千里光的安全性研究现状及其对策探讨

Ｂｕｃｈ．－Ｈａｍ．）的全草，分布于江苏、浙江、安徽、江西、湖南、 洒上清水，待软切 ０．３～０．４ ｃｍ 段片，晒干即可。
四 川 、 贵 州 、 云 南 、 广 东 、 广 西 等 地 ，各 地 多 自 产 自 １９７７ 年版《中国药典》（一部）和《贵州省中药材质量标
销 。
准》（１９８８ 年版）记载了千里光的功效为：“清热解毒，明目，
１ 对千里光的一般认识
止痒。用于风热感冒，目赤肿痛，泄泻痢疾，皮肤湿疹，疥疮。”
千里光在我国作为药用始载于唐代《本草拾遗》，异名有 《中药大辞典》也将其收入其中，明确了其功能主治为：“清
千里及、九里光、九里明、一扫光等。
热，解毒，杀虫，明目。治各种急性炎症性疾病，风火赤眼，目翳，
千里光性味苦、寒［１９７７ 年版《中国药典》（一部）、《中 伤寒，菌痢，大叶肺炎，扁桃体炎，肠炎，黄疸，流行性感冒，毒
２００４ 年 ７ 月第 １１ 卷第 ７ 期 中国中医药信息杂志 ·５６９·
千里光的安全性研究现状及其对策探讨
程 刚，夏东胜，李馨龄，汤 韧
（国家食品药品监督管理局药品评价中心，北京 １０００６１）
关键词：千里光；吡咯里西啶生物碱；不良反应
相通，可以解释温胆汤治疗神志病；肝与大肠相通，痛泻要方 治疗腹泻，即是其例；脾与小肠相通，小肠济泌别汁功能失调， 多通过治脾而获愈；肺与膀胱相通，肺为水之上源，水道不通， 可宣肺而利尿，提壶揭盖治法，即属此类；肾与三焦相通，肾病 水停，可疏理三焦；三焦水停，可补肾利水。说明观点不同的 理论，各有其自身价值。正是由于多重理论的普遍性，以及彼 此并列互为补充的关系，决定了中医各家学说作为一门独立 课程而存在的客观基础。 ３ 多重性理论提出的新课题 中医药学的悠久历史，积淀了大量文献，形成了丰富理 论。在继承宝贵的中医药遗产时，笔者认为，对各种学术观点 不同的理论要兼收并蓄，反对抓住一点而不及其余的做法。同 时，也应注意到多重理论各有其特定的应用前提和适用范围。 只有前提正确，使用范围恰当，才能彰显其价值和活力；反之， 真理也会变成谬误。前人在这方面虽然做了一些工作，但远远 不够。留给后人的多重性理论，大多仍然是应用前提不明，适 用范围不清，实践中存在着一定的盲目性。中医药学需要随着 时代的进步而不断发展，因此，当代中医药工作者面临的一个 重要课题是：在全面系统整理分析中医药理论的基础上，必须 从理论、临床乃至实验等多个方面，对多重性理论加以深入研 究，确定观点不同的理论各自应用前提和适用范围。这样不仅 能够促进中医药理论的发展，而且可以提高中医药的临床疗 效。
中图分类号：R282.71 文献标识码：B 文章编号：1005-5304(2004)07-0569-04
千里光（英文名：Ｃｌｉｍｂｉｎｇ Ｇｒｏｕｎｄｓｅｌ Ｈｅｒｂ）系多年生草 对其毒性的认识并不统一。
本 植 物， 为 菊 科 千 里 光 属 植 物 千 里 光（Ｓｅｎｅｃｉｏ ｓｃａｎｄｅｎｓ 千里光的炮制较为简单，即将原药拣去杂质，竖放阴凉处，
药大辞典》］，归肝、肾二经。《本草拾遗》称其：“味苦，平， 血症，败血症，痈肿疖毒，干湿癣疮，丹毒，湿疹，烫伤，滴虫性
小毒。”《本草图经》云：“味苦甘，寒，无毒。”而《生草药性 阴道炎。”
备要》载其：“味涩苦，ห้องสมุดไป่ตู้平，微寒，无毒。”由此可见，历史上 １９７７ 年版《中国药典》（一部）、《贵州省中药材质量标准》
是 ４５０～５ ９９０ μｇ／ｇ［２］。在不同植物和植物的不同部位中，ＰＡｓ 差别范围很大，从少于 ０．００１％～０．１２％，其差异超过了 １ ０００ 倍［７］。 ３．２ 吡咯里西啶生物碱的结构及其毒性特点 吡咯里西啶生物碱是目前已知的最主要的植物性肝毒成 分，其结构由两个基本部分组成：千里光次碱（ｎｅｃｉｎｅ）部分和 千里光次酸（ｎｅｃｉｃ ａｃｉｄ）部分。具有强烈肝毒性的 ＰＡｓ 的一 个共同的结构特征是 Ｃ－１ 和 Ｃ－２ 间存在不饱和双键［５］，其最明 显的毒性是肝脏毒，可引起肝细胞出血性坏死，肝巨细胞症 （Ｈｅｐａｔｉｃ ｍｅｇｌｏｃｙｔｏｓｉｓ）及静脉闭塞症（Ｖｅｎｏ－ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）等。此外，有的 ＰＡｓ 还对肺、心、肾、胰、脑等具有 毒性，有的还具明显的致癌、致突变及致畸胎作用［４］。 这类生物碱本身无毒，毒性来自其在体内（主要是肝脏） 的代谢产物——代谢吡咯（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｐｙｒｒｏｌｅｓ），后者具有 很强的亲电性，能迅速同有关的酶、蛋白、ＤＮＡ 及 ＲＮＡ 结合， 使肝细胞 ＲＮＡ 酶活性降低，ＲＮＡ、ＤＮＡ 的合成能力下降，造成肝 细胞坏死；同时，由于阻止肝细胞的有丝分裂，可形成多核巨 细胞及引起各种毒性［３］。但目前有关不饱和 ＰＡｓ 在植物中的 含量及稳定性研究尚不明确。 ３．３ 千里光中 ＰＡｓ 的含量研究 研究发现，在不同种千里光中生物碱（包括 ＰＡｓ）的含量 有 所 不 同 。 如 Ｓ．ａｕｒｅｕｓ 中 生 物 碱 的 总 浓 度 大 约 为 ０．０２％，Ｓ．ｂｉｃｏｌｏｒ 中 大 约 为 ０．９％，Ｓ．ｊａｃｏｂａｅａ 中 大 约 为 ０．２％～０．３％，Ｓ．ｖｕｌｇａｒｉｓ 中大约为 ０．１６％［８］。几种千里光都 用做中药以治疗以下疾病：发热、排尿困难、炎症、腹泻、 白内障等。
（收稿日期：２００４－０２－１８） （修回日期：２００４－０５－１８）
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（１９８８ 年版）记载了千里光的用量为：１５～３０ ｇ。外用适量， 煎水薰洗。由于千里光性寒，故脾胃虚弱者慎服，且不宜久服。 ２ 千里光的化学成分及现代药理学研究 现 代 研 究 发 现 ， 千 里 光 全 草 含 大 量 的 毛 莨 黄 素 （Ｆｌａｖｏｘａｎｔｈｉｎ）、菊黄素（Ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍａｘａｎｔｈｉｎ）及少量β－ 胡萝卜素；还含生物碱、挥发油、黄酮苷、鞣质、酚类等［１］。 据报道，千里光所含的生物碱数目很多，其中含有具有肝毒性 的吡咯里西啶生物碱。 体外试验表明，千里光具有多种药理作用。如具有广谱抗 菌作用，对于金黄色葡萄球菌、志贺氏痢疾杆菌有较强的抗菌 作用；抗螺旋体作用；煎剂对人阴道滴虫有抑制作用；从欧 产千里光各部位分离出的生物碱或有效成分对运动神经有麻 痹作用，并具有洋地黄样的强心作用 以 ［１］ 及其提取的生物碱 具有的抗肿瘤作用等。 ３ 千里光的毒理学研究 关于千里光的毒性，《本草拾遗》曾明确称其：“味苦， 平，小毒。”但内容简单，后世也有许多书籍未著明其毒性。 随着中药市场的国际化和现代医药学的发展，人们对千 里光的毒性及其毒理的认识日渐深入。尤其是近年来发现， 千里光属中有多种植物都含有肝毒吡咯里西啶类生物碱 （Ｈｅｐａｔｏｔｏｘｉｃ Ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｄｉｎｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ，ＨＰＡｓ），对人及家畜 肝脏有毒性，可引起肝硬化及蔓延性肝静脉内膜炎；也有报道 千里光生物碱为致癌物质。 千里光因含有吡咯里西啶类生物碱而具有迟发性肝毒性， 长期使用可导致肝静脉闭塞，出现黄疸和腹水。其中毒症状表 现为：疲乏无力、恶心呕吐、腹胀、黄疸、尿少、腹水等； 还可导致肝癌、肺癌以及畸胎等。 ３．１ 吡咯里西啶生物碱的分布 ３．１．１ 在自然中的分布 吡咯里西啶生物碱（Ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｄｉｎｅ Ａｌｋａｌｏｉｄｓ，ＰＡｓ） 最 早 发 现 于 １９ 世 纪 ， 在 菊 科 （Ａｓｔｅｒａｃｅａ ｆａｍｉｌｙ）、紫草科（Ｂｏｒａｇｉｎａｃｅａｅ ｆａｍｉｌｙ）、豆科（Ｆａｂａｃｅａｅ ｆａｍｉｌｙ）植物中发现，１８８４ 年即有千里光在家养牲畜中所致 肝毒性的记载［２］；１９２０ 年在南非首次出现了由含 ＰＡｓ 的植物 而导致人类中毒性肝病的报道［３］。 吡咯里西啶生物碱广泛分布于多种不同植物，据文献报 道，世界上约有 ３％的有花植物，即 ６ ０００ 余种植物含有吡咯里 西啶生物碱，但主要分布于紫草科（所有属），菊科（千里光族 及泽兰族）及豆科的猪屎豆属［４］。在我国，菊科、紫草科、豆 科的很多植物都做药用。 菊科是植物中种类最多的科，也是吡咯里西啶生物碱分 布最广的植物种类。至 １９５５ 年，已从全世界 １４ 类近缘植物中 分离得到约 ３００ 多个 ＰＡｓ［５］，菊科的千里光属植物为其最主要 的来源。 ３．１．２ 在同种植物不同部位的分布 吡咯里西啶的毒性不 仅在同属不同种的植物中分布不同，而且在同种植物的不同 植物部位（叶、根等）也有显著差别。如研究发现，紫草科植物 的根中 ＰＡｓ 范围是 １ ４００～８ ３００ μｇ／ｇ，而叶中是 １５～５５ ｐｐｍ［６］。德国对 ３００ 种紫草根标本评价发现：ＰＡｓ 的含量范围
治还是从肾论治、效不更方与辨证论治的矛盾等，类似例证， 不胜枚举，足以说明多重理论在中医药学中的普遍性。 ２ 形成原因及相互关系 中医药理论隶属于中国传统文化范畴，其认识客观世界 的方法，离不开中国古代哲学的宏观指导，以及古代自然科学 相关知识的运用。其理论的形成，是无数医家通过对自然现象 的反复观察，临床体验的长期积累，并逐步总结而成。理论多 重性的形成，一方面是由于各位医家在知识结构、理论素养、 临床水平、观察对象、研究重点、论理方法等方面的差异。 即使处于同一时代，他们在探讨具体问题时，也可能形成不同 甚至是相反的观点，这是很自然的。另一方面，由于历史的局 限，人们认识问题的过程，是一个逐步发展、渐趋完善的过程， 不可能永远停留在一个水平上。前辈医家总结了自己对一些 问题的认识，形成了有关理论。随着医学实践的不断深入，以 及相关学科知识水平的提高和渗透，后辈医家在前人认识的 基础上，结合各自的临床体会和研究心得，对相关理论提出一 些补充见解和不同看法，这也是情理之中的事情。 多重理论之间有些可能存在是非否定关系，如丹参寒热 属性问题。同一药物的药性一般不会既寒且热。应该指出的 是：在中医药学中，对于否定某种理论需持特别慎重态度，不 能仅凭一些实验结果或一己之见就轻言是非对错。在多数情 况下，观点不同的理论往往表现为彼此并列、互为补充关系。 以藏腑关系为例，《灵枢·经脉》根据经脉络属规律提出的藏 腑表里理论，其意义和价值已为医界所熟识。而《医学入门》 的藏腑相通合一理论，验之临床，也确有其实践基础。心与胆
另有研究报道，ＰＡｓ 存在于千里光属植物的全草，总生物 碱含量一般不超过 ７％。种子、果实、叶中含量较多，自然干 燥的叶和细茎中 ＰＡｓ 含量可占干重的 １０％左右。在该属植物 生长成熟阶段（即花蕾形成期），ＰＡｓ 含量达到峰值［５］。 ３．４ 引起肝毒性的 ＰＡｓ 服用剂量及其疗程研究 Ｃｕｌｖｅｎｏｒ 对引起肝毒性的 ＰＡｓ 服用剂量及其疗程进行了 研究［９］。据来自印度的一份报告说，ＰＡｓ 摄入率为 ３０ ｍｇ／ｄ， 婴幼儿摄入率为 ０．０６ ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）。经对含 ＰＡｓ 的植物导致 中 毒 的 研 究 推 断 ： 人 类 中 毒 剂 量 范 围 大 约 为 ０．１ ～ １０ ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）。大多数成人 ＰＡｓ 导致的肝毒性病例中，摄入量为 每日几毫克或几百毫克。然而，１９８９ 年 ＷＨＯ 建议：以紫草科 植物为例，报道引起人的静脉闭塞症（Ｖｅｎｏ－ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅ）的 ＰＡｓ 最低摄入率仅为 ０．０１５ ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）。对于一 个 ７０ ｋｇ 的成年人，相当服用 １ ｍｇ／ｄ 的总量。 ＰＡｓ 对肝脏的损害有蓄积性，迁延不愈可造成肝硬化和 坏死。人单次摄入 １０～２０ ｍｇ 的 ＰＡｓ 时，可诱发肝巨细胞症和 肝细胞代谢紊乱，细胞裂解、脂肪变性和坏死。人长期服用低 剂量 ＰＡｓ（１０ μｇ）可诱发胆道上皮细胞增生，炎性细胞浸润， 肝静脉充血性小叶中心性坏死，肝硬化和肝肿瘤［８］。这种坏死 为静脉栓塞症，为吡咯双烷生物碱的特异性中毒表现，症状往 往突发，并迅速形成腹水，数周发生肝肿大和硬化；儿童对 ＰＡｓ 更敏感。