6 临床试验2016

4. 随机对照试验的缺点
时间、人力、财力投入很大； 代表性仅限于合格的被研究病人，所以亦具有一定局限性； 关于医德问题：如安慰剂用得不当，会出现医德问题； 随访时间较长时，将增加对象流失。
（二）非随机同期对照试验
分组未随机化 优点 缺点
简单易行，易为患者和医生接受 均衡可比性差，对试验结果产生偏倚
9. 资料分析
1）评价指标选择基本原则 客观、真实、可靠、方便
2）临床试验的资料分析与处理 数据资料核对、整理，统计描述和分析 干预措施的效果评价 偏倚的控制 排除 分组前 退出 分组后 不合格 不依从 失访
9. 资料分析
3）临床试验的伦理学问题
知情同意、有益无害、公正
三、临床试验的类型
随机对照试验 是临床试验中应用最广的一种，随机分组 非随机同期对照试验 历史对照试验 交叉设计试验 析因设计 序贯试验 均衡性较差
临床试验
Clinical Trial
对应教材：Chapter 11 试验性研究 建议阅读：闫永平、陈薇主编，人民卫生出版社 临床流行病学 Chapter 9 临床试验
浙江大学流行病与卫生统计学系
金明娟
观察性研究
常规资料分析报告、个例调查、病例 描述性研究 分析性研究 报告、现况研究、生态学研究 病例对照研究、队列研究
•不能预知的结局 • 向均数回归 • 霍桑效应 • 安慰剂效应
设立对照的方法
标准对照 安慰剂对照 自身对照 交叉对照
8. 盲法
类 型
有效地避免受试者或研究者的偏倚和主观偏见
• 单盲 • 双盲 • 三盲
病人不知情 医护人员和病人不知情 除研究设计者以外，包括病人、医护人员和资料分析报
告人员均不知情 • 开放试验 均知情
有效率 =
治疗有效人数 ×100% 治疗总人数
治愈率
治愈率 =
治愈人数 × 100% 治疗总人数
因该病死亡人数 × 100% 某病接受治疗总人数
N年存活的病例数 × 100% 随访满N年的病例总数 发生不良事件的对象人数 × 100% 可供评价不良事件的对象总数
病死率
病死率 =
N年生存率
N年生存率 =
3. 随机对照试验的优点
研究结果的对比性好； 随机分配，盲法治疗和分析，其结果与结论，将更为客观可信； 研究对象有一定诊断标准，具有标化的防治研究措施和评价结果的 客观标准，保证试验的可重复性； 用盲法试验可使干扰减到最小程度； 统计学分析在随机对照试验的基础上，具有更强的说明力。
5. 适用范围

新药的临床试验 评价某药物或疗法的实际效果 病因学研究 预后研究
I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验 II期临床试验：治疗作用初步评价阶段 Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段 IV期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段
二、临床试验的设计
2. 研究对象
慎重对待！
开展临床试验研究前，必须明确获得的结果期望推论应 用于该疾病的所有类型的患病总体还是哪一亚类的患病 总体。
具有代表性和一定规模的数量 明确的纳入和排除标准 对象能从试验中受益：有益无害 依从性好的对象 选择发病频繁、症状明显的受试对象 不选择易出现不良反应的受试对象：老人、儿童、孕妇
（四）临床试验的设计要点
1. 明确研究目的 2. 确定研究对象
严格的纳入和排除标准 要解决什么问题
3. 选择研究现场 4. 样本量估计
医院 多中心临床试验
主要影响因素
5. 确定试验的观察期限
研究的起点和终点
6. 随机化分组
使试验组和对照组具有可比性
7. 设立对照 有效识别处理因素的真实效应
可能的干扰效应
实验性研究
临床试验、现场试验、社区试验
理论性研究
数学模型、计算机仿真
实验性研究
定义 一类在人为控制一些条件和因素的基础上，主动给予研究对
象某种干预措施，继而观察或观测由此引起的结构、功能、生化或 疾病过程的变化，通过对相应指标进行分析，揭示客观事物发生发 展规律的研究方法。
特点 是研究者能人为设置处理因素；研究对象接受处理因素的种
按研究设计方案分类
配对对照
按对照的性质分类
标准对照 安慰剂对照 空白对照
自身对照 交叉对照 历史对照
2. 随 机
随机化 是保证实验组和对照组之间非处理因素均衡一致
的主要手段
机会均等
在抽样研究中，总体中每个个体都有相等机
会被研究者抽取为样本；在实验研究中，每一个受试对象都有 相等的概率被分入实验组和对照组中。 • 随机抽样 • 随机分组 随机≠随便
（三）历史对照试验

非随机、非对照的对照研究 多用于预后差、无特效治疗手段疾病新疗法疗效的初步评价
优点 缺点
易为患者所接受，符合医德，省时，省钱。 对照的可比性难以判断
（四）交叉试验设计
异体配对两组先后交叉接受两种处理，即在前一处理作用完全消 失之后接受另—处理，最后对两种处理的效应进行比较分析。
我们要思考……
患者发生死亡的起因是什么？
——感染
抗感染治疗的关键因素有哪些？
宿主的基本条件（支持治疗，药物选择）
致病菌的毒性
外围的环境条件（社会和自然环境），敏感抗生素的选择
• 合适药物的选择，应根据已有的临床试验的报道。
一、临床试验概述
1. 定义
以病人或正常人为研究对象比较和评价干预及对照措施疗效的 前瞻性研究 观察分析的基本单位是每个自然人的个体 通常，研究者将研究对象随机分为实验组和对照组，给予实验 组某种干预措施（新药或新疗法），给予对照组安慰剂或现有的或 传统的治疗方法，然后通过一系列临床、实验室或物理检查指标， 随访观察并比较两组相应的疾病或健康状态差异，从而评价干预措 施的效果。
随机 R 研究 对象 N 合格 对象 Ne 配对 P
分组 施加因素 施加因素 T0 因素 间歇期 T1 因素 Ⅰ组 D0‖…‖ D11 T1 因素 Ⅱ组 D1‖…‖ T0 因素 D00 统计 分析
没有必要分层 利用方差分析，可以得到处理组间、阶段间与个体间三个信息， 有利于较准确地判断被试因素的有效性 两个被试因素必须没有蓄积作用与交互效应 适用于症状或体征在病程中反复出现而病情稳定的慢性病患者 不宜用于具有自愈倾向或病程短的疾病研究
（一） 随机对照试验设计
是队列研究的一种特例，它严格按照随机化的方法，将合格的研究 对象（病人）分为试验组（干预组）和对照组，然后接受相应的治 疗或干预措施，在一致的环境条件下，前瞻性地进行观察、分析、 比较试验的效应，从而得出客观真实的研究结论。
模式图
1. 随机对照试验的应用范围
临床治疗性或预防性研究，主要适宜于已知有肯定防治效果的疾病 研究； 在特定的条件下，可用于病因学研究； 诊断研究，证实某种新的诊断试验的真实性和可靠性； 筛选研究，证实可用于检验大规模人群并在症状发生前期检查出疾 病的检查方法的价值； 预后研究，确定早期发现的某病患者可能发生情况。
样本含量的估算
主要注意点
• 估计出的样本含量只有相对的参考意义 • 样本含量不是越大越好 • 总量不变的情况下，等样本含量的设计检验效率最高 • 公式估算出的样本含量是最低样本含量，需考虑失访 （一般为10%）
4. 盲 法
开放试验
单盲 双盲 三盲
5. 均衡
6. 标准化 ——
因素、对象和效应三要素的标准化
2. 随机对照试验的特点
随机对照试验中研究者可以主动控制试验，排除某些已知或未知的偏倚因 素的影响； 受试对象应为需要治疗的或不具有要研究的病因或危险因素所引起的疾病； 试验的同步性，条件的一致性； 研究结果于试验结束时方可获得； 是一种特殊的前瞻性研究，在一项试验中每个病人进入的时间可以不同， 但是对干预随访起点应有明确规定； 随机对照试验中的干预措施必须经过鉴定确实对人体无害后才能应用。
不良事件发生率
不良事件发生率 =
（三）临床试验的原则 1. 对 照
指不施加研究因素（干预措施）的受试对象 是最重要的原则，是临床试验比较的基础。 均衡可比
必须在试验开始前设计好 同期对照比不同期对照好，同单位比外单位好 对照组与试验组的确定应按随机化原则分组
按对照的选择方法分类
随机对照 非随机对照
随机抽样 共分4种，包括单纯、分层、机械及整群随机抽
样法，这几种方法常结合使用
随机分组 包括简单、分层、区组和整群随机分组
随机化
是需要一定的技术来实现的，百度文库随机数字表法、
随机排列表或统计软件包的随机化功能
3. 重 复
研究样本对于相应总体具有代表性 足够的样本含量
主要影响因素
干预措施实施前后研究人群疾病治愈率或有效率 第Ⅰ类错误概率α 检验效能 单/双侧检验 设计类型
3. 研究效应 研究因素作用于研究对象所呈现的结局。
在设计时必须拟订疗效的指标，并给出指标的分析标准 考虑指标的关联性、客观性和精确性 通常分为单一指标和复合指标两种，常用复合指标，因其带有 综合性，能对疗效作出全面评价 远期疗效是临床试验效果评价中的一个重要部分，常用的指标 有生存率等。
有效率
量反应 试 验
三、临床试验的质量评估
基本原则
是否详细介绍了受试对象的情况 结论是否从随机对照试验中获得 是否如实报告了全部临床结果 是否同时考虑到统计学意义和临床意义 治疗方案实用性的评价 下结论是否包含了所有的受试对象
其他注意事项
不符合标准的病人 符合标准的病人参加试验的比例 病人的依从性 退出治疗的病人 数据缺失 测量方法
类或水平由随机分配决定。
广义的实验性研究包括 实验室试验、临床试验和现场试验。
【案
例】
某患者，男，72岁，有慢性咳喘史，近3日来咳嗽、气喘加剧，伴 有高热、咳黏稠脓性痰。诊断为慢性阻塞性肺病（COPD）急性加 重，收治入院。患者既往有糖尿病史10年。患者入院时呈急性病容， 端坐呼吸。检查发现呼吸为42次/分，体温39℃ ，实验室和放射学 检查也显示COPD加重。治疗期间虽经多种抗菌药物治疗和多种对 症支持治疗，终因心力衰竭和呼吸衰竭死亡。
2. 基本原理
研究方向 随机分组 干预 有效 试验组 无效 研究对象 有效 对照组 无效 人数 比较
a b
a/(a+b)
c d c/(c+d)
3. 基本特点

属于前瞻性研究 采用随机分组 设立均衡可比的对照 属于实验法
4. 几个关键点
动物研究不属于临床试验
临床治疗措施在正式应用之前的最后人体应用试验 临床试验的干预措施不属于一级预防
（五）析因设计
指的是将两个或多个因素的各个水平进行排列组合，对两个或多个试 验因素同时进行评价。这种设计对各种因素不同水平的全部组合进行 实验，故全面性与均衡性都好。
分组 随机 R 研究 对象 N 合格 对象 Ne Ⅰ组 Ⅱ组 Ⅲ组 Ⅵ组
施加因素 A1B1 因素 A1B2 因素 A2B1 因素 A2B2 因素 D0 D1 D2 D3
统计 分析
可以获得三方重要信息：各因素不同水平的效应大小，各因 素间交互作用，通过比较各种组合，找出最佳组合 析因设计是一种全面的高效率的设计，但全面考虑并全部实 施工作量很大 析因设计的每个因素的水平数既可以相等也可以不等
（五） 序贯试验设计
开 放型 序贯 设 计 闭锁型 双向 单向
不要求
质 反应 试 验
（一）基本步骤
文献检索及阅读：历史及现状的了解 试验目的的确定：假设的说明 试验设计：写出书面的详细方案 试验的实施：良好的组织工作 数据分析：描述性分析，假设检验 结论：结果报道
（二）临床试验的试验计划——3个基本要素
1. 研究因素
因素的性质：外界“强”加给的 因素的强度 因素的实施方法：量化、标准化、恒定