2.28 光化性角化病的治疗

光化性角化病的治疗
光化性角化病（actinic keratosis,AK），又名日光性角化病（solar keratosis）、老年性角化病（senile keratosis）。

顾名思义，其发病与光线照射有关，主要见于40岁以上的中老年人。

是一种上皮性癌前期损害。

白种人易患本病。

在我国，随着人口逐渐老龄化，相信其发病率也将逐渐增多。

临床上AK常为多发性，见于暴光部位（头皮、颜面、手背、下肢和足背），常为多发性边界不清的斑疹或丘疹，皮色至淡红褐或淡黄黑色，有干燥的粘着鳞屑，针尖至数厘米大，可略高出皮面，有时有明显角层增厚，呈疣状。

一般无自觉症状，少数有烧灼感、瘙痒、触痛或出血。

目前有许多方法治疗AK高度有效，但某一种方法并非对所有AK 患者的皮损都是合适的，这决定于皮损的部位（面、头皮、前臂等）、程度（广泛或少数）、大小、类型、病人的耐受性、年龄以及健康状况等，故治疗必须个体化，选择恰当的方法以达到最佳效果。

一、外科治疗
㈠刮除和高频电外科：本方法仅用于浅表性低危的皮损，皮损表面用手术刀刮除或用刮匙移去皮损的基底，方法快速而简单，但判断皮损是否已完全被清除较困难，且复发率高；而高频电外科是应用高频震荡电流产生的火花，或组织内分子快速震荡产生的高热，在局麻下去除AK的病变组织，易除去赘生物，但皮肤有热损伤和疤痕形成的危险性。

此方法较适合在基层医疗单位应用。

㈡冷冻外科：使用液氮（-195.8℃）是目前破坏AK中不典型上皮细胞而不需要麻醉的最常用方法，它操作简单、价格低廉，尤其对境界清楚的少数损害是治疗指针，治愈率较高，Thai等（2004年）对90例位于头面部421枚AK用冷冻治疗的前瞻性多中心研究证明，经一次治疗后3个月后随诊其治愈率达67.2%，其疗效与冷冻持续的时间呈正比，冷冻时间﹥20秒者治愈率为83%，而时间短于5秒者治愈率仅39%。

但当AK皮损角化特别显著时，则应先作刮除，然后再用冷刀治疗。

对分布范围较广泛的皮损，也可用广泛性冷冻疗法（冷剥脱），即对每个皮损区域用液氮喷3~60秒，然后再重复使用，此方法快速、易于操作、疗效高而价廉，如病人能耐受，同一区域能重复治疗数次，缺点为不可避免地会影响正常组织，疗时和疗后疼痛，局部有发红、水疱，可能有疤痕和色素减退、色素沉着发生。

且治疗无标准的程序作依据。

㈢擦皮法：多用于多发性AK的治疗，应用金刚钻或金属丝刷对皮损作每分钟800~33000次转的磨削以擦去皮损，此法治疗AK有效，且能提供长期的预防作用，但此方法使用不便，因病人至少需住院一周。

㈣激光：超脉冲CO2激光和饵YAG激光治疗AK最好，为外科治疗中最好的替代方法，尤其是当多发性AK用其他药物治疗无效或皮损局限于颜面部时最为适用。

㈤外科根治疗法：仅当AK表现为一坚实的角层性丘疹或当临床上提示AK可能向较深层侵袭时才用。

一般可切除赘生物做直接缝合，但当AK巨大时，切除后可用皮瓣以修补缺损。

㈥放射治疗：可用浅层X线作接触治疗，一般仅应用于健康情况差，对常规治疗无效和巨大的皮损，近年来本疗法的使用已逐渐减少。

二、药物治疗
㈠外用氟脲嘧啶：为治疗AK最老的药物，通过抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑
制DNA的合成，从而消除AK皮损，不同部位的AK皮损，用不同浓度的氟尿嘧啶，躯干、头皮、手、前臂和颈部用5%氟尿嘧啶霜，面部用2%氟尿嘧啶霜，而唇部用1%氟尿嘧啶溶液。

一般外用8周可获较高的疗效，多用于无侵袭性的AK 皮损，且可大面积应用。

有效率依病人的依从性和应用的正确性有很大的不同，复发率比冷冻治疗高，不良反应有刺激性皮炎（局部红肿、糜烂、溃疡、疼痛、瘙痒）、继发感染、脱屑等。

有报告认为每周冲击疗法共数月可减少红斑、疼痛和瘙痒等不良反应，但疗效也会明显降低，也有认为用本药后如果不能达到皮损有糜烂和溃疡的程度，则治愈率明显下降。

㈡5%咪喹莫特霜：为一种外用免疫调节剂，最初用于治疗生殖器疣，现美国FDA 已批准可用于治疗AK、基底细胞癌和Bowen病，Stockfleth等（2002年）在一小规模开放性的研究中证明用本药每周3次，最长疗程12周，治愈率为84%，1年后的复发率为10%；Lebwohl等（2004年）对436例病人共16周的双盲对照研究表明，治疗组病人的治愈率为45.1%，而外用赋形剂者仅为3.2%。

最近，Jorizzo等（2007年）报告用较短疗程治疗本病，即外用咪喹莫特霜于皮损部，每周3次，共4周为一疗程，如未愈再接受第二个疗程。

结果一个疗程的治愈率为26.8%，两个疗程的治愈率为53.7%。

咪喹莫特通过刺激抗原呈递细胞上的Toll 样受体以提高体内免疫系统活性，为一种Toll样受体促进剂，诱导合成Th1类细胞因子，从而引起细胞凋亡。

本药可用于无侵袭性的AK皮损，其缺点为价昂，有局部刺激反应，如大面积使用可能会产生头痛、发热、恶心、腹泻、关节痛等全身不良反应。

㈢双氯芬酸（扶他林）凝胶：近来报道外用双氯芬酸（用 2.5%透明质酸凝胶作基质）治疗AK有效。

本药为非甾体类抗炎药，有强大的抑制环氧化酶（Cox）活性的作用，且对Cox-2的亲和力比对Cox-1大。

在欧美已批准用于治疗AK，但作用机制尚不明，其透明质酸凝胶基质可增强双氯芬酸在表皮的释放，从而增强疗效。

推荐应用的方法为外用每日2次，至少用60天，疗后最好作皮肤活检以证实其疗效。

Wolf等（2001年）所作的一项双盲、随机、安慰剂对照的多中心研究证实，外用双氯芬酸凝胶对AK的治愈率和显效率达79%，而对照组为45%。

与5-氟脲嘧啶治疗相比，疗效与之相似，但双氯芬酸不良反应少，故本药可考虑作为轻中度、多发性和弥漫性、无角化过度性AK 损害的第一线治疗药物。

㈣化学性中深度剥脱剂：外用35~70%三氯醋酸、70%α羟酸和88%石碳酸，可单用或与冷冻、5-氟脲嘧啶及光动力治疗联用，为多发性AK最好的治疗方法，不需要作麻醉，用剥脱剂治疗的病人，疗后每1~1年半应随访，以观察有无复发，如有应再进行治疗。

㈤外用和口服维甲酸：外用维甲酸治疗AK仅部分有效，即使长期使用也如此。

如Kang等对90例AK用0.1%和0.3%阿达帕林凝胶的前瞻性随机，赋形剂、对照研究证明外用9个月，获中度改善者0.1%阿达帕林组为62%，0.3%阿达帕林组为66%，而对照组为34%；而口服维A酸如异维A酸和阿维A有抗肿瘤作用，故可用于AK的预防和治疗。

小剂量异维A酸10mg/d和外用5-氟脲嘧啶合用对AK有效，并可预防新皮损的发生。

㈥干扰素-α-2b：基于其抗增殖和抗肿瘤的特性，皮损内或外用干扰素-α-2b，已用于治疗AK当用其皮损内（50万Iu），每周3次共3周时，皮损清除率可达42%。

㈦光动力疗法（PDT）：是由光能所激发的一种化学反应。

即将聚光和光敏药物
合用后，对一些病变组织可产生生物学损伤效应而具有治疗作用。

PDT的三个要素为：光敏剂、可发射能被该光敏剂所吸收的一定波长的光源和反应中产生具有细胞毒性作用的单态氧，它们互相作用，通过光动力学反应选择性作用于靶组织，引起靶组织破坏而不破坏周围正常组织。

目前常用的光敏剂为5-氨基酮戊酸，光源一般为632nm(630~635nm)的红光(或绿光和蓝光).AK为PDT在皮肤科中最主要的适应证之一，能同时改善光化性角化和光损伤，具有可被AK病损和肉眼尚看不见的异常细胞病灶选择性吸收的优点，对肉眼观察不到的癌前期病变和原位癌也有良好的治疗作用。

在治疗前先将AK皮损上的结痂和鳞屑刮除, 然后在每个皮损和周围5mm的组织上涂厚层5-氨基酮戊霜(约1mm厚), 而后用纱布封包以避免光暴露和防止光漂白及被降解, 3小时后用激光照射, 疗后局部外用抗菌药直至痊愈。

由于PDT具有疗效肯定，容易操作，不良反应小（仅部分病人有因光敏剂引起的局部烧灼感和针刺样感觉），不受皮损数目和部位的限制，组织选择性强，可重复应用，美容效果好和无疤痕形成等优点，故对AK有广泛的应用前景，一般认为PDT对AK面、头部皮损比躯干和四肢皮损更有效。

最有效的是治疗播散性AK，但对重度色素性的皮损无效。

据欧美学者对6个开放性研究在323例面部AK进行单次PDT治疗，皮损完全清除率为71~100%；德国Sezimies对699个多发性AK皮损随机行PDT和冷冻单次治疗，结果两者疗效相似，治愈率分别为69%和75%，但PDT的美容效果明显优于冷冻疗法[12]。

㈧光预防：对AK而言，预防是最好的治疗，而避免过度日晒是最好的预防，在儿童期就减少日晒将减少以后AK的发生，为防止过度的日晒及其他的合并症，应⑴从11.00Am~16.00Pm避免日晒；⑵用衣服、帽子和玻璃防光；⑶外用SPF ≥30的防晒霜。

结论
因AK可发展成鳞癌，且有时与鳞癌不易区别，故必须积极进行治疗，其目标为毁坏异常细胞以根治AK和预防复发。

Chong等认为对AK第一线的治疗方法有遮光剂、冷冻和外用氟尿嘧啶，第二线的治疗包括外用咪喹莫特、光动力治疗，外用阿达帕林凝胶和外用双氯芬酸，余下的均为第三线治疗——计有刮除、外科切除、激光、化学剥脱和擦皮术。

其中光动力治疗因美容效果佳和不会形成疤痕使普及率明显增加，治疗播散性AK最好，而双氯芬酸因无严重副作用，而可用于早期AK。

也可根据具体情况而应用，如一种方法效果欠佳时也可用二种方法联合治疗。

最后，预防十分重要，对所有病人应密切随访，对治疗效果差的皮损应作皮损活检，以避免进展为侵袭性鳞癌。