原料药生产工艺变更和技术要求及案例分析
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
三、技术要求
起始原料选择-2
起始原料选择基本标准：
➢ 通常在生产工艺开始阶段附近发生物料属性或操作条件改变 对原料药质量潜在影响较小。
➢ 生产工艺早期引入或产生杂质通常比生产工艺后期生成杂质 有更多机会由精制操作中被除去。
➢ 工艺路线越短，由起始原料中引入杂质风险越高。
➢ 从起始原料到终产品，普通应有一定化学转化步骤，方便了 解杂质在工艺过程中是怎样形成，工艺变更会对杂质形成、 去向和去除产生影响，提议控制策略为何适合于原料药生产 工艺。
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析
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三、技术要求
风险分析
➢ 变更风险较高 ➢ 可能会对原料药CQAs产生主要影响
C l H N
C l C H 2 C O O N a
O
C l2
O
Cl
Cl
NPh
NHPh
PhNH2 Cl
Cl DMF Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
C lC H 2C O C l
O CH2Cl
COONa
NPh
A lC l3
Cl
Cl
Cl
N
O NaOH
Cl
Cl
NH Cl
原料药页
第26页
三、技术要求
起始原料选择-4 合理确定起始原料质控程度
➢ 考查起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱影响能够为制订 其质量标准提供有力支持；
➢ 能够采取起始原料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂质 加入后续反应，然后考查终产品杂质谱。
➢ 起始原料质控程度应合理。因为后续工艺中提取分离操作和 终产品纯化过程，有时对起始原料质控标准控制过分严格可
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析
2)应真实可靠
申报资料应根据所进行的研究工作进行 整理，资料中的数据、图谱等都应具有可溯 性
研究者对工艺研究的越深入，对大生产 工艺的把握度就越高，对产品质量的把握度 就越高，所承担的质量不可控的风险就越小。
（二）原料药制备工艺研究的主 要内容及评价要点
题目
3.2.S.3 特性描述 3.2.S.3.1 解释 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药质量控制 3.2.S.5 参比标准品 3.2.S.6容器密闭系统 3.2.S.7稳定性 3.2.A 附属设备
3.2.A.1 生产车间及设备 3.2.A.2 外来物安全性评估
申办者的（“公开”）部 分 + + + + + + +
优良的工艺
• 可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出 目标化合物 。
• 可控性－重现性要好，要能保证不同批次之间 产品质量的一致性，并符合质量标准的要求
• 合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、 设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用： 优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算
《化学药品技术标准》规定 ---
c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请
人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回， 或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；
d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药 品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料 未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国 家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充 分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。
质量源于设计
对质量控制模式认识的变迁，使 我们认识到制备工艺研究的重要性
化学药物原料药制备工艺
IV类：药品
还包括药品中间体
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211
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
原料药
题目
申办者的（“公开”） “保密”部
部分
分
+
+
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性
+
质）
3.2.S.2生产
+
+
3.2.S.2.1生产商
+
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述
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204
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
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205
❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
精品医学ppt
209
国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺研究的过程中，有一些相关的技术要求需要注意。
首先，需要确保制备工艺的可行性和可重复性，以确保生产过程的稳定性和药物质量的一致性。
其次，需要考虑工艺的经济性和环保性，以减少资源消耗和环境污染。
此外，还需要考虑工艺的安全性，防止意外事件的发生。
以下是一个相关案例分析，以进一步说明这些技术要求。
案例分析：公司正在研究一种化学药物X的原料药制备工艺。
通过对市场需求和现有工艺的分析，他们发现现有工艺存在一些问题，比如低产率、复杂的操作步骤、高能耗和废物排放等。
因此，他们决定对制备工艺进行研究，并进行改进。
1、可行性研究：首先，他们对现有工艺的基本原理和操作步骤进行了深入的了解和分析。
他们通过实验验证，确定了生产过程中关键的反应步骤和控制点，并评估了不同方法对产品质量和产率的影响。
通过计算和模拟，他们确定了不同参数的最佳取值范围，并制定了最佳的工艺条件。
2、可重复性研究：为确保工艺的可重复性，他们进行了多次实验，并对实验结果进行了统计分析。
通过对不同实验条件下产物的分析和比较，他们确定了生产过程中的关键因素和控制方法，并制定了标准操作规程。
3、经济性和环保性考虑：在考虑工艺的经济性时，他们通过评估工艺改进前后的投资成本和运营费用，以及产品收益，来确定工艺改进对经济效益的影响。
在考虑工艺的环保性时，他们评估了现有工艺对环境的影响，包括能源消耗和废物排放等，并设计了以减少能源消耗和废物排放为目标的工艺改进方案。
4、安全性考虑：为确保工艺的安全性，他们分析了工艺中的危险因素，包括用于反应的化学品的性质和安全操作要求等，并制定了相应的安全操作规程。
此外，他们还对可能发生的事故进行了分析和评估，并设计了相应的应急预案。
通过以上的研究，该公司成功地改进了化学药物X的原料药制备工艺。
新工艺具有高产率、简化的操作步骤、低能耗和废物排放等优点。
工艺改进后，该公司的生产成本大幅降低，产品质量和一致性得到了提高，同时环保效益也得到了显著的提升。
化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析PPT共150页
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
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化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析主要内容：⏹制剂处方中辅料变更研究总体考虑⏹制剂处方中辅料变更研究分类⏹制剂生产工艺变更研究⏹化学药品注射剂处方工艺变更研究注意事项⏹制剂处方工艺变更不批准原因及分析⏹总结一、制剂处方中辅料变更研究总体考虑制剂处方中已有药用要求的辅料变更分类变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更关联可能涉及上述多种情况的变更，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的类别进行⏹制剂处方发生变更后，需更具变更的情况进行相应的研究工作，评估变更对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响⏹研究工作应根据以下方面综合进行变更的具体项目变更对药品的影响程度制剂的特性....................研究工作重点关注的方面辅料的性质是否影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料非释药控制性辅料：如：填充剂、助流剂等释药控制性辅料：缓释材料种类或用量：调节渗透泵等药物释放物质种类或用量，经皮给药制剂中促渗剂种类或用量表面活性剂：如吐温-80等**影响药物稀释行为，进而可能影响人体生物利用度研究工作重点关注的方面生产过程乳剂乳化过程原料药加入顺序...............研究工作重点方面制剂特点不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响释缓、控缓制剂一般需要在较长时间内缓慢释放，生产、质控较普通制剂难度大一般认为缓控释剂工艺处方变更对产品影响较普通制剂大，对生物利用度造成的影响很难通过体外研究工作分析和预测，可能需要人体生物利用度研究证明研究工作重点方面药物生物学性质治疗窗窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持比恩更的合理性药物药代动力学特点在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系，且吸收完全药物为非线性动力学模式，处方工艺变更带来的微小变化可能造成体内血药水平显著波动，需进行全面研究研究工作重点方面研究用样品变更研究发生于产品已经获准上市后阶段，研究验证工作需采用中试以上规模的样品变更研究前后质量比较研究（如溶出度、释放度等）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1-3批样品进行二、制剂处方中辅料变更研究分类辅料变更分类Ⅱ类变更，属于中等变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响Ⅲ类变更，属于较大变更，需通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生负面影响辅料变更分类Ⅱ类变更：有限定条件，一般可以通过药学研究证明变更对产品质量不产生影响，不需要进行体内研究变更辅料来源、型号及级别变更辅料用量变更辅料种类变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）变更条件：辅料种类、功能和特性没有改变例如：植物源性或合成辅料替代动物源性辅料：玉米淀粉代替小麦淀粉，微晶纤维素PH200代替微晶纤维素PH101等（注意：辅料特性与功能变更的不属于此类的变更范围，例如淀粉变更为预胶化淀粉、羚甲基淀粉钠等）变更辅料来源、型号及级别（Ⅱ类变更）此类变更可能引起颗粒粉流动性，含量均匀度或重量变异、药物溶出度等方面的变化，需更具变更的具体情况进行相应的研究验证工作此类变更一般认为不会对药物质量产生显著影响。
化学原料药生产工艺变更研究及案例分析
化学原料药生产工艺变更研究及案例分析随着科学技术的进步，经济的发展和市场需求的变化，化学原料药的生产工艺也需要进行不断的变更和研究。
本文将从研究方法和案例分析两个方面介绍化学原料药生产工艺变更的研究及其重要性。
一、研究方法1.实验室研究：通过实验室的小规模试验，探索新工艺的可行性和优劣势。
这类研究可以降低风险、提高效能和寻找新原料，为后续的中试研究提供基础数据。
2.中试研究：基于实验室研究的结果，将工艺扩大到中试规模进行验证。
中试过程中需要注意工艺的安全性、稳定性和成本效益，并做好数据的记录和分析，为后续的工业化研究提供依据。
3.工业化研究：在中试研究的基础上，将工艺进一步扩大到工业化规模。
这需要综合考虑工艺的安全性、稳定性、成本、质量和环保等因素，以确保工艺的可行性和可持续发展。
二、案例分析1.变更反应路径：以化学原料药A为例，传统的生产工艺使用反应路径1，但该工艺存在原料成本高、废液排放难以处理等问题。
通过实验室研究，发现使用反应路径2可以降低成本和废液排放，提高产率。
然后进行中试研究，验证反应路径2的可行性和稳定性。
最后，将工艺放大到工业化规模，实现工艺变更并取得了良好的经济和环境效益。
2.变更催化剂：化学原料药B的传统生产工艺使用昂贵且不环保的催化剂C。
通过实验室研究，发现催化剂D具有相似的催化性能，但成本更低、环保性更好。
在中试研究和工业化研究中，验证了催化剂D的可行性和稳定性，并成功地实现了工艺变更。
该变更不仅降低了成本，还减少了对环境的污染。
3.变更反应条件：化学原料药C的传统生产工艺需要高压和高温条件下反应，但这种工艺存在安全隐患和能源浪费。
通过实验室研究，发现在低温、低压条件下也能够实现该反应，且反应效率更高。
在中试研究和工业化研究中，验证了低温、低压条件下反应的可行性和稳定性，并成功地实现了工艺变更。
这不仅提高了安全性，还减少了能源消耗和碳排放。
总之，化学原料药生产工艺变更的研究对于降低成本、提高产能、改善产品质量和实现可持续发展具有重要意义。
原料药质量控制研究案例分析及技术要求
原料药质量控制研究案例分析及技术要求原料药是制药过程中必不可少的一环，对于药品的质量和安全性起着关键作用。
因此，对原料药进行质量控制的研究至关重要。
本文将分析一项原料药质量控制的研究案例，并提出相关的技术要求。
研究案例：制药公司生产一种用于治疗高血压的原料药，该原料药的质量对药物的疗效至关重要。
该公司通过研究了几种不同原料药的批次，并比较其药物含量、纯度和稳定性等指标。
经过实验室测试，发现批次的原料药的药物含量、纯度和稳定性均不达标。
进一步分析发现，这批原料药的制备过程中存在一些问题，例如原料药的合成温度不准确、残留有害物质过多等。
这些问题会导致原料药的质量下降，进而会影响到最终药物的质量和疗效。
技术要求：1.建立标准化的原料药质量控制方法。
通过建立合适的检测方法和标准，可以对原料药的药物含量、纯度和稳定性等指标进行准确的测定和评估。
同时，建立检测方法的标准化过程也可以降低测试误差，提高测试结果的准确性和可重复性。
2.优化制备工艺。
针对发现的制备过程问题，进行深入研究和分析，并通过改进工艺步骤、调整温度和时间等，确保原料药的合成过程达到最佳状态。
同时，需要通过不同工艺参数的对比实验，选择最优的工艺参数，提高原料药的质量和稳定性。
3.控制原料药的成分和纯度。
除了原料药的药物含量外，还需要对其他有害物质的残留进行严格控制，确保原料药的质量和安全性。
可以通过化学合成过程中的反应条件、化学试剂的纯度和添加剂的选择等方式增加纯度控制的策略，从而减少有害物质的残留。
4.建立稳定性评估方法。
原料药的稳定性对于药物的质量和疗效起着决定性作用。
因此，需要建立稳定性评估方法，对原料药在不同条件下的稳定性进行研究。
通过稳定性研究，可以确定原料药的储存条件和有效期限，以保证药品质量的稳定性，并预测药物在不同环境条件下的变化趋势。
综上所述，原料药质量控制的研究包括建立标准化的质量控制方法、优化制备工艺、控制成分和纯度，以及建立稳定性评估方法等。
原料药质量控制研究案例分析及技术要求
案例分析
原料药-粒度
激光粒度分析仪测定D90、D50、D10 筛分仪筛目数 难溶于水药物对粒度控制 一般大于80目
案例分析
分析方法3.2.S.4.2
基本内容 制定项目具体检测方法 质量和稳定性研究中使用，但未定入质量标
现行国家标准 中国药典 注册标准 国家相关规定 现行 版ICH成员国药典标准 USP、 BP/EP、JP 目前技 术评审中对该品种的技术要求 …
案例分析
标准项目设置
标准要求设置常规项目 根据产品特点，确定针对性项目 检测项目互补性，原料和制剂关联性 根据研发过程变更情况，进行相应对比研究
专属性、线性）推断 未知杂质：几种不同色谱条件或测定原理方法
的测定结果比对。 含量： 原料药：标准物质法、与已建立准确度的另一
方法测定的结果比较、推断、加样回收率（多 组分原料）。 制剂：回收率、加样回收率、与另一个已建立 准确度方法的测定结果比较。
精密度和耐用性
精密度：在测试条件下，同一个样品经多次取 样测定所得结果之间的接近程度。 SD、RSD和置信区间
值急剧变化 单点测定法、三点测定法、标准曲线法 计算斜率比，求出平均值、RSD，得出相对校正因子。 仪器代表性 3-5台不同品牌色谱仪测定结果平均值
校正因子的验证
标准物质量值确认 杂质、主成分标准物质来源、标定数据-量值测
定及传递的准确性。 测定方法的验证 与经验证的方法一致 终点验证 同批样品测定结果的比较
据，说明文献缺陷，列表说明。
含量测定方法验证
有关物质验证
异构体方法验证
残留溶剂方法验证
案例分析
采用新建方法与USP、EP、ChP方法比较 了分离度效果、杂质个数
2024优化原料药API结晶工艺的重要性
优化原料药API结晶工艺的重要性•引言•结晶工艺对原料药API质量的影响•结晶工艺优化方法与策略•案例分析：成功优化原料药API结晶工艺目录•面临的挑战与解决方案•结论与展望01引言结晶工艺作为API 生产中的关键环节，直接影响产品质量、收率和成本。
优化结晶工艺旨在提高生产效率、降低成本、减少废弃物产生，同时确保产品质量符合相关标准。
医药行业快速发展，原料药API 市场需求不断增长。
背景与目的原料药API结晶工艺简介结晶工艺是将溶液中的溶质以晶体的形式析出的过程。
在API生产中，结晶工艺通常包括溶液制备、晶种加入、结晶生长、晶体分离和干燥等步骤。
结晶工艺参数如温度、浓度、pH值、搅拌速度等对晶体形态、大小和纯度有重要影响。
优化结晶工艺的必要性提高生产效率环保要求降低成本提高产品质量优化结晶工艺可以缩短生产周期，提高设备利用率，从而降低生产成本。
通过优化工艺参数，可以减少原料和能源的消耗，同时降低废弃物处理成本。
优化结晶工艺可以控制晶体的形态、大小和纯度，从而获得更符合市场需求的高质量API产品。
随着环保法规的日益严格，优化结晶工艺有助于减少废弃物产生和排放，降低环境污染风险。
02结晶工艺对原料药API质量的影响纯度提高去除杂质结晶过程中，杂质往往会被排除在晶体之外，从而有效提高原料药的纯度。
纯化效果通过优化结晶条件，如溶剂选择、温度控制等，可以进一步提高纯化效果，获得更高纯度的原料药。
晶型稳定性增强晶型选择不同的结晶条件下，原料药可能会形成不同的晶型。
优化结晶工艺可以选择具有更高稳定性的晶型。
稳定性改善稳定的晶型有利于提高原料药的长期储存稳定性，减少在储存和运输过程中的质量变化。
溶解度与生物利用度改善溶解度调整通过优化结晶工艺，可以调整原料药的溶解度，以满足不同制剂和给药途径的需求。
生物利用度提高改善原料药的溶解度有助于提高其在体内的生物利用度，从而增强药效。
同时，稳定的晶型也可能有助于改善生物利用度。
化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析
变更前后产品质量比较研究（如溶出度、 释放度比较实验）----
一般采用变更前3批生产规模样品和变 更后1~3批样品进行。
变更后样品稳定性试验----
变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究 验证工作。
所涵盖的变更及变更研究项目:
变更原料药生产工艺 变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料 变更药品制剂的生产工艺 变更药品规格和包装规格 变更药品注册标准 变更药品有效期和／或贮藏条件 变更药品的包装材料和容器 改变进口药品制剂的产地 变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变 进口的原料药的产地 变更国内生产药品制剂的原料药产地
没有提供或不全面 特别对于一步成盐的工艺变更，由于起始
原料对终产品质量影响较大，因此应根据起始 原料的制备工艺路线提供其详细的内控标准， 以及变更后原料药的杂质状况、结构和含量的 信息…
2)关注重点的错位
对原料药的制备工艺进行了重大的技术革 新和技术创造创造，重视收率的提高、成本的 降低，忽视对产品的质量变化进行研究,对工艺 变更研究重视程度不够
对于溶出度、释放度、生物利用度等具体项 目，可选择适宜的统计学方法进行比较和分析。
严格意义上，变更前后产品并不是保持完 全一致，而需保持等同、等效------
产品质量等同，
临床治疗等效。
(三) 关于研究用样品的考虑
已上市化学药品变更发生在产品获准上 市后的生产阶段，研究验证应采用----
中试以上规模的样品。
这也是变更研究工作的出发点
1. 评估变更对药品的影响
产品发生变更后，需通过一定的研究工作考 察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的 影响，包括-----
对产品化学、物理学、微生物学、生物学、 生物利用度、或/及稳定性方面任何改变进行的 评估。
化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析
生物制药与研究2018·11176Chenmical Intermediate当代化工研究化学药品制剂处方工艺变更研究技术要求及案例分析＊黄波 刘淑敏 梅海玲 赵雪花（南京天朗制药有限公司研发部 江苏 211200）摘要：目的：研究化学药品制剂处方工艺变更技术要求及案例分析。
方法：试验组采用制剂处方变更，参照组在试验组的基础上采用制剂生产工艺变更，两组对比分析。
结果：试验组研究符合度显著高于参照组研究符合度；试验组对两种不同处方变更研究程度高于参照组；试验组在工艺变更的研究与验证强弱高低情况优于参照组。
结论：研究结果不能支持制剂生产工艺变更的合理性，所以，不能批准制剂生产工艺变更。
关键词：化学药品制剂处方；制剂生产工艺；变更；技术要求；案例分析中图分类号：R 文献标识码：ATechnical Requirements and Case Analysis of Prescription Process Change Research ofChemical Drug PreparationHuang Bo, Liu Shumin, Mei Hailing, Zhao Xuehua(Research and Development Department of Nanjing Tianlang Pharmaceutical CO., LTD., Jiangsu, 211200)Abstract ：Objective: To study the technical requirements and case analysis of the prescription process change of chemical drugpreparation. Methods: The formulation of prescription was changed in the experimental group, and for the reference group, the production process was changed on the basis of the experimental groups, and the two groups were compared and analyzed. Results: The research conformity of the experimental group was significantly higher than that of the reference group, and the degree of research of two different prescriptions for the experimental groups was higher than that of the reference group. For the research and validation of process change, the experimental group is superior to the reference group. Conclusion: The research results can’t support the rationality of the preparation production process change, therefore, the preparation production process change can’t be approved.Key words ：prescription of chemical preparation ；preparation process ；change ；technical requirements ；case analysis药品变更要保证药品的安全性和有效性，化学药品制剂处方变更以及制剂生产工艺变更在研究技术要求上都要符合相关的法律法规，还要符合临床要求。
化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析
化学原料药生产工艺变更研究常见问题分析摘要：化学原料药出现生产工艺变更后会导致原料药的质量难以控制，出现不同种类、数量的杂质，因此需要对原料药的生产工艺变更进行有效管理和控制，减少生产工艺变更对原料药的影响。
本文分析原料药生产工艺变更常见的问题，对各类问题的出现原因、影响进行总结，针对问题分析解决措施，有效控制有效性、安全性、质量控制等不同方面的影响，给企业、有关部门提供参考和建议。
关键词：化学原料药；生产工艺；变更；常见问题引言：化学原料药生产是药物研究、生产活动中的重要部分，原料药制备的质量、效率在药品质量控制、生产效率中都发挥着巨大的作用。
为了优化生产方式、控制药品生产成本，原料药生产可能会出现工艺变更的情况，如果缺少控制，将会引发药品质量、有效性和安全性等控制风险，必须对变更前后的产品结构、生产工艺、生产方式、稳定性等质量方面的因素进行全面合理的分析，加强对药品生产各方面评估，并指定合理措施保证原料药的生产方式合理，强化对变更后的生产工艺控制，满足生产质量要求。
1外购中间体缺少制备工艺和过程资料工艺路线缩短变更是目前原料药的主要变更方式，由于多方面原因，原料药生产厂会将之前批准工艺步骤转移到联营企业，或者委托其他企业进行中间体的生产，之后经过申报单位按照后续步骤完成原料药的制备工作[1]。
缩短原料药的生产工艺的补充申请中，一般仅仅提供外购中间体的简单合成路线，不会提供详细的制作工艺和生产中的控制过程等资料。
但是在实际生产中，控制过程对生产极为重要，外购中间体如果不提供详细生产工艺、过程控制标准和控制方法，仅仅提供简单的合成路线，那么将会很难进行质量控制工作。
比如拉莫三嗪制备中，变更前的工艺流程要经过 2 , 3-二氯苯甲酸、酰氯化、氰化、缩合、环合、精制、结晶、干燥，其中化学反应总共四步，最后获得目标产物。
工艺流程变更后，工艺转变为：2-(2,3-二氯苯基)-2-胍亚胺基乙腈、环合、精制、结晶、干燥。
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析
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常释制剂
应首先确认其BCS（生物药剂学分类系统） —药品溶解性 —药品对肠壁渗透性
BCS Ⅰ类 高溶解性、高渗透性
BCS Ⅱ类 低溶解性、高渗透性
BCS Ⅲ类 高溶解性、低渗透性
BCSⅣ类
低溶解性、低渗透性
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析
变更内容：变更处方中辅料 变更研究
—主要以硬度、溶出度、片重差异为考评指标、进行了 三个不一样处方筛选 —进行三批验证，汇报提供数据包含：批号、批量、收 率、成品检验结果
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析
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变更评价 —不能说明新处方制备颗粒在流动性和可压性方面有显 著改进，变更合理性不足。 —针对变更理由，合理考查指标能够从下面一些角度来 设计。
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析
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相关物质对比研究
方法适用性验证： —处方变更可能引入新辅料，工艺改变也可能引入新杂 质 —应评价检测方法对变更后样品适用性、所进行验证工 作是否完善 —重点关注降解杂质和毒性杂质 —必要时修订相关物质方法
杂质谱对比研究： —变更后样品杂质种类和含量与参比制剂是否一致 —超出判定程度杂质（尤其是变更后新增）应给予充分 关注。
0.25%
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析
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质量对比样品选择
—对原研品进行必要调查，是否进口，剂型，规格， 包装形式。
—标准上应采取原研产品进行质量对比。 —假如原研产品已经在国内上市，但与拟变更制剂剂
型不一样，提议采取相同给药路径原研产品，作为杂 质研究对比样品。 —假如原研产品未在我国上市，应选择适当参比制剂 ，并对参比样品合理性进行评价。
原料药及制剂变更生产工艺等技术研究及实用案例
工艺变更指导意见本指导意见适用于制剂、原料药生产工艺变更。
一、概述工艺变更必须符合《药品注册管理办法》的有关要求。
任何工艺变更，我们都必须评估变更对产品的影响，并作出评估报告。
本指导意见提供了工艺变更研究工作的基本内容和一般性技术要求，阐述了研究工作需要重点关注的问题和研究工作的基本思路。
企业可参照本指导意见的基本思路，参考国内外有关技术指导原则，对各种具体变更进行全面深入的研究。
二、基本原则企业应在变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析和评估，论证变更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。
研究工作一般应考虑进行以下方面：1、评估变更对药品的影响产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面任何改变进行的评估。
研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。
例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。
如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。
除本指导意见中各类变更项下建议进行的研究工作外，企业还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。
如片剂某些生产工艺变更，除溶出/释放行为比较外，还需要考察某些重要的物理参数如脆碎度等是否发生改变。
2、评估变更前后产品的等同或等效性在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。
一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否等同。
这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。
原料药工艺变更
.
16
药品注册现场核查管理规定
关于印发药品注册现场核查管理规定的通知 国食
药监注[2008]255号
第四节 补充申请生产现场检查
第三十条 按照《药品注册管理办法》第一百一十七条的
规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生产工艺未发生变
更的，申请人应当填写《药品补充申请表》和《药品注册生
--- 在某些情况下，企业内部会改变现有的原料等级
试验、药代动力学等项目。
14.改变进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药
厂商名称、注册地址、药品有效期、包装规格等。
15.改变进口药品的产地。
16.改变进口药品的国外包装厂。
.
12
17.进口药品在中国国内分包装。
省局审批国家局备案事项
19.改变国内药品生产企业名称。
20.国内药品生产企业内部改变药品生产场地
产现场检查申请表》，并连同有关申报资料报送所在地省、
自治区、直辖市药品监督管理部门。
省、自治区、直辖市药品监督管理部门受理申请后，应
当根据其《药品注册批件》组织对样品批量生产过程等进行
生产现场检查。
.
17
第三十一条 按照《药品注册管理办法》第一百一
十七条的规定需进行生产现场检查的补充申请，凡生
产工艺发生变更的，申请人应当填写《药品补充申请
21.变更直接接触药品的包装材料或者容器（除上述第10
事项外）。
22.改变国内生产药品的有效期。
.
13
23.改变进口药品制剂所用原料药的产地。
24.变更进口药品外观，但不改变药品标准的。
25.根据国家药品标准或者国家食品药品监督管理局的要
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析(1)
原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析(1)随着医药行业的不断发展，研发药物的难度越来越大，其中一个重要的因素是原料药质量的波动不可避免。
因此，药厂需要进行原料药生产工艺变更以改善产量和质量。
本文将探讨原料药生产工艺变更的技术要求以及针对案例进行分析。
一、技术要求1.原料药的存储条件应符合GMP规定，如温度、湿度等，以确保原料药的安全性和质量稳定。
2.在进行工艺变更之前，必须进行充分的风险评估，以识别和控制潜在的危险，确保生产过程的稳定性。
3.进行工艺变更前，必须对新的工艺流程进行充分的验证和确认，包括技术参数、工艺流程、质量控制方法等。
4.必须进行充分的文件记录，包括变更记录、验证结果、审批记录等，以确保变更的透明性和可追溯性。
二、案例分析以一款原料药为例，其生产工艺变更包括以下步骤：1.原料药采用先进的新工艺流程，以提高产量和降低成本。
2.采用新的反应条件，优化反应参数，从而提高原料药产率和纯度。
3.改进晶体分离工艺，在提高收率的同时，减少污染物的含量。
4.针对新的工艺流程进行了充分的验证和确认，并出具了证明文件。
5.进行设备和场地的检查和验证，以确保新的工艺流程符合GMP规定。
6.对工艺变更进行了充分的文件记录，包括变更记录、验证结果、审批记录等。
通过以上步骤的改进，该药物的原料药生产工艺实现了从传统的生产工艺到现代的生产工艺的转变，从而达到了提高产量、降低成本的目的。
同时，对新工艺的验证和记录也保证了药品的质量安全。
总结：原料药生产工艺变更不仅要考虑到产量和成本，同时也要保证药品质量的稳定性和安全性。
必须进行充分的风险评估和工艺验证，进行充分的记录和文档管理，以确保变更的透明性和可追溯性。
口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件
技术发展与未来趋势
要点一
技术发展
随着科技的进步和制药工业的发展，口服固体制剂处方工 艺变更将更加注重技术创新和研发。新型制药设备、智能 制造技术、新型辅料等将不断涌现，为工艺变更提供更多 选择和可能性。同时，随着制药工业的绿色可持续发展要 求，环保、节能、减排等也将成为工艺变更的重要考虑因素。
生产线的改造或更新应根据新处方工 艺的要求进行，确保生产线的设计、 布局和设备选型能够满足新处方工艺 的生产需求。
厂房设施的改造或更新应符合药品生 产质量管理规范（GMP）的要求， 确保生产环境的卫生、安全和环保。
设备的改造或更新应考虑设备的性能、 可靠性、稳定性和易用性等方面，以 确保设备能够满足新处方工艺的生产 要求和提高生产效率。
总结与展望
经验教训与注意事项
经验教训
在口服固体制剂处方工艺变更过程中，应充分了解和评估工艺变更可能带来的影响，包 括生产效率、产品质量、安全性等方面。同时，应注重变更过程的规范性和科学性，遵
循相关法规和指导原则，确保变更的合法性和有效性。
注意事项
在实施处方工艺变更时，应充分考虑原生产工艺的实际情况，避免盲目追求技术进步而 忽略生产稳定性和经济效益。同时，应加强变更后的生产监控和产品质量检测，及时发
资料准备
审批要求
实施过程与监控
1 2 3
实施过程 按照批准的方案进行工艺变更，确保变更过程的 顺利进行
监控要求 对变更过程进行全面监控，确保符合预期结果
注意事项 及时处理异常情况，确保变更过程的可控性
变更后评价与持续改进
评价内容
产品质量、工艺性能、生产效率 等
评价方法
对比分析、趋势分析等
变更原料药生产工艺技术指导原则
变更原料药生产工艺技术指导原则本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。
生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。
此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作。
对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。
总之，变更原料药生产工艺不应对药物安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。
（-）总体考虑原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。
变更原料药生产工艺可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。
一般认为, 越接近合成路线最后一步反应的变更，越可能影响原料药质量。
由于最后一步反应前的生产工艺变更一般不会影响原料药的物理性质，生产工艺变更对原料药质量的影响程度通常以变更是否在最后一步反应前来判断。
研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致。
变更前后质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质状况（杂质种类、含量），二是原料药物理性质。
但特殊情况下其他因素也比较重要，需要注意进行比较研究。
例如，当原料药为具有生物活性的立体异构体或类似物的混合物时，变更后需注意考察异构体或类似物的比例是否仍符合质量标准的要求。
如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内。
某些情况下需注意考察原料药的结构及稳定性有无改变。
此外，原料药生产工艺微小变更如重金属水平增加等，可能对某些制剂的稳定性产生影响，研究中可能还需关注相应制剂的稳定性情况。
1、杂质状况研究工作主要是评估原有杂质是否有变化，是否有新杂质产生。
同时，还需根据工艺变更的具体情况对溶剂残留量及无机杂质等进行检查。
生产工艺变更后确定从哪步反应开始考察杂质的变化状况，以及建立适宜的杂质检测方法，对杂质状况研究非常重要。
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变更程度的大小是相对的，有时Ⅰ类变更 也可能会对终产品的关键质量 属性产生重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。
二、一般原则
3、原料药生产工艺变更研究的逻辑
基于风险控制 基于科学 生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性 带来风险
分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响， 并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控
Cl
Cl
Cl
N O NaOH
Cl
Cl
COONa
NH Cl
三、技术要求
风险分析： ➢ 该类变更的风险更高 ➢ 工艺控制与质量控制（如杂质谱）与原来基本无可
比性。 研究要求： ➢ 基本等同于新申请 ➢ 研究内容参照“原料药生产工艺研究的研究内容”
进行。
三、技术要求
重要变更之二——缩短生产工艺
➢ 将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业生产
明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施
制订风险控制的有效措施
变更研究和风险控制的主体----申请人
三术要求
1、原料药工艺研究的研究内容
（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）；
（2）明确生产工艺路线，论证并制定起始原料；
（3）研究确认可能对原料药的CQAs产生影响的物料属性（如起始原料、 中 间体的属性）及工艺参数、确定关键工艺参数（CPPs）
三、技术要求
起始原料选择-1 起始原料：
用于生产某种API并成为该API结构的重要结构组成部分的 一种原料、中间体或API，API起始物料可以是已上市的商品、 以合同或商业协议方式购自一家或多家供应商的产品，或是 企业自己生产的物质——ICH指导原则Q7。
三、技术要求
起始原料选择-2 起始原料选择的基本原则：
N CH3
三、技术要求
➢ 工艺路线A
原工艺路线
工艺路线B
CH2COOH
Cl
Cl
+
NH2 Cl
变更后工艺路线
Cl H N
Cl
CH2COOK
Cl H N
Cl
CH2COONa
O
Cl2
O
Cl
Cl
NPh
NHPh
PhNH2 Cl
Cl DMF Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
ClCH2COCl
O CH2Cl
NPh
AlCl3
DMSO/100℃ (if>1%)
HO
O
Cl F
O
OCO2Et
O OH
PCl5 THF
OCO2Et
O
OH
Cl
+
OCO2Et
O OH
O
9
O
10（ 副 产 物 ）
OCO2Et
环氧化反应
O
OH 氟 代 反 应
O
OCO2Et
O OH
13 水解反应
O Cl
11
OH O OH
F
O
倍他米松
OH
O
Cl
OH
O 12（ 终 产 品 中 的 杂 质 ）
➢ 通常在生产工艺的开始阶段附近发生的物料属性或操作条件 的改变对原料药质量的潜在影响较小。
➢ 生产工艺早期引入或产生的杂质通常比生产工艺后期生成的 杂质有更多的机会由精制操作中被除去。
➢ 工艺路线越短，由起始原料中引入的杂质的风险越高。 ➢ 从起始原料到终产品，一般应有一定的化学转化步骤，以便
了解杂质在工艺过程中是如何形成的，工艺变更会对杂质的 形成、去向和去除产生影响，提议的控制策略为什么适合于 原料药的生产工艺。
三、技术要求
重要变更之三——变更反应条件和反应参数、变更某一 步或几步反应
➢ 因生产规模等的变化，导致生产设备、试剂的规格也会进行 相应的改变，反应条件和反应参数需要进行相应的调整；
➢ 因革除毒性溶剂、试剂等导致的生产工艺中某一步或几步反
应发生变更。
三、技术要求
例如：不同容量的反应釜，由于釜体传热的不同，需要调整反应条 件，如反应时间、反应温度、搅拌速度、搅拌方式。
（6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认； （7）结构确认方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变
更是否引起原料药化学结构的变化、CQAs的变化（杂质谱、 晶型、粒度等）； （8）针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究，验 证方法学是否适用，质控限度是否需要调整； （9）研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化。
原料药生产工艺变更的技术要 求及案例分析
主要内容
一、前言 二、原料药工艺变更研究和评价的一般原则 三、原料药生产工艺变更的技术要求 四、原料药生产工艺变更案例分析 五、小结
一、前言
一、前言
1、原料药生产工艺变更的重要性
➢ 原料药的工艺研究是整个药学研究的基础，原料药的工艺变 更可能会引发原料药的质量变更、制剂的相关变更，并对原 料药质量、制剂质量产生重要影响。牵一发而动全身！
➢ 原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存 在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主 要变更。
➢ 应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带来的风险
一、前言
2、与原料药工艺变更研究相关的技术要求
➢ 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》 ➢ 《化学药物杂质研究技术指导原则》 ➢ 《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》 ➢ “关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”
O OH O
OH OH O
N
OMe
Et2BOMe
N
OMe
NaBH4
F
F
该步反应系立体选择性反应，需超低温（-78℃）来控制产品的光学 纯度。
反应釜由100L变为500L，需考察能否达到所需的低温，反应时间和 搅拌速度需要进行哪些调整，是否会对终产品的CQA光学纯度产生影 响。
三、技术要求
风险分析
➢ 变更的风险较高 ➢ 可能会对原料药CQAs产生重要影响
➢ 购买其他公司按化工产品生产的中间体
原工艺：
A
R1
R3
R4
Step1 精制
R1
Step2
R3
R2
C
R1
R3
R4
Step6 F
Step3 Step5
D Step4
E
变更工艺后，以E或F为起始原料经1-2步反应生成API。
三、技术要求
风险分析：
➢ 变更的风险更高 ➢ 变更后工艺路更短，新起始原料的质量波动可能会对终产品
三、技术要求
关键工艺参数的界定
➢ 关键工艺参数的指定是基于风险的考虑，通过质量风险分析 来进行界定。有较高风险水平的工艺参数通常被指定为关键 工艺参数。
➢ 关键工艺参数一般都会对API的CQAs产生重要影响，且具有较 大的控制难度；对API的CQAs无影响的工艺参数为非关键工艺 参数；
➢ 如果生产操作中，生产工艺的正常操作范围（NORs）与经证 实的可接受范围（PRA）接近，则可能被界定为关键工艺参数。
1.02
1.69
三、技术要求
起始原料的具体要求
对于变更后工艺路线过短、或起始原料结构复杂的情况， 起始原料的具体要： （1）原料药生产厂应相对固定起始原料的供应商； （2）应根据相关法规和指导原则的要求对供应商进行严格的供 应商审计，以保证起始原料供应商确实有能力按照约定的生 产工艺在良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起 始原料。应提供供应商审计报告；
三、技术要求
（3）应提供起始原料的生产工艺，并根据其工艺，对其工艺杂 质（包括有关物质、残留溶剂、重金属等）进行全面的分析， 并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量 进行详细的研究；
（4）制定起始原料的内控标准，并通过相关的方法学验证工作， 有目的的控制起始原料相关杂质，制定合理的控制项目、方 法和限度。
三、技术要求
起始原料选择-3 起始原料选择的合理性论证 申报单位应当对起始原料的合理性进行论证。 可包含以下信息：
➢ 分析方法检测起始原料中杂质的能力； ➢ 在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物的去向和清除； ➢ 每个起始原料的拟定质量标准将如何有助于控制策略。
三、技术要求
起始原料选择-4 合理确定起始原料的质控限度
三、技术要求
关键工艺参数范围的确定
CH3
SO3H 10
Cl H2O2
HCl
CH3 Cl
+
SO3H 11
CH3 Cl
SO3H 12
Temperature
30℃ 40℃ 50℃ 60℃ 70℃ 80℃
Conversion To 11+12
15% 46% 65% 82% 79% 54%
Selectivity For 11 91% 87% 88% 96% 96% 97%
三、技术要求
OH S
API NHCH3
起始原料中的异构 API粗品中的异构
体杂质（%）
体杂质（%）
1.06
2.19
3.06
4.12
4.06
5.03
5.05
6.12
7.05
8.07
消旋化产生的异构 API精制后的异构
体杂质（%）
体杂质（%）
1.13
0.11
1.06
0.18
0.97
0.20
1.07
0.38
（国食药监注【2010】387号）附件 ➢ ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11
一、前言
3、强调两点
➢ 变更研究≠简化的研究 ➢ 变更会引发风险 对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要