药物化学 第七章 阿片样镇痛药
药物化学第七章阿片样镇痛药
RO
O
R
R'
CH3 C 2H 5 H COCH3
H H CH3 COCH3
OR'
可待因 乙基吗啡 异可待因 海洛因
RO
O
R
R'
H
H
H
OH
CH3 H CH3 OH
O
氢吗啡酮 羟吗啡酮 氢可酮 羟考酮
P-240
NR
HO
O
OH
R
-C H2CH 2C 6H 5 -C H 2C H =C H 2
N-2-苯 乙 基 吗 啡 烯丙吗啡
顺式，C／D环呈反式，C／E环呈顺式；质子化状态时的构象成三维的 “T”形。
P-236
理化性质：不稳定，易被氧化。稳定性与溶液的pH 有关系，
在酸性条件下较稳定（pH4时最稳定），在中性或碱性条件下
极易被氧化，在日光（紫外线）、重金属离子存在下可催化此
反应。
N CH3
H3C N
HO
O
OH
N CH3
P-242
第二节、其他的μ激动剂（合成镇痛药）
（一）吗啡喃类
N CH3
H
HH N H3C
R
R
H
N -甲 基 吗 啡 喃
OH 左 啡 诺
OH 左啡诺的构象
C9，C13和C14 的绝对构型与天然吗啡相同， B／C环顺式，与吗啡构象相似。其酒 石酸盐用于临床，作用为吗啡的10倍。
P-243
H
H
N H3C
哌替啶 芬太尼 阿芬太尼
6.0 0.011 0.044
相对 强度
1
550
LD50(mg/kg)
29.0 3.1
137
《药物化学习题解答》
《药物化学习题解答》第二章化学结构与药理活性1．SAR，全称是Structure-activity Relationship：药物的化学结构与药效的关系。
2．Pharmacophoric Conformation药效构象：当药物分子与受体相互作用时，药物与受体互补并结合时的构象，称为药效构象。
药效构象并不一定是药物的优势构象。
3．药物的解离度与生物活性有什么关系?答：当药物的解离度增加，会使药物离子浓度上升，减少在亲脂性结构的吸收，而解离度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运，一般只有合适的解离度，才使药物有最大活性。
4．什么是药物的疏水键?答：药物的非极性部分不溶于水，水分子在药物非极性分子结构的外周进行有秩序的排列，药物非极性部分与受体的疏水区接近时，在两个非极性区间由于水分子有秩序状态的减少而得到的自由能稳定了两个非极性部分的结合，这种结合称为疏水键或疏水力。
第三章化学结构与药物代谢1．Drug Metabolism药物代谢：是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。
药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构；也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。
2．Phase I Biotransformation第I相生物转化：主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。
3．Phase II Biotransformation第Ⅱ相生物转化：又称为轭合反应(Conjugation)，将第I相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，使生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。
4．Soft Drug软药：是指一类本身具有治疗作用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物。
药物化学7- 镇痛药
12
吗啡的性质
（1） 化学性质
3位有酚羟基，呈弱酸性，易氧化； 6位醇羟基，中性，酸性条件下易脱水 醚桥键，中性，对酸不稳定，易失水 7，8位双键，易还原 17位的叔氮原子呈碱性；
－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
吗啡的性质
（2） 稳定性 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置 过程中，受光催化易被空气中的氧化变色，生成毒性大的 双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
风湿性关节炎。过量服用导致肝坏死。
325 mg/片
对乙酰氨基酚
250 mg/片
125 mg/片
105 mg/片
200 mg/袋
325 mg/片
成年人一次不能超过10g，婴幼儿不推荐使用复合型感冒药。
水杨酸类
水杨酸
阿司匹林 Pka = 3.5
阿司匹林具有解热镇痛、抗炎、抗风湿作用，是风湿的首选药物 阿司匹林对胃黏膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔
-Cl
将水杨酸的羟基替换为氨基 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 胃肠道刺激，粒细胞缺乏症，血小板减少性紫癜，临床上的应用已大大减少
1,2-苯并噻嗪类药物
吡罗昔康
舒多昔康
美洛昔康
❖药物结构中含有烯醇羟基，不含羧基，但具有酸性，pKa 4~6， 较一般非甾体抗炎药，胃肠道刺激小 ❖研究表明，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1强，有一定 的选择性。
贝诺酯
贝诺酯口服对胃无刺激，老年人和儿童使用
二、非甾体抗炎药
非甾体抗炎药：主要用于风湿疾病的治疗
甾体抗炎药
作用机制
磷脂酶 磷脂 非甾体抗炎药
花生四烯酸（AA）
非甾体抗炎药
前列腺素（PGs） 血管扩张，血管通透性增加
07章 阿片样镇痛药(Opioid Analgesics
葡糖醛酸苷化
HH N+
HO
O
OH
HH N+
HO
O
OH
Normorphine
H3C H N+
O COOH OH
HO
O
O HO
OH
Morphine-6-glucuronide
Morphine的结构修饰
H3C N
3-位羟基 6-位羟基
3-位羟基和 6-位羟基
7，8位双键，6位羟基，14-羟基
HO
O
OH
17位N-烃化
（Morphine and Related Opioid
Agonists）
一、阿片生物碱类
H3C N
HO
O
OH
天然的()-Morphine的结构特点
具有五个环稠合而成的复杂立体结构
B/C环呈顺式；C/D环呈反式；C/E环呈顺 式
含有5个手性中心（5R，6S，9R，13S， 14R）
在质子化状态ine的N-甲基用其它烷基、链烯烃 基或芳烃基取代，其中活性最强的为N-βPhenylethylmorphine（N-β-苯乙基吗 啡），镇痛作用约为Morphine的14倍；
N-甲基若被烯丙基取代，称为烯丙吗啡 （Nalorphine），为受体拮抗剂，
蒂巴因（Thebaine）为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder 反应,生成化合物，其镇痛活性与Morphine相当.
1806年 阿片中分离出Morphine 1923年Gulland和 Robinson确定了Morphine的 化学结构1952年Gates 和Tschudi完成了化学全 合成工作
阿片类镇痛药及其拮抗药PPT课件
与激动延脑孤束核阿片受体有关。
第30页/共69页
（5）其他中枢作用
缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受体，
❖使动眼神经兴奋，引起瞳孔缩小。 ❖针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一.
第31页/共69页
（5）其他中枢作用
催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ）， 引起恶心、呕吐。
❖内阿片肽+阿片受体——内源性痛觉调制系统；
❖
调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能。
μ受体激动药——镇痛最强
κ受体——与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖
δ 受体——参与吗啡的镇痛
σ受体激动——幻觉、烦躁
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阿片受体功能
❖OFQ——痛觉调制有双重作用 ❖在脑内——痛觉过敏、异常疼痛 ❖在脊髓——镇痛；参与吗啡和电针耐受 ❖OFQ功能：参与痛觉调制、学习记忆、运
抑制呼吸，CO2潴留，可产生继发性脑血管扩 张，引起颅内压增高。
第34页/共69页
临床应用
1. 镇痛：对各种疼痛均有效 用于其它镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、
烧伤等； 血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛
❖ 镇痛作用 ❖ 镇静作用 ❖ 扩张血管作用
内脏绞痛，需加用解痉药（阿托品） 用于晚期癌痛（按照三级止痛的原则） 椎管内镇痛。
❖ 恶心，呕吐，眩晕； ❖嗜睡，偶见烦躁不安； ❖便秘； ❖排尿困难，尿潴留； ❖胆绞痛； ❖呼吸抑制，颅内压升高； ❖体位性低血压。
第38页/共69页
2.耐受性、成瘾性
连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5天） 最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状。
戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、 震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。
阿片类镇痛药及其拮抗剂ppt课件
天然生物碱 合成衍生物
阿片类镇痛药及其拮抗剂
广州市妇女儿童医疗中心
一、概述
镇痛药发展历史
➢ 4000年前 古阿拉伯医生已用其治病 （止泻药） ➢ 公元前 古巴比伦人已知其精神作用 ➢ 1803年 首次分离出吗啡 ➢ 1939年 人工合成哌替定 ➢ 1943年 合成烯丙吗啡 ➢ 1960年 合成芬太尼 ➢ 1974年 合成舒芬太尼 ➢ 1974年 合成瑞芬太尼
阿片受 体激动
药
按受体
阿片受 体激动拮抗药
吗啡 芬太尼 及其衍
生物 哌替啶
激动为主
拮抗为主
芬太尼 瑞芬太尼 舒芬太尼 阿芬太尼 喷他左辛 丁丙诺菲 布托菲诺
纳布菲 丙烯吗啡
阿片受 体拮抗
药
纳洛酮
纳曲酮
阿片类镇痛药及其拮抗剂
广州市妇女儿童医疗中心
三、阿片类镇痛药作用机制
疼痛传导示意图
阿片类镇痛药及其拮抗剂
阿片类镇痛药及其拮抗剂
广州市妇女儿童医疗中心
一、概述
❖阿片受体在脑内分布广泛而不均匀 ❖主要分为 μ、κ、δ 及 σ 型 ❖脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、
中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘 脑——均有高密度的阿片受体 ❖孤儿阿片受体：一种新型的与阿片受体结构类 似，但功能特性不同的阿片样受体，与经典阿 片受体的各种配体结合能力均很弱
四、几种常用阿片类镇痛药
吗啡
阿
片
哌替啶
受
体 激
芬太尼
动
药
芬太尼
衍生物
瑞芬太尼 舒芬太尼 阿芬太尼
阿片类镇痛药及其拮抗剂
广州市妇女儿童医疗中心
四、几种常用阿片类镇痛药
吗啡
吗啡概述
《药物化学习题》-2010下
《药物化学习题》第二章化学结构与药理活性1．SAR2．Pharmacophoric Conformation3．药物的解离度与生物活性有什么关系?4．什么是药物的疏水键?第三章化学结构与药物代谢1．Drug Metabolism2．Phase I Biotransformation3．Phase II Biotransformation4．Soft Drug软药5．试举两例药物经代谢后活化的例子。
6．简要说明药物代谢对药物研究的作用。
第四章新药研究概论1．Molecular Drug Design2．Lead Compound3．Prodrug4．Soft Drug5．何谓药物分子设计?其过程可大致分为哪两个阶段?简述药物分子设计在新药研发中的重要性。
6．天然生物活性物质是先导物的重要来源，举例说明由此获得先导物并对其进行优化的研究过程有哪些特点。
7．何谓前药原理?前药应具备哪些特征?制备前药的一般方法有哪些?8．举例说明前药修饰可以达到哪些目的。
第五章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药1．简述苯二氮卓类药物的构效关系。
2．巴比妥类药物的钠盐及苯妥英钠为何常制成粉针剂?3．写出巴比妥类药物的合成通法并说明为什么反应要采用无水操作。
4．试解释吩噻嗪环上取代基的位置和种类与它们的抗精神病活性及强度的关系。
第六章麻醉药1．Anesthetic Agents2．Local Anesthetics3．Structurally Nonspecific Drug4．Structurally Specific Drug5．根据化学结构将局部麻醉药分为哪几类?各类有哪些主要代表药?6．以对硝基甲苯为原料合成Procaine Hydrochloride，写出反应式，说明主要反应条件。
7．简述Procaine的化学稳定性，在配制注射液时应注意哪些问题?8．简述局麻药的构效关系。
第七章阿片样镇痛药1．Analgesics2．试写出Methadone的化学结构式及化学名，并说明它如何能保持与Morphine相似的构象。
药物化学练习
第二章化学结构与药理活性一、填空：1、药物的理化性质对药物的构效关系产生重要影响，影响最重要的三项是：药物的分配系数P、药物的解离度、药物的水溶性。
2、Hansch方法常用的三类参数是：疏水参数；电性参数；立体参数。
3、在构效关系研究中lgP代表药物的脂水分配系数的对数。
4、在Hansch方程中，n代表化合物的折射率、Pka可以做疏水参考、从计算常数得到的立体参数是摩尔折射系数Rm P375、分析药物的构效关系，入股引入磺酸基一般可以使化合物水溶性增加、解离度增大（但活性不提高p8）二、简答题：1、药物的电性性质与生物活性有什么关系？2、药物的解离度与生物活性有什么关系？答：当药物的解离度增加，会使药物离子浓度上升，减少在亲脂性结构的吸收，而解离度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运，一般只有合适的解离度，才使药物有最大活性。
3、什么是药物的疏水键？答：药物的非极性部分不溶于水，水分子在药物非极性分子结构的外周进行有秩序的排列，药物非极性部分与受体的疏水区接近时，在两个非极性区间由于水分子有秩序状态的减少而得到的自由能稳定了两个非极性部分的结合，这种结合称为疏水键或疏水力。
4、举例说明为什么几何异构体对构效影响很大？第三章化学结构与药物代谢1、对药物在体内代谢过程的认识，可以对现有的药物进行适当的化学修饰可以达到：减少药物的副作用；指导临床合理用药。
2、参与药物体内转化的酶类有（ABCDE）A、细胞色素酶系B、还原酶系C、水解酶D、环氧化酶E、过氧化酶3、药物代谢中第Ⅰ相生物转化包括：氧化反应、还原反应、水解反应、脱卤素反应。
4、第二相生物转化包括：葡糖醛酸的轭合、硫酸酯化轭合、氨基酸轭合、谷脱甘肽轭合、乙酰化轭合、甲基化轭合。
填空：1、当药物进入机体后，一方面药物对机体产生许多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，也包括吸收、分布、排泄和代谢。
2、药物代谢是指在酶的作用下将药物转化成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。
药综备考药物化学知识点 阿片样镇痛药
第一节吗啡及相关的阿片样激动剂★★★★分类阿片生物碱：吗啡、可待因合成镇痛药吗啡喃类：左啡诺苯吗喃类：喷他佐辛、非那佐辛哌啶类：哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼氨基酮类：美沙酮氨基四氢萘类：地佐辛环己烷衍生物：曲马朵高效μ激动剂：埃托啡、二氢埃托啡★★★★阿片生物碱类04年选择：盐酸吗啡的氧化变色问题06年填空：酸性（酚羟基）、碱性（叔氮原子）两性2011年填空：吗啡镇痛作用的主要部位是3位游离酚羟基2012年选择：结构（-）左旋吗啡分子的5个手性中心（5R，6S，9R，13S，14R），B/C环呈顺式、C/D环呈反式、C/E环呈顺式。
两性（PKa9.9，8.0），能溶于水（1：17.5），极易溶于沸水（1：0.5）。
酚羟基在光的催化下氧化生成毒性更大的伪吗啡（双吗啡），颜色变深问：写出吗啡和可待因（Codeine）的化学结构，根据两者的结构讨论它们在酸碱性、稳定性方面异同和药理活性的差异。
R、R2=CH3；R1=H（1）酸碱性：可待因是吗啡的3-甲基醚，两者不同处仅在3位上。
吗啡3位有游离的酚羟基，具弱酸性，可与强碱成盐；17位有叔胺氮原子显碱性，可与强酸成盐，因此吗啡呈两性。
可待因3位无游离的酚羟基，仅显碱性。
（2）稳定性：吗啡3位有游离的酚羟基，易被氧化，日光、紫外线、重金属离子可催化氧化反应，氧化初步产物为伪吗啡，反应机理为自由基反应。
而可待因3位无游离酚羟基，较吗啡稳定，但遇光仍易变质，应避光保存。
（3）药理活性：吗啡为强的μ受体激动剂，镇痛作用强，有镇痛、催眠作用，但有呼吸抑制等不良反应，成瘾性强。
可待因活性仅为吗啡的十分之一，为弱的μ受体激动剂，临床上主要用于中枢性镇咳。
问：如何区分吗啡和阿扑吗啡，吗啡和可待因？（1）阿扑吗啡分子中具有邻二酚羟基结构，更易被氧化生成邻醌式（在NaHCO3碱性条件下加碘液生成），溶于乙醚显宝石红色，水层显绿色。
（2）吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应，生成2-亚硝基吗啡，加入氨水至碱性时显黄棕色，可待因无此反应。
(推荐课件)阿片类镇痛药PPT幻灯片
24
美沙酮 Methadone
临床可用于各种剧痛，镇痛效价强度与吗啡相当， 有镇咳、呼吸抑制作用。
欣快作用不如吗啡，本药的成瘾性产生较慢，程 度较轻。
亦用于吗啡和海洛因的脱毒治疗。
25
喷他佐辛 Pentazocine
苯丙吗啡烷类衍生物，为κ受体激动药和μ受体 弱拮抗药和部分激动剂。
该方法有一定危险性，一些戒断症状对于年老体弱者来说好比雪 上加霜，严重时会危及生命。
该方法戒断后，并不能很好地控制复吸问题，戒断的痛苦有时会 使吸毒者对戒毒产生恐惧，拒绝配合戒毒。
s：与致幻作用有关
5
阿片受体作用比较
受体 m d k s
镇痛 ＋＋
＋ ＋ ＋
呼吸抑制 ＋＋ ＋＋ ＋ ＋
精神情绪 欣快,镇静,成瘾 欣快,镇静,成瘾
镇静 欣快
瞳孔缩小 ＋ － ＋ ＋
6
受体激动剂与拮抗剂 1、激动剂
吗啡 －m受体 脑啡肽－d受体 内啡肽－m受体 强啡肽－k受体
2、拮抗剂 纳洛酮，拮抗以上三种受体
激动阿片受体
脑啡肽 作用于传入神经的突触前膜减少介质的释放 吗啡： 激动阿片受体
11
呼吸抑制：作用于脑干呼吸调节中枢，使呼吸频 率减慢，潮气降低,使中枢对CO2反应性降低。 是急性中毒致死的主要原因
镇咳：抑制延脑咳嗽中枢，作用于延脑的孤束核 的阿片受体
其它中枢作用： 缩瞳：作用于中脑前盖核的阿片R，兴奋动眼神 经缩瞳核 兴奋延脑的催吐化学感受区，引起恶心呕吐
镇痛的效价强度为吗啡的1/3，呼吸抑制的效价 强度为吗啡的1/2，且抑制作用不随剂量增加而 增强。
本药无明显欣快感和成瘾性，但对吗啡成瘾者本 药有催瘾作用。
2020年初级药师考试《药物化学》章节练习题：镇痛药
2020年初级药师考试《药物化学》章节练习题药物化学镇痛药一、A11、以下哪些与阿片受体模型相符A、一个适合芳环的平坦区B、有一个阳离子部位与药物的负电荷中心相结合C、有一个阳离子部位与药物的正电荷中心相结合D、有一个方向合适的凹槽与药物结构中的碳链相适应E、有一个方向合适的凹槽与药物结构中羟基链相适应2、盐酸吗啡性质不稳定，容易被氧化是由于结构中含有A、酰胺键B、芳伯氨基C、酚羟基D、羧基E、哌嗪基3、下列吗啡的叙述不正确的是A、结构中含有酚羟基和叔氮原子，显酸碱两性B、吗啡为α受体强效激动剂C、结构中含有酚羟基，性质不稳定D、连续使用可成瘾，产生耐受性和依赖性E、吗啡体内代谢后，大部分在体内与硫酸或葡萄糖醛酸结合后随尿排出4、吗啡经体内代谢，生成的活性小，毒性大的产物是A、去甲吗啡B、伪吗啡C、双吗啡D、阿朴吗啡E、可待因5、盐酸吗啡易氧化的部位是A、酯键B、酚羟基C、苯环D、叔氮原子E、芳伯氨基6、吗啡化学结构中影响镇痛活性的关键基团是A、6-醇羟基B、3-酚羟基C、7-8位双键D、17位的叔胺氮原子E、苯环7、关于吗啡性质叙述正确的是A、本品不溶于水，易溶于非极性溶剂B、具有旋光性，天然存在的吗啡为右旋体C、显酸碱两性D、吗啡结构稳定，不易被氧化E、吗啡为半合成镇痛药8、阿扑吗啡是A、吗啡的开环产物B、吗啡的还原产物C、吗啡的水解产物D、吗啡的重排产物E、吗啡的氧化产物9、下列说法正确的是A、吗啡氧化生成阿扑吗啡B、伪吗啡对呕吐中枢有很强的兴奋作用C、阿扑吗啡为吗啡体内代谢产物D、吗啡为α受体强效激动剂E、吗啡体内代谢后，大部分以硫酸或葡萄糖醛酸结合物排出体外10、对吗啡的构效关系叙述正确的是A、酚羟基醚化活性增加B、氮原子上引入不同取代基使激动作用增强C、双键被还原活性和成瘾性均降低D、叔胺是镇痛活性的关键基团E、羟基被烃化，活性及成瘾性均降低11、结构中含有哌啶环结构的药物是A、哌替啶B、可待因C、氨苯蝶啶D、盐酸哌唑嗪E、阿托品12、盐酸哌替啶体内代谢产物中有镇痛活性的是A、去甲哌替啶酸B、哌替啶酸C、去甲哌替啶D、去甲哌替啶碱E、羟基哌替13、对盐酸哌替啶作用叙述正确的是A、本品为β受体激动剂B、本品为μ受体抑制剂C、镇痛作用为吗啡的10倍D、本品不能透过胎盘E、主要用于创伤、术后和癌症晚期剧烈疼痛的治疗14、关于镇痛作用强弱排列顺序正确是A、美沙酮最强，哌替啶次之，吗啡最弱B、美沙酮最强，吗啡次之，哌替啶最弱C、吗啡最强，哌替啶次之，美沙酮最弱D、吗啡最强，美沙酮次之，哌替啶最弱E、哌替啶最强，吗啡次之，美沙酮最弱15、属麻醉药品应控制使用的镇咳药是A、氯哌斯汀(咳平)B、喷托维林(咳必清，维静宁)C、可待因D、右美沙芬E、苯佐那酯16、关于磷酸可待因的叙述正确的是A、易溶于水，水溶液显碱性B、本品具有右旋性C、本品比吗啡稳定，但遇光变质D、主要在肾脏代谢E、属于合成镇痛药17、关于磷酸可待因作用叙述正确的是A、本品为弱的μ受体激动剂B、本品为强的μ受体激动剂C、镇痛作用比吗啡强D、临床上用于重度止痛E、适用于各种剧烈干咳的治疗，没有成瘾性二、B1、A.芬太尼B.吗啡C.美沙酮D.内啡肽E.可待因<1> 、属于天然生物碱的是A B C D E<2> 、属于内源性镇痛物质的是A B C D E2、A.非甾体抗炎药B.合成镇痛药C.半合成镇痛药D.天然镇痛药E.抗痛风药<1> 、盐酸美沙酮属于A B C D E<2> 、盐酸哌替啶属于A B C D E<3> 、磷酸可待因属于A B C D E答案部分一、A11、【正确答案】A【答案解析】吗啡及其合成代用品具有共同的药效构象，并依此提出了阿片受体模型。
《阿片类镇痛药》PPT课件
2021/3/26
25
⑵ 镇咳：直接抑制延髓咳嗽中枢，使咳嗽反射减
轻或消失，产生镇咳作用。
⑶ 抑制呼吸：治疗量即可抑制呼吸，呼吸频率
减慢（尤为突出），潮气量降低、每分通气量减 少。急性中毒（呼吸频率3-4次/分），这是吗啡 急性中毒致死的主要原因。
机制：降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑 制脑桥呼吸调节中枢
• 后陆续发现β-内啡肽、强啡肽A、B、内吗啡 肽I、II等。
内源性阿片肽在CNS和外周均有分布；在脑 内，其分布与阿片受体的分布比较一致
2021/3/26
18
四、孤儿阿片受体
1994年克隆出阿片受体样受体，又名孤儿阿片 受体（Orphan opioid receptor）
其特异性配体：孤啡肽或痛敏肽。 参与痛觉感受和调控，但其效应与机体疼痛的状
1992年，阿片受体分子首次克隆成功，阿片类 药物通过受体产生药效获得充分证据。
2021/3/26
15
阿片受体分布
①丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较 高---与痛觉的感受和整合有关。
②边缘系统及蓝斑核密度最高---与情绪、精 神活动有关。
③中脑盖前核与缩瞳有关。 ④延脑的孤束核与镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力 降低有关。 ⑤脑干极后区与恶心呕吐有关。 ⑥迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。
2021/3/26
39
【临床应用】
①镇痛 剧痛（创伤、术后等） 晚期癌症的镇痛 绞痛（与解痉药合用） 分娩痛（产前２～４ｈ不用）
②心源性哮喘 机制同吗啡 ③麻醉前给药 ④人工冬眠
2021/3/26
40
哌替啶与吗啡药理作用的比较
吗啡
镇痛强度
1
镇静
药物化学镇痛药ppt课件
理化性质
化学性质
－在酸中的加热反应
●吗啡
H+
△
脱水
重排（邻阿苯扑二吗酚啡结构）
邻醌化合物
HNO3
●其反应过程如下：
[O]
[O]
→H+
△
→
阿扑吗啡
邻醌化合物
●阿扑吗啡可兴奋呕吐中枢，具有催吐作用。 ● 红色的邻醌化合物可以用于检查吗啡中的阿扑吗啡。