原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)
071对原料药制备工艺与结构确证研究中常见问题的解答
发布日期20050602栏目化药药物评价>>化药质量控制标题对原料药制备工艺与结构确证研究中常见问题的解答作者黄晓龙部门正文内容审评四部黄晓龙摘要：本文对原料药制备工艺与结构确证研究中经常遇到的问题进行了解答，以供各方参考。
关键词：原料药、制备工艺、结构确证、问题解答在日常的审评与咨询工作中，经常碰到一些有关原料药制备工艺与结构确证方面的问题。
考虑到这些问题在目前具有一定的代表性，我认为有必要将我个人对这些问题的理解写出来与大家分享，也希望听到大家对这些问题的看法，以不断丰富我们对药品技术评价的认识。
问题1：化学合成药的每步反应产物是否都需进行必要的结构确证？这是必须的还是建议？最终产物进行结构确证时有对照品或标准图谱，而中间体一般没有，如对中间体进行结构确证，需做光谱分析中的哪些能说明问题？答：在打通合成路线的阶段，为验证每步反应是否成功，研发人员需根据对每一步反应熟悉掌握的程度及文献资料的充足程度，对反应得到的中间体进行必要的结构确证。
在此所说的“必要的结构确证”是指我们要根据该步反应的目的与产物的结构选择针对性强的结构确证方法，例如，某步反应是将原料中的羟基氧化成羰基，则在验证该反应是否成功时，只需做一个红外图谱，即可达到目的。
这一结构确证的步骤无论从理论上还是实际操作中都是必须的，但注册申报资料中并没有明确要求报送，除非是为了辅助说明原料药的结构或其它原因。
至于哪些分析能说明问题，需根据该中间体结构特征、文献资料、反应的目的等情况选择针对性强的分析方法。
问题2：我们正在搞一个3类化学药品，有3个手性中心，8个异构体。
要对中间体（包括手性原料）、终产品两者结合进行综合控制，研究工作难度大、复杂。
请问：要做哪些最基本的工作，才能确保申报资料顺利通过审评？答：首先我想对提问的目的做一下修正：我们做研究的目的不是为了顺利通过审评，而应着眼于如何保证拟上市药品的安全有效、质量可控。
就这一药品而言，由于是国外已上市的3类药，在确定目标化合物时，首先应注意调研清楚国外上市的药品的立体结构，即确定需仿制这8个立体异构体中的哪一个。
强降解试验的具体做法
发布日期20060311栏目化药药物评价>>化药质量控制标题浅谈强制降解试验作者黄晓龙部门正文内容审评四部黄晓龙摘要：本文简要介绍了强制降解试验的定义、目的与常规的考察项目及试验条件，为规范这方面的研究提供参考。
关键词：强制降解试验目的考察项目试验条件强制降解试验是指将原料药或制剂置于比较剧烈的试验条件下，考察其稳定性的一系列试验。
一般而言，该试验的目的主要有以下两方面：一是通过考察药品在一系列剧烈条件下的稳定性，了解该药品内在的稳定特性及其降解途径与降解产物。
例如，通过高温降解试验，可以了解所考察的药品在高温条件下是否稳定；如果不稳定，大致在何种条件下不稳定，该药品又是通过何种降解途径得到何种降解产物。
其二，这些试验也能在一定程度上对有关物质分析方法用于检查降解产物的专属性进行验证。
对于创新药，由于对其各方面的性质均不够了解，因此，通过设计比较完整的强制降解试验，可以比较全面地了解其稳定特性，从而为制剂处方、工艺的设计，以及产品储存条件的确定等提供有益的参考。
所以对于创新药而言，通过强制降解试验来了解药物的稳定特性就显得尤为重要。
对于仿制药而言，如果已有充分的文献资料对该药物的稳定特性及其降解途径与降解产物进行比较全面的阐述，则没有必要再通过强制降解试验来重复了解这些背景知识。
此时，强制降解试验的目的主要就是为了验证降解产物分析方法的专属性。
并且，由于国内在进行有关物质研究时，一般不对各有关物质进行定性研究，也无相应的杂质对照品，所以在对有关物质的分析方法进行验证时，很难用杂质对照品对方法的专属性、检测限等进行验证。
故作为对有关物质分析方法验证的一种补充，国内在制定相关指导原则时，要求对原料药及制剂进行必要的强制降解试验，以考察分析方法的可靠性。
经查阅国内外相关的指导原则，均未对强制降解试验的具体项目与试验条件作明确的规定。
国内的部分研发单位在进行该项研究时，由于未充分理解该项试验的目的，所做的研究根本达不到强制降解试验的要求。
药品中有关物质分析方法验证的可接受标准简介 药审中心 黄晓龙
1．准确度
该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为 0.2%，则可分别配制该杂质浓度为0.1％、0.2％和0.3％的杂质溶液），分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差（RSD）。
可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.990，Y轴截距应在100％响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。
3．精密度
1）重复性
配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于15%。
2）中间精密度
配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于20%。
4．专属性
可接受的标准为：空白对照应无干扰，该杂质峰与其它峰应能完全分离，分离度不得小于2.0。
5．检测限
杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。
该项目的可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：
在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。
8、系统适应性
液相分析方法进行方法学验证时各项指标的可接受标准
液相分析方法进行方法学验证时各项指标的可接受标准This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020液相分析方法进行方法学验证时，各项指标的可接受标准审评四部黄晓龙1、有关物质药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。
由于这些有关物质的存在会影响到药品的纯度，进而可能会产生毒副作用，所以有关物质的控制是药品研发的一个重要方面，也是我们在药品审评中一直重点关注的要点之一。
而要对有关物质进行严格的控制，就离不开专属性强、灵敏度高的分析方法,这就涉及到分析方法的筛选与验证。
从现有的申报资料看，药品研发单位已基本上意识到分析方法验证的重要性，但是对验证时各具体指标是否可行尚没有一个明确的可接受标准，从而难以对验证结果进行评判。
为解决这一问题，本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求，提出了在对有关物质检查方法进行验证时的可接受标准，供国内的药品研发单位在进行研究时参考。
1．准确度该指标主要是通过回收率来反映。
验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为%，则可分别配制该杂质浓度为％、％和％的杂质溶液），分别测定其含量,将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差（RSD）。
该项目的可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于10%。
2．线性线性一般通过线性回归方程的形式来表示。
具体的验证方法为：在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。
以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。
可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于，Y轴截距应在100％响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。
药品研发与CTD格式申报资料-CDE黄晓龙
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4.研究的系统性
• 研究缺乏系统性 加强学科间的沟通与协调。如杂质限度的确 定应综合药学、毒理与临床研究的结果。 工艺研究 杂质分析 限度 稳定性
毒理
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临床
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5.自我评价与完善
• 缺乏自我评价意识、不能及时纠偏与完 善研究工作 • 应设立关键控制点，强化研发过程中的 自我评价 • 自我评价不能一厢情愿，应客观：从治 疗需求、患者与评价者的角度进行
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二、CTD格式申报资料
（一）背景介绍 1.国外背景情况 2.国内起草背景 （二）重点解读 1.资料结构与特点 2.关键点
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（一）背景介绍
1.国外背景情况
（1）FDA对仿制药申报资料的要求
（2）加拿大对申报资料的要求 （3）ICH的CTD格式申报资料要求
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（一）背景介绍
1.国外背景情况
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（1）FDA对仿制药申报资料的要求
• 基于问题的审评模式 • 模板实例 • 该模式的特点 汇总了仿制药研发的各关键点与关键问题 • 采用该模式的益处 对申办人：指导研发、规范申报资料 对审评者：保证审评质量、提高效率
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国内外质量标准杂质检查项对比
质量 标准 来源 分 析 方 法 洗脱 方式 检测 波长 定量 方法 特定杂质 限 度 非特 定 杂质 0.1% 总杂 质
相互促进：指导原则可以指导后续的研 究工作；后续的研究工作反过来又可丰 富与进一步完善已有的指导原则。
新鲜出炉 20120705中国仿制药审评策略的基本考虑--黄晓龙
中国仿制药审评策略的基本考虑药品审评中心药品审评中心::黄晓龙2012752012.7.5北京大学1CDE SFDA 2012-07-09目录一、药品审评中心简介、药品审评中心简介二、我国仿制药审评的现状、我国仿制药审评的现状三、审评的策略与措施四、总结2CDE SFDA 2012-07-09一药品审评中心简介一、药品审评中心简介•职能1、是国家食品药品监督管理局药品注册技术审评机构负责对药品注册申请进行技术审评构，负责对药品注册申请进行技术审评。
2、参与起草药品注册管理相关法律法规、部门规章和规范性文件参与制定我国药品技术审规范和规范性文件；参与制定我国药品技术审评规范并组织实施。
3、受国家局委托，组织协调省级药品审评部门对部分注册申请事项进行技术审评，并进行质量监督和技术指导。
4、承办国家局交办的其他事项。
3、承办国家局交办的其他事项CDE SFDA 2012-07-09组织机构4CDE SFDA 2012-07-09各部门人与能各部门人员与职能•中心人员编制数：120人•化学药药学审评一部（9人）：负责一、二三类新药的药学审评二、三类新药的药学审评•化学药药学审评二部（17人）：负责四、五类新药、仿制药、补充申请的药学审评、仿制药BE 资料的审评5CDE SFDA 2012-07-09二、我国仿制药审评的现状（一）法规体系（二）指导原则与技术要求（三）仿制药申报概况（四）仿制药审评现状（五）存在的突出问题6CDE SFDA 2012-07-09（）法规体系（一）法规体系1984920颁布2001228•《药品管理法药品管理法》》1984.9.20颁布，2001.2.28修订•《药品管理法实施条例药品管理法实施条例》》2002.8.4颁布•《药品注册管理办法药品注册管理办法》》2007.7.10颁布2008523•《药品注册现场核查管理规定药品注册现场核查管理规定》》2008.5.23颁布•《药品特别审批程序药品特别审批程序》》2005.11.18颁布布•《药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范》》2003.6.4颁布•《药物非临床研究质量管理规范药物非临床研究质量管理规范》》2003.6.4颁布7CDE SFDA 2012-07-09法规界定的职能•省局负责对申报资料进行形式审查、对研制情况和原始资料进行现场核查、对生产现场动态检查，省药检所负责药品检验。
方法学可接受限度-黄晓龙
有关物质分析方法验证的可接受标准简介CDE 黄晓龙摘要：本文介绍了在对有关物质检查所用的分析方法进行方法学验证时，各项指标的可接受标准，以利于判断该分析方法的可行性。
关键词：有关物质检查分析方法验证可接收标准药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。
由于这些有关物质的存在会影响到药品的纯度，进而可能会产生毒副作用，所以有关物质的控制是药品研发的一个重要方面，也是我们在药品审评中一直重点关注的要点之一。
而要对有关物质进行严格的控制，就离不开专属性强、灵敏度高的分析方法，这就涉及到分析方法的筛选与验证。
从现有的申报资料看，药品研发单位已基本上意识到分析方法验证的重要性，但是对验证时各具体指标是否可行尚没有一个明确的可接受标准，从而难以对验证结果进行评判。
为解决这一问题，本文结合国外一些大型药品研发企业在此方面的要求，提出了在对有关物质检查方法进行验证时的可接受标准，供国内的药品研发单位在进行研究时参考。
1．准确度该指标主要是通过回收率来反映。
验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为0.2%，则可分别配制该杂质浓度为0.1％、0.2％和0.3％的杂质溶液），分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差（RSD）。
该项目的可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于10%。
2．线性线性一般通过线性回归方程的形式来表示。
具体的验证方法为：在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。
以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。
可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.990，Y轴截距应在100％响应值的25％以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。
原料药生产工艺及特性鉴定(黄晓龙)
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原料药质量控制体系
前言
物料控制 包材控制
生产过程控制
终产品控制
工艺参数
环境控制
过程控制
中间体控制
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二、原料药生产工艺资料要求解读
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发
关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生
明显影响。
——需在理论分析的基础上通过研究确定
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3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制
关键步骤：
在3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制中需提供全部的
工艺步骤（关键/非关键），本模块重点阐述关键工
艺步骤。
列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化
终产品
（化学名称，分子式）
精制 终产品（粗品）
（化学名称，分子式）
步骤5
中间
（化学名
质控点4
8 质控
（2）工艺描述
3.2.S.2 生产信息
以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工 艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺 参数以及中间体的质控指标。 关注： 工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺 一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致 工艺描述应详细，应能使本专业的技术人员根据 申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得 符合标准的产品
加拿大申报临床研究药学资料要求概览说课讲解
加拿大申报临床研究药学资料要求概览
审评四部黄晓龙
药品的注册管理一般分为两个阶段：申报临床研究阶段及申报上市阶段。
各国对于申报上市阶段需报送的技术资料大都有比较详细的要求，但对于申报临床研究的药品应该报送哪些技术资料，详略程度如何，却很少有比较明确的要求。
借此机会介绍加拿大卫生部健康产品与食品分部于2001年7月18日颁布的指导原则草案，以供大家参考。
下面将列表说明在申报临床阶段需提供哪些药学申报资料。
［注1］仅控制动物源性原材料的BSE/TSE风险。
［注2］仅要求在质量标准中标注所用分析方法的名称，如HPLG GC等。
［注3］虽不要求报送资料，但申办人手头应有这方面的资料。
［注4］如在报送资料时尚未完成长期留样试验，则应承诺在临床研究期间全程进行临床样品的稳定性考察。
从上表可以看出：加拿大药品管理当局在确定申报临床研究所需提供的药学资料时，既考虑了新药研究的阶段性问题，同时也充分考虑了保证临床试验用样品的质量可控性资料是
足够评价的。
并且与我国现阶段的要求相比，有些技术要求还是比较高的，例如，对杂质的
定性研究在申报临床时就应有相应的研究资料等。
以上原则与技术要求对于我们合理安排新
药研究中各项目的进度是很有帮助的，也有助于在新药的评价中结合研究的阶段性进行合理要求。
化学仿制药新申报资料要求简介_黄晓龙
化学仿制药新申报资料要求简介
黄晓龙 ! 国家食品药品监督管理总局药品审评中心 " 北京 $###)' # !! 摘要 ! 本文对国家食品药品监督管理总局新发布的 ) 化学药品新注册分类申报资料要求 ! 试行 # * 进行 了简要介绍与讨论 $ 重点介绍了仿制药新的申报资料要求的起草背景与自评估报告 " 以及生产 & 起始原料 & 杂 质谱 &质量控制与稳定性等部分的主要变化点&在化学仿制药的研发与申报资料中如何理解与把握这些新的要求$ 关键词 ! 化学仿制药 ' 新申报资料要求 ' 自评估报告 中图分类号 @ (&!! 文献标志码 A !! 文章编号 $##) B )*)= ! "#$% # $' B "$#) B #%
! "#$%&% '()*$+, (- .%/ 0*)1& 2345 627 849 :
强了药品生产工艺 的 研 究 和 控 制 要 求 ! A K P格 式 资 料更加符合药品研 发 和 药 品 评 价 的 逻 辑 思 路 ! 对 于 提高我国药品研发 的 质 量 起 到 了 一 定 的 促 进 作 用 * 但是 ! 通过 & 年 来 的 申 报 与 审 评 实 践 ! 也 发 现 "#$# 年发布的 A K P格式申报资料 仍 存在 一些 不足 ! 不 利 于在新的形势下不 断 完 善 我 国 的 仿 制 药 研 发 ! 提 高 仿制药的质量 * 为 弥 补 这 些 不 足 ! 药 审 中 心 在 起 草 新的申报资料要求时 ! 重点针 对 原 A K P格 式申 报 资 料要求中存在的问 题 进 行 了 汇 总 分 析 ! 增 加 和 细 化 了相关的要求 * 同 时 ! 为 更 好 地 引 导 我 国 仿 制 药 的 研发 ! 在相关的技术指导原则未更新之前 ! 在申报资 料要求中也对如何进行药学研究提出了一些技术方 面的指导意见 * ! 自评估报告 在新的申报资料的概要部分增加了一项新的资 料 ! 即自评 估 报 告 * 要 求 申 请 人 在 该 报 告 中 - 从 原 研药品是否为境内 外 首 个 获 准 上 市 ! 且 具 有 完 整 和 充分的安全性 ) 有效性数据作为上 市依 据 ) 申报 的仿 制产品处方工艺的合理性与大生产可行性 ) 质量的可 控性与稳定性等方面对所申报品种进行综合评价 ! 判 断能否支持拟申请的临床试验或上市 申请 * 申 请人 应建立科学委员会 ! 对品种研发过程 及结 果 ) 申 报资 料等进行全面审核 ! 保障数据的科学 性 ) 完整 性和 真 实性 * 申请人应一并提交对研究资料的自查报告 *. 之所以在新的申报资料要求中增加企业撰写的 自评估报告 ! 主要是通过多年来的技术审评发现 & 与 国际先进要求相比 ! 我 国 仿 制 药 注 册 申 报 资 料 的 质 量仍普遍较差 ! 技术审评一次性通过的比例非常低 ! 绝大多数需要补充完善相关的研究 * 造成这一现象 的原因之一是申请 人 对 药 品 研 发 不 够 重 视 ! 未 充 分 认识到药 品 研 发 是 保 证 上 市 药 品 质 量 的 基 础 与 源 泉 * 申请人只有通 过 全 面 而 深 入 的 系 统 研 发 ! 才 可 能获得一 个 高 质 量 的 药 品 与 一 个 稳 健 的 大 生 产 工 艺 * 而要研发得以 高 质 量 的 进 行! 首 先 需 要 强 化 申 请人的主体责任意识 ! 即申请人是药品研发的主体 ! 也是在整个药品生命周期内保证上市药品质量的主 体 * 其次 ! 要落实这一主体责任意识 ! 就要求申请人 在整个研发过程中 应 具 备 自 我 评 价 ) 自 我 完 善 的 能 力 ! 并充分发挥 其 作 用 * 在 研 发 过 程 中 不 断 进 行 自 我评价与多学科间 的 综 合 评 价 ! 对 照 药 品 研 发 的 目 的及时加以完善 ! 避 免 学 科 间 和 研 发 前 后 不 衔 接 的 问题 ! 真正做到系统科学的研发 ! 自始至终保证研发 和申报资料的质量 * 一份好的自评估报告应该能解决以下三方面的
原料药生产工艺及特性鉴定(共51页)PPT课件
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3.2.S.2 生产信息
（3）生产设备 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数
关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息 一致 （4）批量范围
说明大生产的拟定批量范围 关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距 例如：某药物注册批量为40kg，商业化生产每批次 的拟定批量范围为30kg~130kg。
生产可行性与可控性（S.2生产信息） 、杂 质的深入研究与准确控制。而杂质谱分析是 杂质控制的基础（S.3 特性包材控制
生产过程控制
终产品控制
工艺参数
环境控制
过程控制
中间体控制
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二、原料药生产工艺资料要求解读
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发
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起始原料（续）
3.2.S.2 生产信息
❖ 研究建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，
保证不同批次起始原料的质量一致性 ➢ 起始原料的质控标准——项目的针对性（应
结合起始原料的工艺进行分析控制）
- 起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳 香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控 制项目
- 手性起始原料，需设置光学纯度控制项目
N H
SM1
（化学名称，分子式）
步骤1
质控点1 O
N
N CO 2tBu
中间体1
（化学名称，分子式）
步骤2
质控点2
中间体2
（化学名称，分子式）
CHO
R
NH2
SM2
2009年药物研发与评价研讨班-会议资料集(成都)
药物研发与评价研讨班会议资料集2009.5新法规下仿制药的研发和评价陈震仿制原料药的工艺研究黄晓龙仿制制剂的处方工艺研究王亚敏仿制药的质量研究——有关物质检查研究陈震仿制药的质量研究——其他常见问题分析吕东生物等效性研究中的主要问题分析高晨燕来自企业的实践经验——软胶囊及其生产和质量控制0 说明0.1 研讨的主题有：0.1.1 新法规下仿制药的研发和评价0.1.2 仿制原料药的工艺研究0.1.3 仿制制剂的处方工艺研究0.1.4 仿制药的质量研究中的有关物质检查研究0.1.5 其他常见问题分析0.1.6 物等效性研究中的主要问题分析等。
石药集团的牛占旗博士的企业实践经验讲座 ----------“软胶囊及其生产和质量控制”0.2 下面是集体答疑的问题：0.2.1 复方氨基酸制剂，因使用柱前衍生法进行处理，会带入其它衍生物，因此目前很难测定有关物质（也不要求），可以通过控制原料药的有关物质含量。
0.2.2 二氯甲烷属二类溶剂，目前无药用标准，需在使用分析纯的基础上进行精制，参考有机溶剂的药用要求制定订内控标准。
今后在审评中，对于有机溶剂的使用和限度问题时，审评中心只会考虑其安全性，不会考虑成本及溶剂使用的多少。
0.2.3 三类药的工艺验证问题，目前没有进行前动态核查，但最终目的还是要确保制剂工艺能够满足生产放大规模；0.2.4 在旋光度测定中旋光性不稳定可能是物质在溶剂中出现消旋化或旋光转化现象，但旋光异构体应选择异构体检查来检测光学纯度；0.2.5 阿奇霉素的生物效价法改成HPLC法的问题，因为目前中检所只有提供供效价法的标准品，但供HPLC的对照品不久也会出台，其有关物质测定方法已统一并公布在药监局网站，目前难于买到杂质对照品，但可以购买已知杂质含量的杂质混合液，通过相对保留时间来进行定位后测定。
0.2.6 某一胶囊仿制药的生物等效性问题，如果国内有胶囊，国外有片剂进口，还是建议我们要以进口片剂作为参比制剂为好，最好是两个都用。
原料药生产工艺及特性鉴定
原料药生产工艺及特性鉴定原料药生产工艺是指将药用植物、动物和微生物等原材料通过一系列的工艺步骤，转化成具有一定药效的原料药的过程。
原料药是指在药品生产过程中具有药物活性和药效的化学物质。
特性鉴定是指通过一系列的物理、化学和生物学测试，对原料药进行鉴定和评估其化学组分、纯度和质量。
原料药的生产工艺一般包括以下几个步骤：1. 原料的收集和采购：根据药品的制备要求，选择合适的药用植物、动物或微生物作为原料。
在收集和采购过程中，需要严格控制原料的来源、质量和纯度，以确保原料的药效和安全性。
2. 原料的处理和制备：对采集到的原料进行清洗、研磨、切割等处理，以获得可用于提取的适当形式。
处理过程中需要注意保持原料的活性成分和化学组分的稳定性。
3. 提取和分离：将经过处理的原料通过溶剂提取或其他分离方法，分离出目标药物成分。
提取过程中需要选择合适的溶剂，控制提取条件和时间，以获得高纯度的原料药。
4. 结晶和干燥：通过结晶和干燥等操作，进一步纯化和浓缩提取得到的药物成分，得到可用于制备药品的原料药。
5. 特性鉴定：对提取得到的原料药进行一系列的物理、化学和生物学测试，以鉴定和评估其组分、纯度、质量和药效。
常见的特性鉴定包括熔点测定、紫外-可见光谱检测、红外光谱分析、核磁共振等。
原料药的特性鉴定主要是为了确保原料药的质量、安全性和药效。
特性鉴定可以帮助药品生产企业进行原料药的质量控制和药效评估，确保生产的药品符合国家药典或相关药品质量标准的要求。
总而言之，原料药的生产工艺和特性鉴定是药品生产过程中至关重要的环节，对药品质量和安全性具有重要意义。
科学合理的生产工艺和有效的特性鉴定方法能够确保原料药的高纯度和药效，为药品的生产和临床应用提供良好的保障。
原料药生产工艺的详细步骤与不同的原料药有关，以下以植物原料药的生产工艺为例进行介绍：1. 原料的收集和采购：在生产原料药的过程中，首先要收集并采购药用植物的原料。
这个过程对于采集到的植物进行区分、鉴定和分类非常重要。
浅谈强制降解试验
发布日期20060311栏目化药药物评价标题浅谈强制降解试验正文审评四部黄晓龙摘要：本文简要介绍了强制降解试验的定义、目的与常规的考察项目及试验条件，为规范这方面的研究提供参考。
关键词：强制降解试验目的考察项目试验条件强制降解试验是指将原料药或制剂置于比较剧烈的试验条件下，考察其稳定性的一系列试验。
一般而言，该试验的目的主要有以下两方面：一是通过考察药品在一系列剧烈条件下的稳定性，了解该药品内在的稳定特性及其降解途径与降解产物。
例如，通过高温降解试验，可以了解所考察的药品在高温条件下是否稳定；如果不稳定，大致在何种条件下不稳定，该药品又是通过何种降解途径得到何种降解产物。
其二，这些试验也能在一定程度上对有关物质分析方法用于检查降解产物的专属性进行验证。
对于创新药，由于对其各方面的性质均不够了解，因此，通过设计比较完整的强制降解试验，可以比较全面地了解其稳定特性，从而为制剂处方、工艺的设计，以及产品储存条件的确定等提供有益的参考。
所以对于创新药而言，通过强制降解试验来了解药物的稳定特性就显得尤为重要。
对于仿制药而言，如果已有充分的文献资料对该药物的稳定特性及其降解途径与降解产物进行比较全面的阐述，则没有必要再通过强制降解试验来重复了解这些背景知识。
此时，强制降解试验的目的主要就是为了验证降解产物分析方法的专属性。
并且，由于国内在进行有关物质研究时，一般不对各有关物质进行定性研究，也无相应的杂质对照品，所以在对有关物质的分析方法进行验证时，很难用杂质对照品对方法的专属性、检测限等进行验证。
故作为对有关物质分析方法验证的一种补充，国内在制定相关指导原则时，要求对原料药及制剂进行必要的强制降解试验，以考察分析方法的可靠性。
经查阅国内外相关的指导原则，均未对强制降解试验的具体项目与试验条件作明确的规定。
国内的部分研发单位在进行该项研究时，由于未充分理解该项试验的目的，所做的研究根本达不到强制降解试验的要求。
新药(化学药品)申报资料中原料药制备工艺存在的问题
新药(化学药品)申报资料中原料药制备工艺存在的问题黄晓龙
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2000(9)4
【摘要】总结了近几年在新药申报资料中原料药制备工艺存在的问题，并简单介绍了美国ＦＤＡ在此方面的一些规定。
【总页数】1页(P282)
【作者】黄晓龙
【作者单位】国家药品监督管理局药品审评中心
【正文语种】中文
【中图分类】R97
【相关文献】
1.谈新药（西药）申报资料中有关物质及降解产物的检查方法及存在的问题 [J], 徐东
2.新药药理毒理申报资料存在的问题 [J], 毕同香
3.“新药申报资料形式审查要点”中对临床药理的要求 [J], 高晨燕
4.浅谈新药申报资料存在的问题 [J], 耿惠珍
5.新药(中药)药学申报资料方面的要求及存在的问题 [J], 王北婴;唐欣时;戴航燕因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
CTD格式申报品种审评中发现的主要问题12.12.12药审中心黄晓龙
发布日期20121212栏目化药药物评价>>化药质量控制标题CTD格式申报品种审评中发现的主要问题作者黄晓龙部门化药药学二部自2010年9月25日国家食品药品监督管理局发布“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（国食药监注[2010]387号）”以来，药品审评中心根据文件精神做了大量的前期准备工作，并于去年开始进入实操阶段。
CTD格式的申报资料体现了过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，更加符合药学研发的一般规律，其实施将有助于我国药品研发的水平向国际先进标准看齐，也有利于推动国产仿制药在欧美的出口注册。
为进一步推进CTD格式申报，按照国际先进标准研发出高质量的仿制药，中心从今年10月份开始对按照CTD格式申报的品种单独按序进行审评，至今已列入审评计划的有约五十个品种。
在审评中发现仅有少部分品种基本是按照CTD的系统研发的理念与技术要求进行研发的，而大部分品种仍存在较多的问题。
为不断提高药品研发的水平与申报资料的质量，现将近阶段审评中发现的主要问题进行汇总公布，希望各申报单位在今后的研发和申报时予以关注：1、未真正按照过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，进行系统而深入的研发，仅简单地将原有的申报资料按照CTD的格式重新组合。
2、信息汇总表过于简单。
应将药学研究中的主要研究项目进行综述，并将重要的研究过程、内容与数据列出，不能简单地注明参见申报资料XX章节。
否则不利于审评人员在审评时通过信息汇总表对申报品种的工艺可行性与质量控制体系的可靠性及全面性有一个整体的了解与判断。
同时因为信息汇总表是审评报告的重要组成部分，如果其信息不够全面、重要信息缺失，还会严重影响审评的效率。
3、在工艺研究中未结合大生产的设备、操作流程和拟定规模对处方、生产工艺进行系统的筛选和优化；也未对关键步骤及其工艺参数控制范围进行全面的研究与验证，将关键工艺步骤及关键工艺参数与普通的工艺及参数混为一谈，有些品种更是直接将S.2.2 （或P.3.2）“生产工艺和过程控制”中的内容全部拷贝粘贴在S.2.4（或P.3.3）“关键步骤和中间体的控制”这一章节中；未按照相关要求提供无菌、除菌工艺的验证资料。
实验二 磺胺醋酰钠的合成
实验二磺胺醋酰钠的合成【药物概述】磺胺醋酰钠在临床上主要用于沙眼、结膜炎等眼科感染，其合成原料易得，反应步骤少，且疗效肯定，副反应小，是一种眼科常用药物．【1】本品为白色粉末，无臭．本品为短效磺胺类药物，具有广谱抑菌作用．因与对氨基苯甲酸竞争细菌的二氢叶酸合成酶，使细菌叶酸代谢受阻，无法获得所需嘌呤和核酸，致细菌生长繁殖受抑制．本品对大多数革兰氏阳性和阴性菌有抑制作用，尤其对溶血性链球菌、肺炎双球菌、痢疾杆菌敏感，对葡萄球菌、脑膜炎球菌及沙眼衣原体也有较好抑菌作用．对真菌有一定作用．而作为合成磺胺醋酰钠的原料——磺胺醋酰，可用于由敏感细菌引起的角膜炎、睑缘炎、结膜炎、泪囊炎等，也可用于沙眼衣原体感染的辅助治疗和眼外伤的治疗，还可在结膜、角膜及内眼手术前、后用于预防感染，非眼用制剂可用于细菌性阴道炎和寻常性痤疮．磺胺醋酰最初由K.A.Jense等以对硝基苯磺酰胺为原料制得．随后中国著名化学家黄鸣龙等用乙酸酐和乙酸对磺胺直接酰化，得二乙酰化物，经水解得磺胺醋酰，收率为77%．1949年日本学者以对乙酰氨基苯磺酰胺为原料，在NaOH存在下经醋酐酰化再水解，得到磺胺醋酰．1958年O.Leoveanu等提出了酸催化乙酰化方法．1989年Kravchenga N.A.提出选择性乙酰化制备磺胺醋酰的方法．【2】也有人提出用碱催化进行乙酰化的方法，收率为58.3%，尤启冬所编教材《药物化学实验指导》即采用此法．【3】2003年何黎琴等在文献方法基础上加入吡啶以提高醋酐的酰化能力，产率为63.5%．【4】2005年王淑月等通过相转移催化法合成了磺胺醋酰，产率为71.67%．【5】【目的和要求】1. 通过本实验，掌握磺胺类药物的一般理化性质，并掌握如何利用其理化性质的特点来达到分离提纯产品的目的．2. 通过本实验操作，掌握乙酰化反应的原理．【原理】【1】【仪器和试剂】仪器装置图2012~2013学年药物化学实验设计第2页试剂总览 原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 磺胺 CP 17.2g 0.1 1 醋酐 CP 13.6ml 0.142 1.42 氢氧化钠 22.5% 22ml 0.1125 1.13 氢氧化钠 77%12.5ml0.19251.9试剂主要性质 试剂名称 性质磺胺 白色颗粒或粉末状结晶，无臭．味微苦．微溶于冷水、乙醇、甲醇、乙醚和丙酮，易溶于沸水、甘油、盐酸、氢氧化钾及氢氧化钠溶液，不溶于氯仿、乙醚、苯、石油醚． 醋酐 无色易挥发液体，具有强烈刺激性气味和腐蚀性．溶于冷水，溶于氯仿、乙醚和苯． 氢氧化钠纯品是无色透明的晶体．易溶于水，同时强烈放热．并溶于乙醇和甘油；不溶于丙酮、乙醚．露放在空气中，最后会完全溶解成溶液．试剂主要理化常数 物质 分子量 熔点/℃ 性质磺胺 172.21溶于氢氧化钠水溶液磺胺醋酰 214.24 182-184 微溶于水(150:1)，溶于无水乙醇(15:1) pK a1(芳伯氨基):1.8，pK a2(磺酰氨基)：5.4 磺胺醋酰钠 236.23257易溶于水(1.5:1)，微溶于96%乙醇【方法和步骤】【6】一、磺胺醋酰（SA ）的制备1．在装有搅拌器、温度计和回流冷凝管的三颈瓶中投入磺胺17.2g 及22.5%氢氧化钠溶液22ml ，开始搅拌，于水浴上加热至50℃左右．2．待物料溶解后，滴加醋酐3.6 ml ，隔5min 后滴加77%氢氧化钠溶液2.5ml ，并保持反应液pH 在12~13之间．实验二 磺胺醋酰钠的合成第3页3．随后每隔5min 交替滴加醋酐及氢氧化钠溶液，每次2ml ，加料期间反应温度维持在50~55℃及pH12~13．4．加料毕，继续保持温度搅拌反应30min ，将反应液转入烧杯中，加水20ml 稀释．用浓盐酸调pH 至7，于水浴中放置1~2h ，冷却析出固体．5．抽滤固体，用适量冰水洗涤．洗液与滤液合并后用浓盐酸调pH 至4~5，滤取沉淀压干． 6．沉淀用3倍量的10%盐酸溶解，放置30min ，抽滤除去不溶物．滤液加少量活性炭室温脱色后，用40%氢氧化钠溶液调pH 至5，得磺胺醋酰，抽滤．7．于红外灯下干燥得产品，熔点179~184℃．如熔点不合格，可用热水（1:15）精制． 注：（1）本实验中使用氢氧化钠溶液有多种不同浓度．在试验中切勿用错，否则会导致实验失败． （2）滴加醋酐和氢氧化钠溶液是交替进行，每滴完一种溶液后，让其反应5min 后，再滴加另一种溶液．滴加是用玻璃管滴加，滴加速度不宜过快．（3）反应中保持反应pH 在12~13之间很重要，否则收率将会降低． （4）在pH7是析出的固体不是产物，应弃去，产物在滤液中． （5）在pH4~5析出的固体是产物．（6）本实验中，溶液pH 的调节是反应能否成功的关键，应小心注意，否则实验会失败或收率降低．二、磺胺醋酸钠的制备将上步所得的磺胺醋酰投入烧杯中，滴加少量（0.5ml ）水润湿．于水浴上加热至90℃，滴加40%氢氧化钠溶液至恰好溶解，溶液pH 为7~8，趁热抽滤，滤液转至小烧杯中放冷析出晶体，抽滤，干燥，得磺胺醋酰钠． 注：（1）加入水的量以磺胺醋酰略湿即可．0.5ml 较难控制，可适当多加入一些，在析出晶体时在蒸发去一些水分．2012~2013学年药物化学实验设计（2）此步须趁热过滤漏斗应先预热．若滤液放置后较难析出晶体，可至电炉上略加热，使其挥发去一些水分，再放冷析晶．【其他合成路线和方法改进】1．用相转移催化法合成磺胺醋酰本实验改进方法以磺胺为原料以醋酐为酰化剂，以TEBA（三乙基卞基氯化铵）为相转移催化剂在氢氧化钠存在下进行反应，反应式如下：本实验改进方法学者通过正交实验探索出，保温温度过低，不利于乙酰化反应的进行，产率较低，故加料温度在30～50℃，保温温度应控制在50～55℃，加入相转移催化剂TEBA 0.2 g，ω(NaOH)为31%能明显增加磺胺醋酰的产率．（1）由于TEBA对水不稳定，故该路线加大了ω(NaOH)，将TEBA和乙酸酐同时投入，减少了TEBA的分解．TEBA将磺胺阴离子带入底物——醋酐中，同时也将反应后的醋酸根阴离子带入水相，因此提高了产率，也加快了反应速率．（2）本路线对单、双乙酰化物的分离方法进行了改进，磺胺醋酰在体积分数为70%～75%的乙醇溶液中溶解度最大，而双乙酰化产物溶解度极小，故用乙醇溶解磺胺醋酰，分离出双乙酰化产物，然后蒸出乙醇和水，得到目标产物．其优点为不经过酸碱中和反应，直接利用待分离物的溶解性差异进行分离，减少了分离步骤，蒸出的乙醇可以套用，减少了对环境的污染，提高了产率．【5】2．以吡啶为催化剂；用NaOH乙醇液代替NaOH水溶液与磺胺醋酰成盐磺胺醋酰制备中，加少量吡啶做催化剂，可使醋酐酰化能力增强，磺胺利用率有明显提高，磺胺醋酰的收率也由原来的约50%提高到70%左右．在磺胺醋酰钠制备过程中，采用NaOH水溶液与磺胺醋酰成盐，操作繁琐，需要90%的水浴加热，调整到pH7~8后趁热过滤，在实验教学过程中，发现严格按上述步骤操作，仍很难得到产品，因磺胺醋酰钠易溶于水．根据磺胺醋酰钠略溶于乙醇的物理性质，用NaOH乙醇液取代NaOH 水溶液，并按计算量进行投料．通过实验验证，此步改进使操作简单化，避免了热水浴，只需在室温中进行，所用乙醇可通过蒸馏回收，重新利用，更为可贵的是，成盐一步收率可达98%以上，通过定性分析，与磺胺醋酰钠一致．【4】3．改变实验过程中的反应条件及投料方式反应中保持pH 12～13，必要时需补加碱液．滴加醋酐的方法对反应影响较大，慢滴快加搅拌是操作的关键，有两种方法有利于磺胺醋酰的生成：一是将交替滴加醋酐的时间由原来每次5min延长至10min左右（9～13min）；二将原来交替滴加醋酐5次（每次2ml）改为交替滴加4次（每次2.5ml），并保持每次滴加醋酐的时间为10min．将反应温度提高到60～65℃，或延长反应时间至40～60min，均可提高磺胺醋酰的产率．【1】【问题和讨论】1．为什么在第一步反应中会生成副反应产物——磺胺双醋酰？答：因为磺胺中4-胺基的电子云密度大于1-磺酰胺基的电子云密度，1-磺酰胺基上的弱酸性加第4页实验二磺胺醋酰钠的合成入强碱可生成盐，使得1-磺酰胺基的电子云密度增大．磺酰胺基成盐后N原子上具有强电负性，然后另一分子中硫原子具有强正电性，于是两分子发生缩合反应，生成磺胺双醋酰．2．磺胺醋酰钠的合成中为什么乙酐和氢氧化钠交替滴加？答：磺胺和乙酐反应生成主产物是我们需要的，该反应为放热反应，多次少量加入是为了便于控制温度；加入氢氧化钠是为了保持pH值，因为碱性环境下副产物少主产物多，交替反应也利于pH值的控制．3．酰化液处理的过程中，pH 7时析出的固体是什么？pH 5时析出的固体是什么？10% 盐酸中的不溶物是什么？答：pH=7时候析出的固体是未反应的磺胺；pH=5的时候析出的是磺胺醋酰；10%盐酸中不溶物是杂质和未反应的磺胺．4．为什么在10%盐酸中有不溶物析出？答：因为在10％盐酸溶液中磺胺醋酰生成盐酸盐而溶解，而磺胺双醋酰由于结构中无游离的芳伯胺基，不能和盐酸成盐故析出．5．磺胺醋酰钠的合成为什么调pH 7~8?答：滴加40%氢氧化钠溶液调pH7~8时可见溶液澄明，显示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰钠，若有微量不溶物，可能是未除尽的副产物．氢氧化钠溶液切勿过量，因磺胺醋酰钠在强碱性溶液中和受热情况下，易氧化水解而致产量和质量下降．6．反应过程中，调节pH在12~13是非常重要的．若碱性过强，其结果是磺胺较多，磺胺醋酰次之，双乙酰物较少；碱性过弱其结果双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？答：因碱度过大，磺胺双醋酰易水解成磺胺，且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因碱度过小时，反应过程中易生成较多的N－乙酰磺胺，且磺胺双醋酰分子结构中的N－乙酰基不易水解下来，所以该反应必须控制好pH 值．7．将磺胺醋酰制成钠盐时，为什么要严格控制22.5%NaOH溶液的用量？答：将磺胺醋酰制成钠盐时，必须要严格控制22.5%NaOH溶液的用量．因磺胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若22.5%NaOH的量多，则损失很大．必要时可加少量丙酮，使磺胺醋酰钠析出．8．磺胺类药物有哪些理化性质？答：（1）酸碱性因本类药物分子中有芳香第一胺，呈弱碱性；有磺酰氨基，显弱酸性,故本类药物呈酸碱两性，可与酸或碱成盐而溶于水．（2）自动氧化反应本类药物含芳香第一胺，易被空气氧氧化．（3）芳香第一胺反应磺胺类药物含芳香第一胺，在酸性溶液中，与亚硝酸钠作用，可进行重氮化反应，利用此性质可测定磺胺类药物的含量．生成的重氮盐在碱性条件下，生成橙红色偶氮化合物，可作本类药物的鉴别反应．（4）与芳醛缩合反应芳香第一胺能与多种芳醛（如对二甲氨基苯甲醛、香草醛等）缩合成具有颜色的希夫碱．（5）铜盐反应磺酰氨基上的氢原子，可被金属离子（如铜、银、钴等）取代，生成不同颜第5页2012~2013学年药物化学实验设计色的难溶性沉淀，可用于鉴别.9．如何利用磺胺类药物的理化性质进行产品纯化？答：利用主产物和副产物的解离常数不同，在不同pH条件下分别令主产物溶于溶剂而副产物不溶，过滤后弃去固体；或者主产物不溶而副产物溶，过滤后弃去溶液．10．【综上所述】为何不能通过利用第一步反应直接得到产物磺胺醋酰钠而要将其转变为磺胺醋酰后再与NaOH反应生成磺胺醋酰钠？答：首先必须明确，第一步反应中，作为反应物的醋酐、NaOH等均过量，这使得第一步生成的磺胺醋酰钠中含有醋酸钠等杂质，另外第一步反应也会产生副反应产物——磺胺双醋酰．那么，我们可以通过调节pH等方法将这些杂质等去除后再将磺胺醋酰与NaOH反应生成较纯的磺胺醋酰钠．【参考文献】1．李零，胡伦香．药学专业学生实验教学磺胺醋酰钠合成工艺的改进．贵阳医学院学报，2010，35（6）：646~647．2．袁干军，黎岳南，任兆平，焦亮．培养学生科学思维的头脑——浅谈药物化学实验中磺胺醋酰钠的合成．中国科教创新导刊，2009，11：65．3．尤启东主编．药物化学实验与指导．中国医药科技出版社，2000年3月第1版：113~115．4．何黎琴，完茂林．磺胺醋酰钠合成路线改进．安徽化工，2003，2：16~17．5．王淑月，张二巧，袁志法．磺胺醋酰合成技术研究．河北科技大学学报，2005，26（2）：124~126，145．6．天津大学等编．制药工程专业药物化学实验指导．化学工业出版社，2005年8月第1版：33~37．第6页。
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3
原料药质量控制体系
前言
物料控制 包材控制
生产过程控制
终产品控制
工艺参数
环境控制
过程控制
中间体控制
4
二、原料药生产工艺资料要求解读
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发
关注：起始原料中杂质的去向及对后续反应与 终产品的影响
16
起始原料（续）
终产品
（化学名称，分子式）
精制 终产品（粗品）
（化学名称，分子式）
步骤5
中间
（化学名
质控点4
8 质控
（2）工艺描述
3.2.S.2 生产信息
以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工 艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺 参数以及中间体的质控指标。 关注： ➢ 工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺 一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致 ➢ 工艺描述应详细，应能使本专业的技术人员根据 申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得 符合标准的产品
15
3.2.S.2 生产信息
起始原料（续）
➢ 起始原料的质控标准——限度的合理性 三批SM的含量实测结果皆在98%以上，标准限度定为 95%，依据不充分。 ☺ 某SM中含有10%的杂质A，研究结果显示其存在对后 续反应无影响，终产品中无杂质A及其他＞0.1%的杂质 存在，SM标准中杂质A的限度定为＜10%。
N H
S
质控点1 O
N
N CO2tBu
中间体1
（化学名称，分子式）
步骤2
质控点2
中间体2
（化学名称，分子式）
CHO
R
NH2
SM2
（化学名称，分子式）
Et2N
NH2
N, N-二乙基乙二胺，C6H16N2
步骤3
CH N
R
NH2
中间体3
（化学名称，分子式）
NEt2
步骤1：ZnBr2，CH2Cl2 / 50~60℃，2~3h 步骤2：Pd/C-H2，甲苯 / 室温，1.5MPa，10~12h 步骤3：甲苯，NMP/ 加热回流 4~6h
9
3.2.S.2 生产信息
举例： 某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下： 步骤1：***的烃基化反应（或***的制备）
成分 SM1 溴乙酸叔丁酯 ZnCl2 二氯甲烷
用量 75kg（***mol） 60L （***mol）
1kg 200L
10
举例（续）：
3.2.S.2 生产信息
500L的反应釜（重要设备需说明材质和型号） 中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的SM1 和 60L 的 溴 乙 酸 叔 丁 酯 ， 再 加 入 1kg 的 ZnCl2 ， 50 ～ 60℃ 条 件 下 搅 拌 反 应 2 ～ 3h ， 锚 式 搅 拌 桨 ， 转 速 200rpm；HPLC法检测反应终点，当起始原料SM1 的剩余量小于1%时视为反应完全。反应完毕，反应 液在90℃条件下浓缩至***L，冷却至** ℃析晶，得 到约90kg中间体1，收率范围为***%～***%。经检 验，中间体1质量符合其内控标准后，用于下步反应。
原料药生产工艺及特性鉴定 资料要求解读
药品审评中心：黄晓龙 2011-08-03
1
目录
一、前言 二、原料药生产工艺资料要求解读 三、特性鉴定资料要求解读 四、存在的问题 五、结语
2
一、前 言
❖CTD格式与附件2格式的主要区别 格式不同 理念不同：系统全面的质控理念
❖如何在申报资料中体现这一理念？ 进行系统全面的研发：重视生产工艺的大
应包括如下信息：
➢ 各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学 结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明 立体构型
➢ 各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等 ➢ 各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH值等） ➢ 各步骤的过程控制点
7
O N
Br
CO2tBu
溴乙酸叔丁酯 ，C6H11BrO2
12
3.2.S.2.3 物料控制
3.2.S.2 生产信息
按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有 物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明 所使用的步骤
—— 明确标准（项目、检测方法和限度） —— 提供必要的方法学验证资料（主要指起始物料）
物料控制信息表
物料名称 质量标准 生产商
14
起始原料（续）
3.2.S.2 生产信息
❖ 研究建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，
保证不同批次起始原料的质量一致性 ➢ 起始原料的质控标准——项目的针对性（应
结合起始原料的工艺进行分析控制）
- 起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳 香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控 制项目
- 手性起始原料，需设置光学纯度控制项目
使用步骤
A
USP31
******
步骤1
B
CP2010版 ******
步骤1
E
企业标准 ******
步骤2
G
……
……
步骤3
13
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.3 物料控制（续）
起始原料（SM）—— GMP监管的起点
❖ 起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性 ➢ 终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标 ➢ 后续反应的投料比例不符，副产物增加，收率降低 ➢ 反应异常，甚至无法进行，如： - 催化毒物的存在使催化剂中毒 - 水分含量高使格氏反应不能正常进行 - ……
5
3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制
（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图 （2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作 （3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术
参数 （4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围
6
3.2.S.2 生产信息
（1）工艺流程图（Flow Chart）
11
3.2.S.2 生产信息
（3）生产设备 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数
关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息 一致 （4）批量范围
说明大生产的拟定批量范围 关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距 例如：某药物注册批量为40kg，商业化生产每批次 的拟定批量范围为30kg~130kg。