第二节 阿片类镇痛药

第二节阿片类镇痛药

一、作用机制

阿片类镇痛药又称麻醉性镇痛药（ narcotic analgesics ），是一类能消除或减轻疼痛并改变对疼痛情绪反应的药物。除少数作用弱的药物以外，此类药物若使用不当多具有成瘾性，但用于医疗目的并不会带来太大问题。研究显示慢性疼痛患者长期采用阿片类药物治疗时，成瘾的发生率极低。

表附录1-2 阿片受体激动后的作用

阿片类药物的镇痛作用机制是多平面的：外周神经有阿片受体；阿片药物可与位于脊髓背角胶状质（第二层）感觉神经元上的阿片受体结合，抑制 P 物质的释放，从而阻止疼痛传入脑内；阿片物质也可作用于大脑和脑干的疼痛中枢，发挥下行疼痛抑制作用。

二、阿片类药物的分类

阿片类药物有多种分类方法：

1. 按化学结构：分为吗啡类和异喹啉类，前者即天然的阿片生物碱（如吗啡、可待因） , 后者主要是罂粟碱，有平滑肌松弛作用。

表附录1-3 强阿片类药物简表

表附录1-4 弱阿片类药物简表

2. 按来源该类药物可分为天然阿片类、半合成衍生物 ( 如双氢可待因，二乙酰吗啡 ) 和合成的阿片类镇痛药。合成药物又分为四类：①苯丙吗啡烷类 (phenylpiperidine derivatives) ，如哌替啶、芬太尼等；②吗啡喃类 (morphinenans) ，如左吗喃；③苯异吗啡烷类 (bengmorphans) ，如喷他佐辛；

④二苯甲烷类 (diphenylmethanes) ，如美散酮。

3. 按受体类型可分为μ、κ、δ受体，该三种受体的分子结构已被确定，并被成功克隆。从功能上还可能存在ε和δ受体，并可能进一步分为μ 1 、μ 2 、κ 1 、κ 2 、κ 3 和δ 1 、δ 2 等亚型。表 3-2 为受体激动后的药理作用。

4. 按药理作用分，阿片类镇痛药又可分为激动药 ( 吗啡、芬太尼、哌替啶等 ) ，激动一拮抗药( 喷他佐辛、纳布啡等 ) ，部分激动药(丁丙诺啡)和拮抗药 (纳洛酮等) 。

激动—拮抗药又称部分激动药，主要激动κ受体，对δ受体也有一定激动作用，而对μ受体则有不同程度的拮抗作用。由于对受体作用不同，这类药物通过κ受体产生镇痛和呼吸抑制作用，有“天花板”效应，很少产生依赖性；通过σ 受体产生精神作用和幻觉。根据激动—拮抗程度不同，纳布啡和布托啡诺主要用作镇痛药，而另一些药如烯丙吗啡主要用作拮抗药。

在临床应用中，已应用纯激动药治疗的患者不能换用混合激动一拮抗药或部分激动药，否则可能导致戒断反应，而用混合激动—拮抗药或部分激动药进行治疗的患者可较安全地换用纯阿片激动药，不会产生戒断反应。

5. 根据阿片类药的镇痛强度，临床分为强阿片药(表附录1-3) 和弱阿片药(表附录1-4) 。弱阿片药如可待因、双氢可待因，强阿片药包括吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和雷米芬太尼。弱阿片药主要用于轻至中度急慢性疼痛和癌痛的治疗，强阿片类则用于全身麻醉诱导和维持的辅助用药以及术后镇痛和中至重度癌痛、慢性痛的治疗。

表附录1-5 常用阿片类药的作用强度和药代学参数

表附录1－6 阿片类药物剂量换算表

阿片类药的作用强度和药代学性质不同 ( 表附录1-5) 。表附录1-6 为临床常用的阿片类药物剂量换算表。

三、阿片类药物的临床给药途径和方法

阿片类药物是目前已发现镇痛作用最强的药物，并且没有“天花板”效应，镇痛作用随剂量的增加而增强，因此并不存在所谓最大或最佳剂量。对个体患者而言，最佳剂量由镇痛作用与可耐受不良反应之间的平衡决定，若判定患者对阿片类药物仅部分敏感 ( 如部分神经病理性疼痛 ) ，则不应再增加剂量。因此，在获得镇痛作用的同时处理阿片类相关不良反应具有重要意义。

( 一 ) 临床药理

脂溶性、离子化程度和蛋白结合率在决定起效时间、峰时间和作用时间上起主要作用。脂溶性高、分子量小的药物有较高的生物膜渗透性。非离子化药物的脂溶性比离子化药物大 1000 ~ 10000 倍，故非离子化药物的比率愈高，可被弥散入中枢神经系统的药物愈多，起效愈快。蛋白结合力影响药物的再分布是因为只有未被结合的药物可弥散透过生物膜，蛋白结合率高，可用作补偿血浓度降低的储备量也较多。

( 二 ) 终末半衰期

直接随分布容积变化并与清除率相关。分布容积大，排除半衰期延长，清除率增加，则排除半衰期缩短。故芬太尼虽清除率高，但分布容积大，半衰期仍长。

除雷米芬太尼主要由红细胞和骨骼肌中的非特异性酯酶代谢外，其余阿片类药物的代谢主要在肝脏中进行，与肝血流相关。

( 三 ) 给药途径

无创给药 ( 口服、经皮等 ) 是治疗慢性疼痛、癌痛的首选给药方式，对无创方法给药无效以及

手术和手术后镇痛的患者则选择持续或单次静脉给药、持续或单次硬膜外给药，也可以用持续皮下给药或临时性肌注给药。

为避免或减少外周阿片受体激动导致的不良反应，集中发挥中枢镇痛作用，新的给药途径正在扩大应用。包括经口腔粘膜、鼻腔粘膜、眼结膜给药等。

1) 经口腔粘膜吸收芬太尼 (oral transmucosal fentanyl) 将枸橼酸芬太尼做成糖块，患者含服时，芬太尼经口腔和食管粘膜吸收直接进入血液循环，仅小部分随唾液进入胃肠，使与胃肠道阿片受体结合的药物明显减少，也降低了恶心、呕吐和便秘的发生率。此种给药方式已成功用于癌痛的突发性疼痛治疗、小儿术前用药和小儿诊断性操作。经鼻粘膜和经眼结膜给药同样有避免肝脏首过效应和减少阿片受体与胃肠道阿片受体结合的优点，目前主要用芬太尼 ( 滴鼻 ) 和舒芬太尼。

2) 经皮给药芬太尼脂溶性高，分子量小，镇痛作用强，无局部刺激和皮肤代谢，生物利用度高。芬太尼透皮贴剂 ( 多瑞吉 ) 贴于皮肤后 12 ~ 24h ，血药浓度渐升至稳态并维持 72h 。便秘发生率远低于口服给药是其主要优点。该药已广泛用于癌痛 ( 提供基础镇痛 ) 和慢性疼痛治疗。

3) 患者自控镇痛 (PCA) PCA 是患者感觉疼痛时按压 PCA 启动键，由镇痛泵向体内自动注射设定剂量药物的方法。其特点是医师设置负荷剂量 ( 尽快达到治疗窗浓度 ) 、持续给药量 ( 维持基础镇

痛 ) 、冲击量 ( 控制突发痛或作为基础镇痛不足的补充 ) 和锁定时间 ( 避免冲击量尚未发挥作用，患者反复按压启动键导致药物蓄积 ) ，患者按镇痛所需调控镇痛药的注射时机和剂量，是适合于不同患者、不同疼痛时间和强度的个体化给药方法，也是国际上通用的术后镇痛给药方法。

PCA 分为静脉 PCA(PCIA) 、硬膜外 PCA(PCEA) 、皮下 PCA(PCSA) 和外周神经阻滞 PCA(PCNA) 。

PCIA 采用的主要镇痛药为阿片类药 ( 吗啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼 ) 或曲马多，为防止阿片类药物的恶心、呕吐等不良反应，常加用胃复安、地塞米松、 5 — H T 、受体拮抗药或小剂量氟哌啶 (5mg ／ d 以下 ) ，也可复合非甾体抗炎药以减少阿片类药物的用量。

PCEA 则常采用低浓度罗哌卡因、布比卡因或利多卡因等局麻药复合芬太尼、舒芬太尼、吗啡等药物。可加用小剂量可乐定，与局麻药和阿片类药物均有协同作用。

( 四 ) 副作用

阿片类药的副作用实际是阿片的受体效应。可分为短时间耐受和长时间耐受两大类。镇静、意识模糊 ( 包括幻觉 ) 、嗜睡、恶心、呕吐、瘙痒及尿潴留都是短暂反应，数天或 1 — 2 周后这些症状可消失。

最顽固和持久的副作用是便秘，见于所有强、弱阿片类药。耐受性和躯体依赖性也是长期用药后的副作用。阿片耐受性发生缓慢，个别病人可能因基因突变导致对吗啡耐受。躯体依赖表现为突然停药时出现戒断症状，可通过逐渐减量来避免这种现象。