;②中性粒细胞释放的弹力酶与ROI可以相互作用,ROI通过蛋氨酸氧化使弹力酶的抑制剂21-抗胰蛋白酶失活;③另外ROI又可以由GMP-140等黏附分子调节后,促使粒细胞黏附于微血管内皮。

因此,肝脏缺血再灌注损伤时,粒细胞、内皮细胞黏附和ROI之间的相互作用加重了组织结构的损伤。

3血管活性物质和缺血再灌注损伤一氧化氮:一氧化氮是能够使粒细胞发生黏附作用的重要介质,是由L-精氨酸通过NO合成酶合成的,其突出的作用是松弛血管平滑肌和抑制血小板聚集[5-7]。

NO可通过以下作用机制参与肝脏的缺血再灌注损伤:①NO可与ROI竞争过氧化物歧化酶的介质,形成过氧化氮物,引起血管收缩,形成再灌注损伤中窦状隙血流停滞和无再流的现象;②NO还可通过继发性介质cGMP引起血管扩张,最终引起微循环的淤滞和再灌注损伤。

肝脏缺血-再灌注损伤的治疗进展

（Ｔ：Ｅ）再灌注时ＮＯ和ＥＴ水平的失衡是肝脏再灌注损伤的
一
肝脏缺血一再灌注（／损伤是指缺氧器官细胞损伤ＩＲ）在恢复氧供之后更加加重的现象。现将其近年治疗进展综
述如下。
１ＩＲ损伤发生机制／
肝脏ＩＲ损伤发生于外伤、／失血性休克、肝切除术和肝
能量贮存功能机制，对持续ＩＲ状态下保护肝细胞有重要作／用。缺血预处理保护效应与大鼠部分肝脏ＩＲ损伤２ｈ内／
肝细胞进入细胞循环有关。预处理激活神经生长因子ＫＢ
（ＦＫ）应激活化蛋白激酶ｔ８ＳＰｐ８和ＪＫ１两者Ｎ —Ｂ、ｏ（ＡＫ３）Ｎ一，都在循环素Ｄ调节上聚合，细胞循环通过Ｇ关键点时有Ｄ，群循环素促进。Ｎ —Ｂ和ＳＰＦＫＡＫ激活和细胞循环的生物学作用有助于肝细胞抵抗缺血和ＩＲ损伤后存活。Ｃａｉｎ／ｌｅｖ
学改变早，缺血６ｉ、０ｍｎ再灌注１ｈ时２％肝窦内皮细胞原２
位末端标记染色阳性，％肝细胞染色阳性。经过长时间缺２
与或介导肝脏损伤。此外，内皮细胞的钙超载可导致肝内微
循环阻抗增大，使再灌注微循环血液流量降低。
血，大部分肝窦内皮细胞和肝细胞染色阳性。随着再灌注时
促使黄嘌呤脱氢酶向黄嘌呤氧化酶转化，从而为氧自由基的产生提供了催化剂。Ｋｐｅ细胞的钙超载是其被激活的根ｕｆｒ本原因，激活的Ｋｐｅ细胞可通过释放大量毒性介质而参ｕｆｒ

肝缺血再灌注损伤的发生机制及防治

维普资讯
８
肝胆外科杂志２００８年２月第１６卷第１期
ＪｕｎｌｆＨｐｔｉａｙＳｒｅＶｌ１ＮｏＦｅ．０ｏｒａｅａｏｌｒｕｇｒｏ，６，．１，ｂ２０８ｏｂｉｙ
，
肝缺血再灌注损伤的发生机制及防治
微循环阻抗增大，再灌注微循环血液流量降使低。
１４无流现象．
缺血再灌注可引起肝窦内皮细胞的凋亡、坏死，从而导致许多肝脏微循环区域血流的完全停止。］
２缺血预处理与间歇血流阻断
肝缺血后，脏细胞供氧不足，氧糖酵解增肝无加，致代谢性酸中毒。再灌注后，代谢性酸中毒导
迅速纠正，而增强了ｐ依赖性酶类，反Ｈ如磷脂酶、蛋白水解酶等的活性，促进细胞的死亡，种现象称这
有不可避免的血液丢失。Ｂｌｉ等证实，切除ｅｇｔｈｉ肝时，用间断性肝门阻断的失血量是一次性肝门阻采断的２倍。缺血预处理（ｉｈｍｃｐｅｏｄｔｎｎ，ＩｓｅｉｒｃｎｉｏｉｇＰ）指ｃｉ预先对组织或器官进行短暂的（５～１ｎ、引起０ｍｉ）不组织或器官不可逆损伤的缺血和再灌注，够增加能
失和血流的减少。是缺血再灌注损伤的主要原
因。
其对随后较长时间缺血和再灌注损伤耐受性的现

肝脏缺血再灌注损伤机制

粘附聚集，并穿过血管壁进入肝实质中造成损伤，这是ＰＭＮ浸润扩散至肝实质内的分子基础。
３．ＰＭＮ的活化

、
．
经过趋化、粘附、渗出血管壁浸润至肝实质内的ＰＭＮ已经活化。ＰＭＮ来源的介质包括活性氧代谢产物，脂类介质，蛋白酶类及各种细胞因子。这些因子都是ＰＭＮ的趋化、活化因子，反过来又成为其产物，并不断地循环作用，加重了肝脏和全身各脏器的损伤。肝脏的缺血再灌注损伤事实上就是一个炎症反应过程，ＰＭＮ的浸润是这一过程中的重要组成部分。研究发现缺血再灌注时微循环障碍的发生与中性粒细胞的激活密切相关。七、细胞凋亡很多研究报道肝脏缺血再灌注中发生细胞凋亡，有５０％～７０％的内皮细胞和４０％￣６０％的肝细胞在再灌注中发生凋亡。外膜破裂而将线粒体膜间腔的内容物释放出来，进而激活一系列的酶促级联反应导致氧化磷酸化障碍使细胞凋亡。八、部分核因子肝缺血再灌注损伤早期枯否细胞在ＴＮＦ＿ａ和ＩＬ－１Ｂ等炎性因子作用下被激活，而这些炎性因子受ＮＦ．ＫＢ和ＡＰ．１等核转录因子的调节。通过ＴＮＦ．Ｑ产生及血管内皮细胞表达ＩＣＭ－Ａ１，促使白细胞黏附、激活导致肝再灌注损伤。ＮＦ．ｘＢ还可引起肝细胞凋亡。九、部分细胞因子主要有ＩＬ．１、ＩＬ．１０、ＴＮＦ，ａ、细胞间粘附分子家族、热休克蛋白、血小板激活因子（ＰＡＦ）等。主要在缺血期被激活，参与肝脏缺血再灌注损伤。综上所述，肝脏缺血再灌注损伤是一个多因素参与、多种通路共同发挥作用的复杂的病理生理过程。通过进一步深入研究肝脏缺血再灌注损伤的发生机制，有助于找到新的更好的预防和治疗ＨＩＲＩ的方法。参考文献：［１］ＡｒｉｉＳ，ＴｅｒａｍｏｔｏＫ，ＫａｗａｍｕｒａＣｕｒｒｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅ

肝移植术后胆道缺血再灌注损伤的机制及防治研究进展

蛋白联结的松弛或丧失及细胞膜通透性增加，细胞膜通透性增加可能是导致细胞死亡的关键环节。ＡＰ的耗竭可Ｔ导致体外培养的正常胆管细胞外侧基底膜的指状突起及尖
供体在脑死亡前的应激状态下，神经末梢释放大量儿茶酚胺、血管紧张素等血管活性物质，这些物质使内脏血管收
缩、毛细血管前括约肌痉挛、微循环受损，继而引起胆管
细胞发生缺血性损害，可见，胆道缺血性损害在肝脏热缺
血之前已经存在Ｊ。肝移植手术过程中缺血再灌注损伤是不可避免的，尤其是无心跳供体会使供肝的胆道经历一个
内皮细胞和肝细胞的损伤，并可导致肝脏微循环的紊乱。
２Ｔ．ＡＰ耗竭：ＡＰ耗竭是继发于细胞严重缺氧后的病Ｔ理生理变化，可造成一系列的细胞损伤。包括细胞内Ｃ２ａ增加、膜磷脂的降解、膜蛋白功能障碍、细胞膜－细胞骨架
障碍甚至坏死 ’Ｊ ”。
节，对肝移植术后远期生存率有重要影响，本文着重在胆
道缺血再灌注的机制及防治进展作一综述。
一
、
胆道缺血再灌注损伤的发生机制
胆道缺血再灌注损伤与肝脏缺血再灌注损伤关系密切。
胆道是热缺血、冷缺血及再灌注等所致损伤的重要靶组织。
细胞骨架损伤等。

缺血—再灌注损伤与缺血预处理及缺血后处理的保护作用机制(一)

缺血—再灌注损伤与缺血预处理及缺血后处理的保护作用机制(一)作者：马建伟杜会博温晓竞【关键词】缺血；再灌注损伤；缺血预处理缺血是临床上最常见的症状之一，尤其是心脏缺血损伤一直是众多学者研究和关注的问题。

既往认为短暂的心肌缺血造成的心肌可逆性损伤会使之更难以耐受再次缺血损伤。

因此认为多次短暂缺血必然发生累加而导致心肌坏死。

80年代Murry1]首次在狗的实验中发现短暂的冠脉缺血可以使心脏在经历后续长期缺血时的心梗面积较单纯长期缺血时的面积明显缩小，于是提出缺血预处理的概念。

而在2003年，Zhao等2]在犬心肌缺血后再灌注前进行了3次30s的再灌注，发现冠状动脉的内皮功能较单纯长时间再灌注得到明显改善，而且心肌梗死范围也明显缩小，其保护程度与缺血预处理相似。

因而提出了缺血后处理的概念。

这两方面的发现为缺血心肌的保护开辟了新的研究领域。

1心肌的缺血-再灌注损伤1.1心肌的缺血—再灌注损伤的概念及损伤表现缺血-再灌注(ischemiareperfusion，IR)是指心肌缺血时，心肌的代谢出现障碍，从而出现一系列功能异常；缺血一定时间的心肌再重新恢复血液供应后，心肌不一定都会恢复其正常功能和结构，反而出现心肌细胞损伤加重的表现，即所谓缺血—再灌注损伤，IRI)。

这一损伤是心脏外科、冠脉搭桥术等手术期间心肌损伤的主要因素。

其损伤表现为心肌细胞的坏死、凋亡、线粒体功能障碍、脂质过氧化物增多、自由基大量生成，并导致恶性心率失常发生，左心室收缩力减弱、室内压下降等心肌功能的抑制。

1.2心肌的缺血再灌注损伤的机制尽管几十年来人们一直在进行研究，但至今其详细的机制未被阐明，根据近年来的研究其可能的机制有：1.2.1G蛋白、腺苷酸环化酶的功能异常心肌缺血时，对于G蛋白、腺苷酸环化酶活性的变化各家报道不一，有研究表明在体大鼠缺血区G蛋白含量明显降低3]，有结果表明，离体大鼠缺血区G蛋白含量无明显变化4]，也有结果表明，在体狗心肌缺血时，心肌G蛋白含量出现明显增加5]。

缺血再灌注损伤机制

缺血再灌注损伤机制缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury）是一种普遍存在的生理现象，常见于心血管外科手术、心肌梗死、脑中风等各种临床情况中。

本文将以缺血再灌注损伤机制为主题，从深度和广度两个方面探讨该主题的各个方面，以帮助读者更全面地理解这一现象。

一、缺血再灌注损伤的基本概念缺血再灌注损伤指的是当组织或器官遭受缺血（血液供应中断）一段时间后，再次供血恢复时所引发的损伤反应。

尽管再灌注的目的是恢复局部供血，但却可能对组织或器官造成更严重的伤害，导致细胞坏死、炎症反应和功能丧失等不良后果。

二、缺血再灌注损伤的机制1. 氧化应激和自由基产生在缺血时，组织或器官缺乏氧气和能量供应，导致线粒体功能障碍和ATP合成降低。

当再灌注发生时，由于血液中大量的氧气重新供应，导致活化的线粒体释放更多反应性氧种和自由基，从而引发氧化应激反应，破坏细胞膜和细胞器功能。

2. 炎症反应激活缺血再灌注损伤可引发炎症反应，释放细胞因子、趋化因子和炎症介质，进一步导致炎症细胞浸润、血管扩张和血小板聚集等炎症反应。

这些炎症反应激活了免疫细胞和炎性细胞，进一步加剧了组织损伤。

3. 钙离子紊乱缺血再灌注损伤会导致细胞内和细胞外钙离子浓度失衡，破坏细胞内钙离子平衡和细胞外钙离子浓度梯度。

这种钙离子紊乱会引发线粒体功能失调、细胞凋亡和细胞死亡等多种病理生理过程。

4. 血管内皮功能损伤缺血再灌注损伤可导致血管内皮细胞的受损和功能异常，进而引发血管扩张、血小板聚集和血管渗透性增加等现象。

这些改变会进一步造成血管内皮功能的破坏，加重缺血再灌注损伤。

三、缺血再灌注损伤防治策略1. 保护组织氧供在缺血再灌注过程中，保持良好的氧供对减轻损伤非常重要。

提前做好血液输注、氧气供应和改善心血管循环等措施，可以有效预防缺血再灌注损伤的发生。

2. 抗氧化治疗应用抗氧化剂，如维生素C、维生素E和谷胱甘肽等，可以减轻缺血再灌注引起的氧化应激反应。

缺血再灌注损伤机制

PARALLEL研究是迄今为至规模最大的曲美他嗪随机对照研究。 PARALLEL研究是迄今为至规模最大的曲美他嗪随机对照研究。该研究入研究是迄今为至规模最大的曲美他嗪随机对照研究选903例稳定性心绞痛患者，在β受体阻滞剂的基础上随机加用曲美他 903例稳定性心绞痛患者，例稳定性心绞痛患者嗪或长效硝酸酯（硝酸异山梨酯）治疗12周嗪或长效硝酸酯（硝酸异山梨酯）治疗12周，结果联合曲美他嗪组每周 12 心绞痛次数较基线时显著降低75.9%，心绞痛次数较基线时显著降低75.9%，每周硝酸甘油用量较基线时显著 75.9% 降低78.8%，且显著低于联用硝酸酯组。降低78.8%，且显著低于联用硝酸酯组。 78.8%
结
果
1.显著降低心绞痛发作次数(75.9％ 61.6％，p<0.0001）％，p<0.0001 1.显著降低心绞痛发作次数(75.9％比61.6％，p<0.0001） 2.减少硝酸甘油用量(78.8％ 63.2％，p<0.0001）％，p<0.0001 2.减少硝酸甘油用量(78.8％比63.2％，p<0.0001） 3.联用曲美他嗪抗心绞痛作用更强，尤其对60岁以 3.联用曲美他嗪抗心绞痛作用更强，尤其对60岁以联用曲美他嗪抗心绞痛作用更强 60 上的患者及糖尿病患者 4.曲美他嗪组对稳定型心绞痛患者的生活质量的 4.曲美他嗪组对稳定型心绞痛患者的生活质量的改善更佳 5.曲美他嗪组不良反应发生率显著降低。 5.曲美他嗪组不良反应发生率显著降低。曲美他嗪组不良反应发生率显著降低
因缺血、生成减少，因缺血、缺氧使 ATP 生成减少，钙离子进入细胞增多，使细胞膜损伤，以及线粒体功能受损。增多，使细胞膜损伤，以及线粒体功能受损。 1.再灌注时，氧气的增多，就会生成大量的氧自由 1.再灌注时，氧气的增多，就会生成大量的氧自由再灌注时基。由于线粒体功能此时尚未恢复，所以对于氧自由基由于线粒体功能此时尚未恢复，的清除能力不足，导致氧自由基增多。氧自由基的增清除能力不足，导致氧自由基增多。多，就会对膜磷脂造成损伤，包括细胞膜，细胞器膜就会对膜磷脂造成损伤，包括细胞膜，如线粒体膜，溶酶体膜，内质网膜等等的损伤，如线粒体膜，溶酶体膜，内质网膜等等的损伤，会进一步损伤细胞。同时氧自由基的增多还会对蛋白质，一步损伤细胞。同时氧自由基的增多还会对蛋白质，核酸及细胞外基质造成损伤，从而加重了细胞的凋亡加重了细胞的凋亡。核酸及细胞外基质造成损伤，从而加重了细胞通透性增强， 2.再灌注时，由于细胞膜的损伤，通透性增强，使大量的再灌注时钙离子顺浓度梯度内流，造成细胞内钙超载钙超载；钙离子顺浓度梯度内流，造成细胞内钙超载；同时线粒体功能的障碍，ATP生成减少，粒体功能的障碍，ATP生成减少，肌膜及肌浆网膜钙泵生成减少功能障碍，不能排出和摄取细胞浆中过多的钙，致使功能障碍，不能排出和摄取细胞浆中过多的钙，细胞浆中游离钙浓度增加而进一步造成钙超载。细胞浆中游离钙浓度增加而进一步造成钙超载。而钙超载会进一步加重细胞的凋亡。超载会进一步加重细胞的凋亡。加重细胞的凋亡

肝脏缺血再灌注损伤发生机制和预防

肝脏缺血再灌注损伤发生机制和预防肝脏是人体最大的器官之一，负责代谢、排泄和合成。

但是，肝脏也是一个容易受到缺血再灌注损伤（I/R）的器官之一。

缺血再灌注损伤是指器官在缺血导致的缺氧状态下再次输送氧气和营养物质时发生的损伤。

肝脏缺血再灌注损伤是肝移植、肝手术等医疗过程中常见的问题。

为了更好地了解肝脏缺血再灌注损伤的发生机制和预防方法，我们需要深入探讨。

一、肝脏缺血再灌注损伤的发生机制肝脏缺血再灌注损伤的发生机制非常复杂。

一般来说，它主要包括以下几个方面：1.缺血造成的低氧状态。

肝脏在缺血的情况下会失去氧气和营养物质，导致细胞内能量供应不足。

这会引起一系列的代谢变化，导致细胞功能异常和细胞死亡。

2.再灌注引起的氧化损伤。

再灌注时，由于氧的重新供应和自由基的产生，肝脏受到氧化损伤是不可避免的。

有研究表明，再灌注会引起一系列活性氧和活性氮物质的释放，导致细胞膜脂质过氧化，细胞结构受损以及特定信号通路的激活。

3.炎症反应的加剧。

缺血再灌注会激发机体的免疫反应，释放炎性因子。

炎性因子参与了炎症反应，具有促进组织的修复和再生作用，但是如果炎症反应过激，会对肝脏造成更大的伤害。

二、肝脏缺血再灌注损伤的预防虽然无法完全避免肝脏缺血再灌注损伤的发生，但是有一些方案可以采取降低其发生概率和降低损伤的程度。

1.改善缺血再灌注所引起的低氧状态。

操作者要做好肝脏缺血的手术、麻醉等方面工作，尽量减轻缺血时导致的缺氧状态。

术前可给予适当的补氧、红细胞输血以及弥散性氧压监测等措施。

2.抗氧化剂的应用。

可以在手术中使用一些抗氧化剂来减轻再灌注时引起的氧化损伤。

例如，维生素C、维生素E、谷胱甘肽等抗氧化剂。

3.预防和调节炎症反应。

在肝移植或手术前，可以使用类固醇、非甾体抗炎药等药物，抑制机体的炎症反应，减少对肝脏的损伤。

4.加强监测和术后支持。

在肝移植或手术后，需要密切监测患者的肝功能，并进行必要的支持治疗，包括输血、肝素治疗、饮食调整等等。

缺血-再灌注损伤及预处理的保护机制

烷自由基（L·）烷氧自由基（LO·）烷过氧自由基（LOO·）
（2）缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制
线粒体 (Mitochondria) 黄嘌呤氧化酶 (Xanthine Oxidase) 中性粒细胞 (Neutrophils)
活性氧与缺血-再灌注损伤 ROS & I/R Injury
cells and neutrophils)
1.自由基 (Free radicals)
指在外层电子轨道含有一个或多个不配对电子的原子、原子团或分子的总称。
为表达不配对电子，常常在其分子式后上方加一个点如(R·) 。
(1)自由基的种类
氧自由基(oxygen free radical) 脂质自由基(lipid radical, L•) -· 氯自由基 (Cl•) 气体自由基 (一氧化氮nitric oxide, NO) 甲基自由基(CH3•) 过氧亚硝基(ONOO-)
缺血不但减少了细胞的氧供应，而且造成糖酵解底物缺乏和乳酸等代谢产物清除减少。
急性缺血期
心脏pH从7.2降到6.5
酸中毒加重细胞代谢紊乱和功能障碍，并促进细胞坏死和凋亡。
4. 心肌舒缩功能障碍
正常：心肌能量的85% 心肌收缩
15% 膜的离子转运和蛋白质合成
缺血： ATP生成减少心肌钙转运异常蛋白磷酸化障碍心肌舒缩功能降低
Becker LB. Cardiovas Res 61 (2004)： 461– 470
研究历史
1955年Sewell报道结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎恢复血流出现室颤
1960年Jennings提出心肌再灌注损伤的概念 1968年Ames报道脑缺血-再灌注损伤 1972年Flore报道肾缺血-再灌注损伤 1978年Modry报道肺缺血-再灌注损伤 1981年Greenberg报道肠缺血-再灌注损伤

肝脏缺血再灌注损伤的发生机制研究进展

素氧化酶系统被抑制，也会使活性氧的产生增多。（）组２织缺氧时，血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶大量增加，其催化过程有活性氧生成。（）白细胞受缺氧刺激活化时出现３
器官移植２１９月第１卷第５期００年
・
３１・７
肝脏缺血再灌注损伤的发生机制研究进展
王冰综述汪根树陈规划审校
肝脏缺血再灌注损伤是指肝脏组织缺血一段时间后恢复血液灌注，不但不能使其功能和结构得以恢复，反而加重其功能障碍和结构损伤的现象。肝脏缺血再灌注损伤常见于失血性休克、肝切除术和肝移植等临床情况。移植肝除了要经历与其他情况相同的热缺血再灌注损伤外，还需
基，即不配对电子位于氧原子上，如超氧阴离子自由基、
羟自由基（Ｈ・）Ｏ。在正常生理条件下，机体自身不断产
生氧自由基，又不断将其清除，使氧自由基维持在一个动
态平衡状态。Ｍｃｏ通过研究提出，过多的氧自由基在Ｃｒｊｄ
各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象称为钙超载（ａｉｍｏｅ－ｃｌｕｖｒｃｌａ）ｏｄ。细胞内钙超载是肝脏缺血再灌注损伤的重要病理生理机制Ｊ。正常生理条件下，肝细胞维持细胞内外ｃ２ａ的动态平衡，当细胞内钙超载时可引起磷脂酶的激活，破坏细胞和线粒体膜，最终导致细胞死亡，而下调线粒体பைடு நூலகம்内ｃ的浓度可以减轻缺血再灌注对肝脏的损伤。细胞内ａ钙超载引起肝细胞损伤的机制如下：（）线粒体功能障碍：１细胞浆内的ｃ浓度增高使线粒体摄取ｃ “增加，并在线ａａ粒体内形成磷酸钙沉积，造成三磷腺苷（ｄｎｓｅｔｐｏ— ａｅｏｉｉｈｓｎｒｐａ，ＡＰｈｔｅＴ）合成减少。（）激活钙依赖性降解酶：胞浆２内高浓度的ｃ可激活多种钙依赖性降解酶，如磷脂酶ｃａ和磷脂酶Ａ等，促进膜磷脂水解，造成细胞膜双分子层结构的紊乱，细胞膜及细胞器质膜受损；蛋白酶的激活可导

缺血再灌注损伤的机制

缺血再灌注损伤的机制缺血再灌注损伤是指在缺血状态下，组织或器官再次得到血液供应后发生的损伤。

这种损伤常见于心脏、肾脏、肝脏和脑等重要器官。

缺血再灌注损伤的机制非常复杂，包括多种细胞和分子水平的变化。

以下将详细介绍缺血再灌注损伤的机制。

一、氧自由基产生在缺血状态下，组织或器官受到氧供应不足，导致细胞内氧化还原平衡被破坏。

当再次进行灌注时，氧气与组织内积聚的还原性物质相遇，产生大量的氧自由基。

这些氧自由基具有高度活性，可以攻击细胞膜、核酸和蛋白质等重要分子结构，导致细胞功能受损。

二、钙离子内流缺血状态下，由于能量供应不足，ATP合成减少，导致钙泵活性下降。

当再次进行灌注时，ATP合成恢复正常，并且大量的钙离子进入细胞内。

这些钙离子与细胞内的蛋白质结合，导致蛋白质构象变化，进而影响细胞的正常功能。

三、炎症反应激活缺血再灌注损伤会导致炎症反应的激活。

在缺血状态下，组织或器官释放一系列的炎症介质，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）和白介素-6（IL-6）等。

当再次进行灌注时，这些炎症介质会引起免疫细胞的激活和聚集，进一步加剧组织损伤。

四、线粒体功能障碍缺血再灌注损伤还会导致线粒体功能障碍。

线粒体是细胞内的能量生产中心，当缺血发生时，线粒体受到严重的能量供应不足。

再次进行灌注后，氧气供应恢复，并且大量氧自由基产生，进一步损害线粒体结构和功能。

线粒体功能障碍会导致ATP合成减少，细胞能量供应不足，进而引发细胞死亡。

五、细胞凋亡和坏死缺血再灌注损伤还会导致细胞凋亡和坏死。

在缺血状态下，细胞受到严重的氧供应不足和能量供应不足，导致细胞内的代谢紊乱。

当再次进行灌注时，氧气供应恢复，但由于前述机制的作用，细胞受到进一步损伤。

一部分细胞会发生凋亡，即程序性细胞死亡；另一部分则会发生坏死，即非程序性细胞死亡。

六、血管功能障碍缺血再灌注损伤还会引起血管功能障碍。

在缺血状态下，血管内皮功能受损，导致内皮层的通透性增加。

缺血-再灌注损伤的发生机制

⼀、⾃由基的作⽤（⼀）⾃由基的概念与类型⾃由基（freeradical）的化学性质极为活泼，易于失去电⼦（氧化）或获得电⼦（还原），特别是其氧化作⽤强，故具有强烈的引发脂质过氧化的作⽤。

⽣理情况下，细胞内存在的抗氧化物质可以及时清除⾃由基，使⾃由基的⽣成与降解处于动态平衡；对机体并⽆有害影响。

病理情况下，由于活性氧⽣成过多或机体抗氧化能⼒不⾜，则可引发链式脂质过氧化反应损伤细胞膜，进⽽使细胞死亡。

其种类很多，主要包括： 1.氧⾃由基 2.脂性⾃由基 3.其它（⼆）氧⾃由基⽣成增多的机制 1.黄嘌呤氧化酶的形成增多黄嘌呤氧化酶（xanthineoxidase，XO）及其前⾝黄嘌呤脱氢酶（xanthinedehydrogenase，XD）主要存在于⽑细⾎管内⽪细胞内。

正常情况下，90％以XD的形式存在，XO仅占10％。

1）当组织缺⾎缺氧时，由于ATP含量降低，离⼦转运功能障碍，Ca2+进⼊细胞激活Ca2+依赖性蛋⽩酶，促使XD⼤量转变为XO. 2）由于ATP分解，ADP、AMP含量升⾼，并依次分解⽣成次黄嘌呤，故缺⾎组织中次黄嘌呤⼤量堆积。

再灌注时，⼤量分⼦氧随⾎液进⼊缺⾎组织，XO在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤并进⽽催化黄嘌呤转变为尿酸的两步反应中，释放出⼤量电⼦，为分⼦氧接受后产⽣O-2和H2O2.H2O2在⾦属离⼦参与下形成更为活跃的OH.，使组织O-2、OH.、H2O2等活性氧⼤量增加。

2.中性粒细胞中性粒细胞在吞噬活动时耗氧量增加，其摄⼈O2的70％-90％在NADPH氧化酶和NADH氧化酶的催化下，接受电⼦形成氧⾃由基，⽤于杀灭病原微⽣物。

组织缺⾎可激活补体系统，或经细胞膜分解产⽣多种具有趋化活性的物质，如C3⽚段、⽩三烯等，吸引、激活中性粒细胞。

再灌注期组织重新获得O2供应，激活的中性粒细胞耗氧量显著增加，产⽣⼤量氧⾃由基，称为呼吸爆发（respiratoryburst）或氧爆发（oxygenburst），造成细胞损伤。

(优选)肝脏缺血再灌注损伤发生机制及防治

越来越多的证据表明T 细胞在介导缺血再灌注引起的短期和长期损伤中起重要作用，全身性免疫抑制剂可减轻肝细胞缺血再灌注后损伤，提示T 淋巴细胞参与了损伤的病理生理过程。 Shen 等发现T 淋巴细胞缺陷小鼠肝脏缺血再灌注后损伤较对照组明显减轻。 Khandoga 等发现在再灌注早期淋巴细胞在肝窦状隙发生附着并随着冷缺血时间的延长损伤肝脏功能。 Moine等发现抗炎症介质IL-10 在缺血再灌注损伤过程中具有保护作用，不但与抑制Kupffer 细胞释放细胞因子有关，而且与抑制T 细胞驻留有关。所有这些研究结果与T 细胞在缺血再灌注损伤机制中起主导作用相符合
细胞因子
国内研究在鼠肝脏部分缺血再灌注损伤过程中预先给予参附，通过增加抑炎因子IL-10水平，降低TNF-α，下调其介导的固有免疫应答最终减轻肝脏缺血再灌注损伤。 Bibo Ke在肝脏部分缺血再灌注过程中通过 IL-10基因转染小鼠使小鼠血清IL-10 水平增高导致肝细胞损伤减轻。
Bibo Ke，Xiu-Da Shen，Sei-Ichiro Tsuchihashi，et al. Human Gene Therapy，2007，18 ( 4 )：355-366.
血红素氧合酶系统
由亚铁血红素释放的CO 可能在不同的细胞和生物学过程中作为一种调控分子，类似于NO。这两种物质引起平滑肌松弛，导致内皮组织血管舒张，这可能是CO 介导的抗缺血再灌注损伤的细胞保护作用的机制。在灌注时CO 通过抑制血管收缩维持微循环血流，减少缺血再灌注损伤相关的微血管血栓形成。
①微血管内血液流变学改变 ②微血管管腔狭窄，阻碍血液灌流； ③微血管通透性增高 ④激活的中性粒细胞与血管内皮细胞可释放
致炎物质，损伤组织细胞。
3 氧自由基和肝脏缺血再灌注损伤

钙超载导致缺血再灌注损伤的机制

钙超载导致缺血再灌注损伤的机制一、引言缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI）是指在缺血状态下组织或器官遭受损伤后再次灌注时发生的一系列病理生理过程。

钙离子在IRI中起着重要的作用，因此钙超载是引起IRI的一个重要机制之一。

二、钙离子在细胞内的作用钙离子在细胞内参与多种生理过程，如神经传递、肌肉收缩、细胞增殖和凋亡等。

在正常情况下，钙离子浓度由多种调控机制保持稳定。

当细胞受到刺激时，如神经冲动或荷尔蒙刺激等，钙离子通道会打开，使得细胞内钙离子浓度升高。

随后，通过多种机制将钙离子重新排泄出去或储存到内质网中。

三、缺血再灌注损伤的发生机制IRI发生的机制非常复杂，在缺血期间由于氧供不足和代谢产物积累导致ATP水平降低。

当氧和营养物质再次供应时，代谢产物被快速清除，细胞内钙离子水平迅速升高。

这种急剧的钙超载会引起多种病理生理反应，如氧化应激、线粒体功能障碍和细胞凋亡等。

四、钙超载在IRI中的作用1. 氧化应激缺血期间细胞内ATP水平下降，导致线粒体功能障碍和ROS的产生。

当氧和营养物质再次供应时，氧化应激会加剧，并且钙超载也会增加ROS的产生。

这些过量的ROS会进一步破坏线粒体和其他细胞器，并损伤DNA、蛋白质和脂质等分子。

2. 线粒体功能障碍缺血期间ATP水平下降，导致线粒体功能受损。

当氧和营养物质再次供应时，急剧的钙超载会引起线粒体通透性转变（mitochondrial permeability transition，MPT），导致线粒体膜电位下降、ATP合成减少和ROS产生增加等不良反应。

3. 细胞凋亡钙超载也会引起细胞凋亡。

在缺血期间，钙离子的浓度下降，导致细胞内多种酶活性下降。

当氧和营养物质再次供应时，急剧的钙超载会引起多种酶活性的增加，如磷酸酶、核酸酶和蛋白酶等。

这些过量的酶活性会引起DNA断裂、蛋白质降解和细胞凋亡等不良反应。

五、预防和治疗IRI的方法由于IRI发生机制非常复杂，目前尚未有有效的治疗方法。

肝脏缺血再灌注的损伤机制及和防治

肝脏缺血再灌注的损伤机制及和防治摘要：缺血再灌注损伤是Jennings第一次提出的，是指组织或器官在缺血后紧接着得到血液供应，但是这时血液的供应不利于缺血的组织、器官的功能的恢复，甚至加重了代谢的障碍、结构的破坏。

本文的肝脏缺血再灌注损伤是肝脏术后肝功能异常、原发性肝移植无功能、肝衰竭的重要原因之一【1】。

肝脏缺血再灌注损伤的后果往往取决于缺血时间的长短、肝脏储备功能的强弱等【2】。

目前。

肝脏缺血再灌注损伤是肝脏外科的研究热点，普遍认为其病理机制是多种机制共同作用的结果，防治主要是缺血预处理、药物预处理和缺血后处理。

1.肝脏缺血再灌注损伤的机制肝脏缺血再灌注损伤的发生可能有部分原因是由于肝脏缺血过程中的损伤，另一部分原因是当缺血的肝脏得到血流再灌注时产生一系列损伤。

研究指出，缺血再灌注使得肝细胞和kuffer细胞、中性粒细胞、肝窦状隙内皮细胞、贮脂细胞等细胞之间发生相互作用【3】。

另外，血小板、补体也有参与。

活化的细胞释放大量的促炎因子、脂质炎性因子，导致炎性介质反应和细胞的凋亡。

损伤会使得肝窦状隙内皮细胞被破坏，肝脏微循环障碍，进而加重肝脏微循环的缺血且导致肝细胞再生受阻【4】。

2.肝脏缺血再灌注损伤与氧自由基研究指出，氧自由基在肝脏缺血再灌注损伤的时候发挥了较为重要的作用，主要来源于kuffer细胞、中性粒细胞和黄嘌呤氧化酶，主要包括超氧化物自由基、氢氧根离子、过氧化氢等。

氧自由基造成肝细胞损伤的机制主要是：通过对细胞膜磷脂双分子结构中脂质的氧化，改变细胞膜通透性及流动性，从而直接损伤肝细胞；同时氧自由基损伤肝脏血管内皮细胞，特别是肝窦状隙内皮细胞，引起血液中血小板以及粒细胞等在微血管中聚集，阻碍肝脏微循环，氧自由基还可抑制线粒体氧化磷酸化，使肝细胞供能减少。

3.肝脏缺血与细胞内钙超载正常生理状况下，细胞内钙浓度被胞外的钙浓度低，但是肝脏缺血再灌注的时候，细胞内的钙是超载的，这也是肝脏缺血再灌注主要的病理生理机制。