伴有神经内分泌分化前列腺癌分类的进展2023

伴有神经内分泌分化前列腺癌分类的进展2023
摘要
伴有神经内分泌分化前列腺癌的分类、诊断标准、临床病理意义一直是病理医师关注的重点和难点。

结合2022年第5版WHO泌尿及男性生殖器官肿瘤分类，伴有神经内分泌分化的前列腺癌主要包括：（1）普通型前列腺腺癌伴局灶的神经内分泌分化i2)前列腺腺癌伴潘氏细胞样分化i3) 前列腺高分化神经内分泌肿瘤；（4）前列腺小细胞癌；（5）前列腺大细胞神经内分泌癌，以及(6)治疗相关的神经内分泌前列腺癌。

本文简要概述伴有神经内分泌分化前列腺癌分类的进展，以期为病理医师的日常实践提供诊断思路。

神经内分泌细胞广泛散布千正常的前列腺腺体之中，属千机体的弥漫性胺前体摄取脱狻化细胞家族成员之一。

前列腺的神经内分泌细胞由内胚层起源的多潜能前列腺干细胞分化而来，其确切功能尚不十分清楚，但推测与前列腺的细胞增殖和分化以及分泌上皮细胞的稳态调节有关。

前列腺的神经内分泌细胞在光镜下难以识别，免疫组织化学染色及超微结构观察提示其位千基底细胞和分泌上皮细胞之间，呈锥形、具有胞质两侧的树突状突起。

伴有神经内分泌分化的前列腺癌最初认为比较罕见，但在当代广泛的应用抗雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy, ADT)之后，此类病例越来越多，已成为泌尿外科医师以及病理医师关注的重点和难点。

随着对其临床病理意义的深入研究和认识，伴有神经内分泌分化的前列腺癌的组织学分类也在不断的演化和更替，但同时也存在不少争议性的问题亟待解决。

结合2022年第5版WHO泌尿及男性生殖器官肿瘤分类，本文简要概述伴有神经内分泌分化前列腺癌的分类进展，以期为病理医师的日常实践提供诊断思路和研究方向。

一、伴有神经内分泌分化前列腺癌的组织学分类
1普通型前列腺腺癌伴局灶的神经内分泌分化：形态学上典型的前列腺导管或腺泡性腺癌，在缺乏神经内分泌分化的组织学背景下（实性、巢状、梁状、缎带状、菊形团样、栅栏状结构，纤细的颗粒状或粉尘状染色质），30%~100％的病例通过免疫组织化学染色可见局灶、散在的神经内分泌标志物表达，包括嗜络粒素A(CgA入突触素、CD56等，这些神经内分泌阳性的肿瘤细胞同时也表达前列腺特异性抗原(PSA)和雄激素受体(AR)，其数量与前列腺腺癌的Gleason分级呈正相关，尤其是经过ADT 后或者发生在转移部位的前列腺癌，出现神经内分泌表达的瘤细胞比例更高。

局灶的神经内分泌分化对普通型前列腺腺癌的预后意义还存在一定的争议，但目前绝大多数的研究表明其与患者的疾病特定生存率和总体生存率均无直接相关性，即对总的预后并无独立的影响。

因此，在临床诊断过程中，若缺乏神经内分泌分化的形态学证据，不推荐对前列腺腺癌进行常规的神经内分泌标志物的免疫组织化学染色，在诊断报告中需避免使用”前列腺腺癌伴局灶的神经内分泌分化＇这一诊断术语。

罕见在没有治疗史的前
提下，普通型前列腺腺癌通过免疫组织化学染色可见弥漫的神经内分泌表达，这种情况的临床病理意义尚不清楚。

2．前列腺腺癌伴潘氏细胞样分化：前列腺腺癌伴潘氏细胞样分化较少见，其定义为在腺癌的背景中，散布数量不等、光镜下具有强嗜酸性细颗粒状
胞质的肿瘤细胞（潘氏细胞样细胞，类似千小肠黏膜中的潘氏细胞L潘氏细胞样细胞具有温和的细胞核和粉尘状染色质，免疫组织化学染色表达神经内分泌标志物和PSA，呈单个细胞、簇状、条索状或片巢状，局灶或弥漫地分布千癌性腺体之中或与之毗邻；文献报道存在1种罕见的潘氏细胞样细胞亚型，瘤细胞常呈条索状分布千典型的前列腺腺癌周围，具有丰富的双嗜性胞质而非颗粒状嗜酸性胞质，无核仁或核仁不明显，形态学上易误认为Gleason5级的前列腺腺癌，免疫组织化学染色表达神经内分泌标志物，但不表达PSA，且Ki-67阳性指数低。

尽管潘氏细胞样细胞可见千所有类型和级别的前列腺腺癌之中（包括ADT之后的前列腺腺癌），但多数与低级别癌相关，对总体预后不具有独立的预测价值。

因此，在对伴有潘氏细胞样分化的前列腺腺癌进行Gleason分级时应将潘氏细胞样细胞成分去除，避免将其诊断为高级别癌。

对千穿刺活检标本中遇到肿瘤完全由潘氏细胞样细胞组成而无伴随的普通型前列腺腺癌时，应诊断为伴有完全的潘氏细胞样分化的前列腺癌，不进行Gleason评分或分级，但需要在备注中说明绝大多数的此类病变具有较好的预后。

3．前列腺高分化神经内分泌肿瘤：前列腺原发的高分化神经内分泌肿瘤非
常罕见，先前报道的病例现在看来大多数可能是前列腺腺癌（具有类癌样形态学特征）伴有神经内分泌或潘氏细胞样分化，因此，其真实的存在性尚值得怀疑。

组织学上，与发生于胃肠道和肺的同类型的肿瘤相似，瘤细胞呈短梭形或多角形，排列成大小较一致的巢状、梁状或假腺样结构，核染色质均匀，核仁不明显，核分裂象罕见，免疫组织化学染色表达神经内分泌标志物，不表达PSA和NKX3.1,Ki-67阳性指数低。

在诊断前列腺原发的高分化神经内分泌肿瘤之前，需要确保：（1）肿瘤是起源于前列腺实质而非其他器官累及或转移而来；（2）周围无同步发生的普通型前列腺腺癌；（3）免疫组织化学染色表达神经内分泌标志物且不表达PSA、AR 和NKX3.1等前列腺标志物。

目前尚无关千泌尿生殖道高分化神经内分泌肿瘤统一的分级标准，第5版WHO泌尿及男性生殖器官肿瘤分类推荐采用胃肠和胰腺神经内分泌肿瘤的分级标准。

4．前列腺小细胞癌：前列腺小细胞癌罕见，具有高度的侵袭性，常见远处转移，绝大多数是前列腺腺癌经过ADT之后转化而来，极少数为从头发生(de novo)o前列腺小细胞癌可表现为单纯型小细胞癌形态，但更常见的是与普通的腺泡性腺癌混合存在（见后所述L组织学上，前列腺小细胞癌与其他器官发生的小细胞癌相似，瘤细胞为卵圆形或短梭形，呈实性片状排列，偶尔可见菊形团样结构，一般不形成腺腔；瘤细胞胞质稀少，核质比高，核染色质粉尘状，核仁不明显，核凋亡现象明显且核分裂象活跃，在活检标本中常见明显的挤压。

部分前列腺小细胞癌可表现为相对开放的染色质以及小的核仁，称之为中间细胞型小细胞癌（图1)，偶尔可见
瘤巨细胞以及“列兵样“排列，因此，前列腺小细胞癌较其他器官发生的小细胞癌在其形态学表现谱要相对更宽，其诊断标准也相对较宽松。

免疫组织化学染色，前列腺小细胞癌至少表达3个常用的神经内分泌标志物之一，约1/4病例可表达PS A、NKX3.1和AR等前列腺标志物，但通常仅为局灶表达；约半数表达甲状腺转录因子1（匿2）；常见p53突变型表达以及RB1表达缺失；Ki-67阳性指数通常超过so%。

此外，前列腺小细胞癌常弥漫强阳性表达CD44和FOXA2而前列腺腺癌罕见表达这些标志物，因此，在组织学鉴别诊断困难的清况下，这2种抗体可作为区分两者有用的免疫组织化学标志物。

图1前列腺中间细胞型小细胞癌HE中倍放大
图2前列腺小细胞癌表达甲状腺转录因子1En V ision法中倍放大
图3伴有小细胞癌和腺泡性腺癌重叠特征的前列腺癌HE 低倍放大
图4伴有小细胞癌和腺泡性腺癌重叠特征的前列腺癌HE 中倍放大
图5伴有小细胞癌和腺泡性腺癌重叠特征的前列腺癌弥漫表达突触素Envision法中倍放大
图6伴有小细胞癌和腺泡性腺癌重叠特征的前列腺癌弥漫表达N K X3.1 Envision法低倍放大
5．前列腺大细胞神经内分泌癌：其非常罕见，绝大多数有先前的普通型前列腺腺癌的ADT病史，侵袭性强，预后差。

前列腺大细胞神经内分泌癌绝大多数与普通型前列腺腺癌并存，极少数为单纯型大细胞神经内分泌癌，瘤细胞呈大的实性巢状排列，常见粉剌样坏死和巢周的栅栏状核排列，与小细胞癌相比，大细胞神经内分泌癌胞质更丰富，核质比相对较低，核染色质空泡状且核仁较明显，核分裂象活跃。

免疫组织化学染色，前列腺大细胞神经内分泌癌表达1个或以上的神经内分泌标志物，不同程度表达PS A、细胞角蛋白(CK)7或CK20。

尽管定义如此，实际上前列腺大细胞神经内分泌癌的诊断可重复性较差，尤其是当其呈弥漫片状排列且表达神经内分泌标志物时，特别容易与Glea son评分为5+5=10的腺癌混淆。

另外，中间细胞型的前列腺小细胞癌亦可能与大细胞神经内分泌癌混淆。

基千其十分罕见，侵袭性强且对ADT以及化疗均不敏感，前列腺大细胞神经内分泌癌的诊断标准应十分严格，诊断需要有典型的临床特征、组织学和免疫表型特点。

6治疗相关的神经内分泌前列腺癌(t reatment-related neuroendocrine prostatic carcinoma, t-N EPC) : t-N EPC为2022年第5版WHO泌尿及男性生殖器官肿瘤分类中新增的前列腺癌亚型，定义为ADT后的前列腺腺癌显示完全的或部分的神经内分泌分化。

实际上其组织学谱系非常宽阔，既包括了ADT后转化的单纯性前列腺小细胞癌和大细胞神经内分泌癌，也包括了先前的分类中界定的混合性神经内分泌癌和腺泡性腺癌类型。

混合性神经内分泌癌和腺泡性腺癌主要包括以下2种情况：（1）肿瘤表现为截然不同和突然过渡的前列腺腺癌和神经内分泌癌，两者比例多少不等，前者通常是普通型高级别腺泡性腺癌(Gl ea s on评分义8分），偶尔可以是导管腺癌；而后者通常是小细胞癌，偶尔可以是大细胞神经内分泌癌。

这种清况下推荐在报告中指出两者的比例，仅对腺癌成分进行Gl eason分级。

TMPRS2E RG融合基因状态分析发现腺癌成分与小细胞癌成分具有高度的一致性，支持两者具有共同的组织起源。

(2)前列腺癌具有介千经典型小细胞癌和腺泡性腺癌之间的特征。

该类肿瘤的瘤细胞成片分布，核分裂象活跃，但局灶可见腺腔形成（图3)，细胞学上具有中等量的胞质以及相对空泡状的染色质和小的核仁，但缺乏普通型前列腺腺癌常见的顶端分泌现象，且核仁较经典型小细胞癌要明显，染色质更开放（图4)；免疫组织化学染色既表达神经内分泌标志物(Cg A、突触素、CD56等；图5)也表达前列腺分化标志物(PS A、NKX3.1、AR等；图6),Ki-67阳性指数较普通型前列腺腺癌高，但较经典型小细胞癌低。

在此种清况下，很难明确地将其归类为小细胞癌或高级别前列腺腺癌。

具有该组织学特点的前列腺癌现在认为是代表普通型前列腺腺癌在ADT之后向小细胞癌转化的
—种中间状态类似的肿瘤在文献曾被冠以“双嗜性前列腺癌(amphicrine prostate carcinoma)”“伴有弥漫的神经内分泌分化的前列腺瘛prostate carcinoma with diffuse neuroendocrine differentiation) "，前列腺癌基金会工作委员会推荐将此类病变诊断为伴有小细胞癌和腺泡性腺癌重叠特征的前列腺癌(prostate carcinoma with overlapping features of small cell and acinar adenocarcinoma) ",现有的研究提示其生物学行为和分子遗传学特征更接近千小细胞癌，但需要积累更多的病例进一步研究。

二、总结和展望
在日常实践过程中，在诊断和鉴别诊断伴有神经内分泌分化的前列腺癌时，需要结合临床病史（尤其是关注有无ADT病史入组织学特点以及免疫表型特征进行综合分析。

准确的诊断高级别的前列腺神经内分泌癌（包括小细胞癌和大细胞神经内分泌癌）具有重要的临床病理意义，此类肿瘤对ADT治疗反应差，但恚者可能从铅类药物的化疗或免疫治疗中获益。

(1)对仅具有经典型前列腺腺癌形态、缺乏神经内分泌分化特征的病例，不推荐进行神经内分泌标志物的免疫组织化学染色避免使用”前列腺腺癌伴局灶神经内分泌分化“这一诊断术语。

(2)潘氏细胞样分化在前列腺腺癌可表现为2种形式（嗜酸性颗粒状或双嗜性胞质），但并不影响总体的预后，在诊断中应避免对该成分进行G leason分级。

(3)前列腺高分化神经内分泌肿瘤和大细胞神经内分泌癌非常罕见，诊断时需要有特定的临床背景并
结合严格的形态学和免疫组织化学染色诊断标准。

(4)前列腺小细胞癌较其他器官发生的小细胞癌形态学谱系更宽阔，临床病理和分子遗传学证据支持绝大多数前列腺小细胞癌来源千普通型腺癌ADT后的转向分化。

前列腺小细胞癌的诊断主要基千光镜下的形态学特征，神经内分泌标志物的免疫组织化学表达可进一步支持诊断。

(5)尽管t-NEPC被视为一个独立的前列腺癌亚型在2022年第5版WHO泌尿及男性生殖器官肿瘤分类中予以收录，但实际上其无论是在临床上还是形态学上均存在明显的异质性，尤其是具有介千经典型小细胞癌和腺泡性腺癌之间特征的前列腺癌，对千其疾病发生机制、形态学表现谱和诊断标准以及临床病理预后意义尚需要积累更多的经验。