第三篇 药物合成中的立体选择性

（二）非对映选择性
H COOH COOH Br Br H H HOOC H Br Br COOH (2R, 3S) H N ( 立体电性)
+
Ph
H N
O H2 Raney Ni Et
Ph
O ( 空间阻碍)
Ph
N
Ph
N H
Et H
Organic Chemistry Xumiaoqing
CH3 H3C H3C
O 催化剂 Ph H2O2/NaOH,CCl 4 Ph H O H 96%e,e Ph
催化剂=H[HN-CH-CO]mNHBu
CH3
m=30
见P157
Organic Chemistry Xumiaoqing
二、丙烯醇型化合物的环氧化
(一)Sharpless环氧化
H3C H3C Ti(Oi-Pr) 4,( +)DMT,t-BuOOH OH C H2C C l2, -2 0℃ H3C S O >95%e,e S OH
+
COOMe
COOMe 0. 4n m M S THF COOMe
Organic Chemistry Xumiaoqing
其他见P208表
(二) αβ-环烯酮和β-酮酸酯衍生物的对称Michael加成
O O O O CH3 L a 催化剂 THF O
+
( )n
MeO
（
）n
H COOMe
OMe
(三 )链状αβ-不饱和烯酮的对映选择性称Michael加成 见P209
Organic Chemistry Xumiaoqing
O
OH
CH3 Zn(OTf) 2,Et 3N (1S ,2R ) ( - ) - N - 甲基麻黄碱 R H3C CH3 OH
+
R H
H H3C CH3
对映体见P187表
第二节
亚胺与酮的立体选择性加成
见P187~196
Fra Baidu bibliotek
Organic Chemistry Xumiaoqing
R2 O (syn)(A) R1 R2 O (anti)(B) H R1
H H R1 R2
H O M O R3 HO
H3C
H3C
Ti(Oi-Pr) 4,( - )DIPT,t-BuOOH OH C H2C C l2, -2 0℃
H3C O
R
R
>95%e,e
OH
其它见P158
Organic Chemistry Xumiaoqing
(二)由其他催化剂催化的环氧化
Ph VO(Oi-Pr) 3,hydroxamic OH Ph t - B u O O H , 甲苯， 0℃ Ph 95%e,e acid Ph O OH
OH H t-Bu
②不同速率得到不同产物。
Br CH3 H3C Br H I快 CH3 H CH3 H H CH3 H Br Br ICH3 慢 H CH3 CH3 H
Organic Chemistry Xumiaoqing
③得到不同构造的产物。
OH N PhNHCOCH 3 Ph CH3 Ph CH3 HO N PhCONHCH 3
Ph O O Ph
(S,R,R)(c)
CH3 P N CH3
见P203表
Organic Chemistry Xumiaoqing
四、芳基对αβ-环已烯酮的不对称1，4-加成
O O
+
X
Ph(acac)(C 2H4)2 B(OH) 2 L
X
见P204表
五、氰基对αβ-不饱和酰亚胺的1，4-不对称加成
见P205表
一、用手性四氢铝锂还原
见P151
二、用手性硼烷还原
见P151~154
三、用手性1，4-二氢吡啶还原
Organic 见P155 Chemistry
Xumiaoqing
Organic Chemistry Xumiaoqing
O Ph
第九章
第一节
立体选择性氧化
功能化烯烃对映选择性环氧化
一、α,β-不饱和酮的环氧化
R=CH2CH2
95%e,e
Organic Chemistry Xumiaoqing
（三）乙炔基的加成
O Zn(OTf) 2,Et 3N CH3
+
R H
H
R*
( ) - N - 甲基麻黄碱 R Ph Me HO NH(Me)2 ( 1S ,2R ) ( ) - N - 甲基麻黄碱
+
+
R*
对映体见P187表
Organic
Chemistry
药物合成中的立体选择性
第三篇
Xumiaoqing
Organic Chemistry Xumiaoqing
t-Bu
H
第七章
化学反应中的立体选择性
原料选择性
第一节
一、原料非对映选择性
可分为下列几种：
①非对映体以不同速率得到同一产物。
H OH O CrO3 t-Bu
CrO3
二、原料对映选择性和动力学拆分
OH HO PhNH 2 木瓜蛋白酶 CH2 CH COOH NHBz ( ) BzHN H2C CONHPh H H OH H2C + OH (S) (R) CONHPh NHBz OH OH
动力学拆分见P124
Organic Chemistry Xumiaoqing
Organic Chemistry Xumiaoqing
六、O-烃基羟胺对烯酮的对称选择性加成
见P206表
第二节 对映选择性麦克尔（Michael)加成
一、 α,β- 不饱和酮的对映选择性Michael加成
(一) αβ-环烯酮和丙二酸酯类的对称选择性Michael加成
O COOMe ( R ) - A L B , K O t - B u O
（机理见P133）
2、手性来自配基的催化剂
见P134
Organic Chemistry Xumiaoqing
3、催化剂的构象
见P134~135
（二）碳碳双键的催化氢化
1、α-氨基酸的合成
COOH R h , 手性配体 H2 R NHAc COOH
R
NHAc
另见P137~137
Organic Chemistry Xumiaoqing
2、β-氨基酸的合成
AcHN R COOR NHAc 不对称氢化 R COOR
其它见P138
3、1，1-二取代乙烯的氢化
CH2 COOMe MeOOC [Rh(COD)2]BF4 H2
+
L* MeOOC
CH3
COOMe
Organic Chemistry Xumiaoqing
其它见P140
（三）碳氧双键的催化氢化
+
+
H Me
COOH
Me
H OH
+
Me
H
( 4)
O
+
Me
OH
Organic Chemistry Xumiaoqing
二、产生立体选择性的方法
（一）对映选择性
1、物理方法
2、手性溶剂 3、加入手性添加物 4、用手性试剂 5、加入手性辅基化合物 （见P128~129）
Organic Chemistry Xumiaoqing
O Li[(t-BuO)3AlH] H3C THF,0℃
CH3
OH H
H3C
H OH
+
H3C H3C 4%,e.e
H3C 96%,e.e
第三节
立体选择性反应的动力学和热力学
（见P130~131）
Organic Chemistry Xumiaoqing
第八章
第一节
立体选择性催化氢化和还原
立体选择性催化氢化
Chemistry Xumiaoqing
O Me OH
CH3 69%,e,e Me OH
（二）非对映选择的催化氢化
1、烯胺的氢化 2、酮的氢化 （详见P143~144）
3、C=N键的氢化
Organic Chemistry Xumiaoqing
三、立体选择性转移氢化
见P145~150
第二节
立体选择性还原
O R O OR* OH Ru*(R)-BINAP (R) H2 H3C OR* O
其它见P141~142
二、立体选择性多相催化氢化
（一）对映选择的多相催化氢化
Organic
R
O
O OR*
OH Ru*(R)-BINAP H2 R
O R=Me, 88%e,e OR* R=C 11 H23 , 85%e,e
二、对映选择性αβ-烯酮烃基1，2-加成
见P202表。
O R* ( )n R OH R*
+
R2Zn
+
Ti(Oi-Pr) 4 ( )n
三、硝基乙烯的不对称烃基加成
Organic Chemistry Xumiaoqing
R* RO NO 2 Cu(OTf) 2 RO NO 2 RO
+
RO
R* 2Zn (S,R,R)(c)
H2C
H2C OOCEt
Organic Chemistry Xumiaoqing
另见P126
（二）非对映位基团的转换或新配基加成到非对 映位面上得到非对映体
Me ( 1) Me COOH ( 2) Me Me ( 3) Me H3C OH H Me Me -CO2 COOH △ Me Me O H OH COOH -CO2 COOH △ Me COOH Me COOH H Me H COOH Me H
O Si N H3C (A) Bn Cl
CH2
NH Bn
N
CH2 Si Cl Bn
+
NH Bn
Cl 3Si
CH2
N (B)
Organic Chemistry Xumiaoqing
O 甲苯 (A)
OH H -1 0℃ CH2 R
+
R
详见P185
O (B) OH 甲苯 H R CH2
+
R
R=Ph 90%e,e ;
第十一章 α,β-不饱和羰基化合物立体选 择性加成和Michael反应
第一节
α,β-不饱和羰基化合物立体选择性加成
一、对映选择性烃基1，4-加成
不同的配基，具有不同的不对称诱导，对映异 构选择性也不同。
O (J)Cu(OTf) 2 O
+
Et 2Zn
CH 2Cl 2 Et
可见P198~202表示。
Organic Chemistry Xumiaoqing
一、立体选择性均相催化氢化
均相催化氢化是指催化剂能溶于介质中的一类催 化氢化反应。
（机理见P132）
（一）立体选择性均相催化氢化的催化剂 1、手性来自手性膦的催化剂
Organic Chemistry Xumiaoqing
Ph P Ar Ar P Ph
Ar= 2-MeOC 6H4(R,R)-DIPAMP
O hydroxamic acid= O H3C CH3 N
O N OH CH3
Organic Chemistry Xumiaoqing
第二节
非功能化烯烃对映选择性环氧化
一、催化剂的发现
P160
二、催化剂的设计和发展
P160~162
三、应用实例
P163~166
烯烃的不对称羟基化和其他
Organic
第二节
产物选择性
一、立体异构体形成
（一）对映位基团的转换或对映位面的加成可生
成立体异构体
Cl O H2C O C (S,R)HO H2C H Cl OH Me H2C HO (R,R) OH H H2C O O Cl CH3 COOH HO H2C OH H OH HO EtCOOH H2C OH H (R) CH3 H2C OOCEt HO H2C H OH (S)
Aldol反应的立体化学有非对映立体选择性和对映立体选择性. 产物非对映异构(syn或anti)构型和下述3个因素有关:
(Z)-烯醇式:
Organic Chemistry Xumiaoqing
R2 O R1 H H R2 O H H R1 R3 M O R3 M O
R3
R2
O M O
H R3 H OH
+
Me3SiCN
CH 2Cl 2
实例见P179表10-1
二、烃基加成的对映选择性
（一）烷基的加成
Organic Chemistry Xumiaoqing
1、手性氨基醇作配基
Ph CHO
+
L* BuLi Ph
OH H Bu ( S )95% e , e
L*= N CH3 N
OH
另见P180~182
Organic Chemistry Xumiaoqing
第三节
见P166~177 Chemistry
Xumiaoqing
Organic Chemistry Xumiaoqing
第十章 饱和羰基化合物立体选择性加成
第一节 醛的立体选择性加成
一、氰化氢加成的对映选择性
催化剂 Ar CHO OSiMe 3 Ar CH CN H2O/HCl OH Ar CH CN
Organic Chemistry Xumiaoqing
二、 α,β- 不饱和酸衍生物对映选择性Michael加成
见P211~213
Organic Chemistry Xumiaoqing
第十二章 立体选择性Aldol反应、 Mannich反应
第一节 立体选择性加成Aldol反应
一、 Aldol反应的立体化学因素
2、手性二醇作配基
O OH 催化剂 H
+
+
Ar H
AlEt 3
Ar
Et
Ar见P183表
3、手性二胺作配基
见P183~184
Organic Chemistry Xumiaoqing
4、手性2-氨基取代的亚磺酰二茂铁作配基
见P184
（二）烯丙基加成
Ph OH
+
Me NHCH3 Cl 3Si
Ph CH2 Me