双氯芬酸钠合成工艺研究
双氯芬酸钠的合成工艺研究
双氯芬酸钠的合成工艺研究
双氯芬酸钠是一种非处方药，常用于治疗炎症和疼痛。
其合成工艺可以分为以下几个步骤：
1. 酰苯与氯乙酸反应生成2-氯乙酸苯酯。
这一步骤可以在氯化亚砜的存在下进行，反应条件为高温高压。
2. 2-氯乙酸苯酯与氢氧化钠反应生成2-氢氧化乙酸苯酯。
这一步骤可以在碱性条件下进行，反应条件为室温下搅拌。
3. 2-氢氧化乙酸苯酯与三氯化磷反应生成2-氯乙酰氯苯酯。
这一步骤可以在三氯化磷的存在下进行，反应条件为低温。
4. 2-氯乙酰氯苯酯与苯酚反应生成双氯芬酸。
这一步骤可以在酸性条件下进行，反应条件为室温下搅拌。
5. 最后，将双氯芬酸与钠氢氧化物反应生成双氯芬酸钠。
这一步骤可以在碱性条件下进行，反应条件为室温下搅拌。
需要注意的是，在合成过程中需要注意控制温度、压力和反应时间，以保证反应的进行和产物的纯度。
另外，合成过程中需要使用一些有机溶剂或催化剂来促进反应的进行。
由于双氯芬酸钠是一种非处方药，其合成工艺的详细信息可能受到商业保密的限制。
以上仅为合成双氯芬酸钠的一种可能的工艺研究方案。
兽用双氯芬酸钠的最新研究进展
兽用双氯芬酸钠的最新研究进展双氯芬酸钠又名双氯灭痛，是第三代强效非甾体类抗炎药。
近年来，在动物医学上广泛试用于动物的解热镇痛，因此也被成为兽医临床上的“阿司匹林”。
一些兽医工作者或兽药厂也将该药试用于动物的神经炎、关节炎以及各种炎症所致的发热等禽病的治疗，效果显著，在兽医临床上收到高度评价。
鉴于此，为了有效地促使双氯芬酸钠在我国兽医临床的科学应用，加快该药在我国的研究与开发力度，笔者查阅相关研究资料，对该药的最新研究进展作一综述，以供参考。
一、对药理作用机制的研究双氯芬酸钠作为苯乙酸类衍生物，系非甾体抗炎镇痛药，由国外Ciba-Gei gy药厂首先研制成功并应用于临床，并于1974年上市。
国内于1985年合成，并相继在国内许多药厂生产，Meevog A等报道该药临床用丁消炎、镇痛、解热和抗风湿等，其消炎、解热作用较强。
因其在同类药物中具有疗效好、副作用小、长期应用无蓄积性等优点，1995年已在120多个国家和地区应用，是世界畅销药之一。
Prashant M等研究报道指出，该药的作用机制主要通过抑制环氧化酶途径而抑制花生四烯酸的代谢，同时，它也能促进花生四烯酸与甘油三脂(三酰甘油)结合，降低细胞内游离花生四烯酸浓度，从而间接抑制白三烯的合成。
二、对药效学的研究双氯芬酸钠在我国多见于其合成工艺及在人医临床的报道，在兽医临床上，主要应用于治疗感冒征候群传支、传喉引起的发热炎症，沈芸荪等研究发现，该药具有较强抗炎、镇痛及解热作用，其作用比阿司匹林、扑热息痛和吲哚美辛强，约为阿司匹林的26～50倍。
在2001年，山东省农业科学院实验兽药厂的相关专家率先在国内将医用双氯芬酸钠研制成兽用双氯芬酸钠注射液剂型，该剂型其中加入了牛磺酸，增强了临床药效，减轻了双氯芬酸钠的毒副作用，拓宽了双氯芬酸钠的使用范围。
这一兽用双氯芬酸钠注射液在对家畜发热、疼痛性疾病、风湿性关节炎、肌肉损伤等病的防治上，有效率达98%以上，治愈率达95%以上，为解决家畜发热性疾病提供了一类有效防治药物，经过对370多万头猪的临床应用，降低了猪群死亡率，养殖户经济效益得到逆转。
复方双氯芬酸钠注射液的研制
ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌ０１ＮｅｗＤｒｕｇｓ２００３，Ｖ—ｏ—１．１２—Ｎ—ｏ．—１—２１０ｐＬ注入液相色谱仪，记录色谱图。
另精密称取干燥至恒重的甲磺酸酚妥拉明对照品约１０ｒａｇ置１００ｍＬ量瓶中，用０．１ｍｏｌ・Ｌ’１盐酸稀释至刻度，摇匀，精取２ｍＬ置１０ｍＬ量瓶中，精密加入内标液（０２ｒａｇ－ｍＬ。
１萘甲醇液）０，８ｍＬ，用甲醇稀释至刻度。
即为对照品溶液，同法测定，按内标法峰面积计算每片药物溶出量，限度为标示量的８０％。
该速释片经１ｍｉｎ取样检测，其主药溶出度均大于８０％，符合药典规定。
３批甲磺酸酚妥拉明速释片的溶出度试验结果见表ｌ。
表ｌ三批甲磺鞋酚妥拉明琏释片溶出度测定绪集ｎ＝６讨论±垦堑堑型查！！！！堡整！！查蔓望塑剂溶出度的测定要求。
经该方法测定的甲磺酸酚妥拉明速释片的溶出非常迅速，４５ｓ即可完全溶出，达到了最佳的体外释放效果。
该速释片制备过程中采用的是粉末直接压片工艺，处方中没有粘台剂，片子崩解后，药物即可分散成压片前的粉末状态，而且甲磺酸酚妥拉明又是水溶性很好的药物，所以片子迅速崩解后，药物随之迅速溶出。
【作者简介］高春生（１９７０），男．助理研究员，主要从事药物制剂研究。
联系电话：（０１０）６６９３１６３８，Ｅ—ｍａｉｌ：ｇａｏｃｈｕｒｔ—ｓｈｅｎｇ＠ｅｌｏｎｇｃｏｍ。
【参考文献］［１］ＦｒｅｄＬＭｅｔｈｏｄｓａｎｄｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｆｏｒｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｈｕｍａｎｓｅｘｕａｌｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｐ］ＵＳｐａｔｅｎｔ：９６０５８１６１９９６１０—３１［２］单利，高春生，崔光华反向高敢液相色谱洼测定甲磺醢酚妥拉明速释片的含量［Ｊ］药物分析杂志，２０００，２０（Ｉ）：４１４３本实验建立的测定甲磺酸酚妥拉明速释片溶出度的ＨＰＬＣ内标法准确、灵敏、专属性好，能满足片（收稿日期：２００３—０６—２５任回日期：２００３—０８２１）复方双氯芬酸钠注射液的研制谢俊，周建平，黄春玉（中国药科大学药剂教研室，南京２１０００９）［摘要］目的：研制复方藏氯莽酸钠注射液。
双氯芬酸钠的合成方法[发明专利]
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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810943569.X(22)申请日 2018.08.17(71)申请人 复旦大学地址 200433 上海市杨浦区邯郸路220号(72)发明人 陈芬儿 王令东 孟歌 (74)专利代理机构 上海正旦专利代理有限公司31200代理人 陆飞 陆尤(51)Int.Cl.C07C 227/20(2006.01)C07C 229/42(2006.01)C07C 231/10(2006.01)C07C 257/08(2006.01)C07C 233/87(2006.01)C07C 227/04(2006.01)C07C 201/08(2006.01)C07C 205/56(2006.01)(54)发明名称双氯芬酸钠的合成方法(57)摘要本发明属药物化学合成技术领域，具体非甾体类消炎镇痛药双氯芬酸钠的合成方法。
本发明合成方法反应步骤为：由苯乙酸酯经硝化反应制备邻硝基苯乙酸酯(2)；由化合物(2)经氢化还原反应制备邻氨基苯乙酸酯(3)；由化合物(3)的氨基经过酰胺化，制得2-(2-苯甲酰氨基苯基)乙酸酯(4)；由化合物(4)与二氯亚砜制得氯化亚胺中间体，再在无机碱作用下与2,6-二氯苯酚缩合制备(E )-甲基-2-(2-((2,6-二氯苯氧基)(苯基)亚甲基氨基)苯基)酯(5)；由化合物(5)经Chapman 重排反应制备甲基2-(2-(N -(2,6-二氯苯基)苯甲酰氨基)苯基)酯(6)；由化合物(6)经水解制备双氯芬酸钠。
由苯乙酸甲酯计算，总收率为67%。
本发明方法原料易得，成本经济，操作简便，反应条件温和，易于工业化生产。
权利要求书1页 说明书5页 附图2页CN 108947861 A 2018.12.07C N 108947861A1.一种双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于，具体步骤为：（1）在一定浓度的硝化反应剂二氯甲烷溶液中，苯乙酸酯经邻位硝化，制得化合物邻硝基苯乙酸酯；（2）在钯催化剂的催化下，化合物邻硝基苯乙酸酯(进行氢化反应，制得化合物邻氨基苯乙酸酯；（3）化合物邻氨基苯乙酸酯的氨基进行酰胺化，制得化合物2-(2-苯甲酰氨基苯基)乙酸酯；（4）化合物2-(2-苯甲酰氨基苯基)乙酸酯与二氯亚砜反应，制得氯代亚胺中间体，再在无机碱作用下与2,6-二氯苯酚缩合，制得化合物(E )-甲基-2-(2-((2,6-二氯苯氧基)(苯基)亚甲基氨基)苯基)酯；（5）化合物(E )-甲基-2-(2-((2,6-二氯苯氧基)(苯基)亚甲基氨基)苯基)酯经Chapman 重排反应，制得化合物甲基2-(2-(N -(2,6-二氯苯基)苯甲酰氨基)苯基)酯；（6）化合物甲基2-(2-(N -(2,6-二氯苯基)苯甲酰氨基)苯基)酯经无机碱水解，即得目标产物双氯芬酸钠。
42双氯芬酸钠肠溶片原研处方工艺分析
1.概述双氯芬酸钠肠溶片原研单位为诺华制药，已经进口到中国。
适应症为1．炎性和退行性风湿病：类风湿性关节炎、青少年型类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、骨关节炎和脊椎关节炎。
脊椎痛性综合征。
2．非关节性风湿性病，如肩痛，腱鞘炎，滑囊炎，肌痛及运动后损伤性疼痛等。
3．痛风急性发作。
4．创伤后及术后炎症性疼痛如：创伤后，劳损后，牙痛，头痛等；妇科中出现的疼痛或炎症，例如：原发性痛经或附加炎。
5．对耳、鼻、喉的严重痛性感染可作为辅助治疗药，例如：咽扁桃体炎，耳炎。
原发疾病可根据一般治疗原则给予适当的治疗。
6．对成年和儿童的发热有解热作用。
药效作用分组：抗炎和抗风湿药物，非甾体类，乙酸衍生物和相关物质（ATC编码：M01A B05）。
作用机理本品含双氯芬酸钠系非甾体类化合物，具有明显的抗风湿、消炎、镇痛及解热作用。
试验证明，抑制前列腺素合成是双氯芬酸钠药理作用的主要机制。
前列腺素是导致炎症、疼痛和发热的主要因素。
用本品治疗风湿病，其抗风湿和镇痛作用都有很好的临床效果，特点是明显地缓解临床体征和症状，如静息时疼痛，运动时疼痛，晨僵及关节肿胀，并能改善其功能。
对创伤后和术后的炎症，本品可迅速缓解自发性疼痛，运动性疼痛，并能减轻炎性水肿和创伤性水肿。
对于原发性痛经，本品可缓解其疼痛并减少出血。
临床试验发现，本品对中度至重度非风湿性疼痛疗效显著。
体外试验表明，在相当于体内能达到的浓度水平，本品不抑制软骨中蛋白多糖的生物合成。
临床前安全数据双氯芬酸前临床数据来自于急性和重复剂量毒性研究，遗传毒性，致突变毒性及致癌性研究，研究显示治疗剂量不会对人类产生特殊危害。
没有证据显示在小鼠、大鼠或家兔中双氯芬酸有潜在的致畸作用。
双氯芬酸不影响大鼠亲代的生育能力。
其后代在产前、围产期和产后的发育也没有受到影响。
吸收：当肠溶片通过胃进入小肠之后，其中的双氯芬酸可迅速完全地被吸收。
尽管如此，由于本品为肠溶剂型，可能延迟起效时间。
用餐时服药，可降低药物吸收速度，但并不减少药物活性物质的吸收量。