免疫缺陷病

非活化的ＮＡＤＰＨ氧化酶
活化的ＮＡＤＰＨ氧化酶
b558 gp91 p22
Rac2 Rac1
gp91 p22
Rac2
Rac1
p67 p40
p47
p47
p67 p40
ＮＡＤＰＨ氧化酶的结构和组装
Immunology
慢性肉芽肿病（CGD）
正常吞噬细胞
中性粒细胞 细菌 吞噬体
NADPH H+
消化无能吞噬细胞
Immunology
A2. 淋巴细胞不发育 ：
编码重组酶活化基因（RAG1，RAG2） （11p13）突变导致TCR和BCR基因不能 成功重排和表达，引起SCID。
A3. MHC-I类分子缺乏：TAP突变。 A4. MHC-Ⅱ类分子缺乏：又称裸淋巴细胞综合症 (bare lymphocyte syndrome),为启动Ⅱ类分子 转录的CⅡTA（16p13）和（或）RFX－5（1q） 缺陷导致。
AMP 腺苷 ADA IMP 肌苷
PNP 腺苷 脱氧腺苷 PNP
GMP 鸟苷
ADA与 PNP 基 因突变造成免 疫缺陷的途径
6-氧嘌呤 黄嘌呤
鸟嘌呤
鸟苷 脱氧鸟苷
dAMP 尿酸
dGMP
dADP
dGDP
dATP
抑制核苷酸还原酶
dGTP
T、B 细胞增殖障碍
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B：共济失调性毛细血管扩张症
补体调节蛋白缺陷


C1-INH缺陷（11q12-13），遗传性血管 神经性水肿（HAE），常显遗传，腹绞痛 和喉头水肿引起窒息。 PIG-A基因缺陷，影响GPI锚合成，CD55 和CD59表达障碍，红细胞易被补体溶破， 发生PNH。
Immunology
性联无免疫球蛋白血症（XLA） Bruton 病
白蛋白 球蛋白
a1
a2
b
g
（a）
（b）
（c）
治疗：注射免疫球蛋白、抗生素
Immunology
2. 性联高IgM血症（XLHIM）
• 病因：X染色体CD40L基因突变或表达障碍，X隐 性，男多见。 • 特点：B细胞不能活化，无类转换，血 清IgG、IgA、 IgE含量极低，IgM偏高，多为自身抗体。 • 表现：反复化脓性感染，自免发病率增高 。
重症联合免疫缺陷病（SCID)
Mutations in the g c ( common g chain) chain of the receptors for interleukins IL-2, -4,-7,-9 and -15 or JAK3 **Signal transduction , **lymphocyte differentiation, proliferation and maturation
1. 慢性肉芽肿病（Chronic granuloma disease, CGD)与辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶突 变或缺失有关。 • 常隐：辅酶Ⅱ氧化酶中47kD和67kD缺陷。 • 表现：细胞呼吸暴发受阻→缺乏杀灭吞入微 生物的过氧化物→微生物持续存在于吞噬细 胞, 刺激CD4+T细胞，肉芽肿形成。 • 症状：对低毒力的过氧化氢酶阳性菌如葡萄 球菌、大肠杆菌等易感。
①感染：最常见，主要死因。(反复的、持续的、严重的 ） 细胞免疫应答缺陷：真菌、病毒、胞内菌、原虫
④遗传倾向：原发
⑤发病年龄： 原发性免疫缺陷病：儿童居多， > 50％。 继发性免疫缺陷病： AIDS：成人居多，男>女。 Immunology
分 类
• 原发性免疫缺陷病：
(primary immunodeficiency disease, PIDD)
β2 (CD18)家族
命名 LFA-1 CR3 CR4 分子结构 αLβ2 (CD11/CD18) αMβ2 (CD11/CD18) αXβ2 (CD11/CD18) 膜表面配体 ICAMs ICAM-1, iC6b iC6b
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Immunology
白细胞粘附障碍( leukocyte adhesion deficiency, LAD)
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A：重症联合免疫缺陷病（severe combined immunodefeciency disease,SCID) 常染色体隐 性 SCID
20 %
ADA 缺陷
PNP 缺陷
20 %
5% 5%
50 %
X-联SCID
其他原因（TCR 及IL-2R免疫缺 陷MHC 表达缺陷 缺陷）
第十八章 免疫缺陷病及免疫增生病 (immunodedeficiency diseases,IDD)
免疫缺陷病(immunodeficiency disease, IDD) 免疫系统任一成分因先天发育不 全或后天因素所致的缺失或功能 异常而导致的免疫功能障碍，临 床上表现为以感染为主的一组综 合征。
细菌 吞噬体
NADPH H+
e- +O2
O2H2 O2 H+
黄素蛋白 细胞色素b558 Immunology
2.白细胞黏附障碍（Leukocyte adherence deficiency, LAD) 病因：常隐， LAD-1 CD18（整合素β2链） 基 因突变，LFA-1、CR3和CR4缺陷。 LAD-2中性粒细胞的Sialyl-Lewis X缺乏，为血 管内皮细胞的E-选择素配基。 表现：白细胞黏附障碍，反复化脓性感染。
中
A
性
粒
细
胞
的
渗
出
过
程
毛细血管内皮细胞
侵入细菌
附壁
粘着பைடு நூலகம்
游出
B
C
EC
EC
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（五）补体系统缺陷：
补体固有成分缺陷： C1、C4、C2缺陷：肾小球肾炎、SLE、类 风湿性关节炎。 终末补体缺陷：脑膜炎双球菌感染。 C3、P因子、D因子缺陷：反复化脓性感染。
Immunology
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（四）吞噬细胞缺陷病
包括吞噬细胞数减少和功能障碍，易患各 种化脓菌感染，特别是机会菌感染。 （一）原发性粒细胞减少症 （二）吞噬细胞功能障碍 1．慢性肉芽肿病（CGD）常见，1—2岁开 始反复发生严重化脓性感染，预后差。 2．白细胞黏附缺陷(LAD)

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原发性免疫缺陷病

PIDD是免疫系统遗传缺陷或先天发育不全， 常伴其他组织器官发育异常或畸形，又称 先天性免疫缺陷(congenital immunodeficiency disease，CID)。
缺陷发生于免疫系统发育各环节。 多为X隐或常隐。 多见婴幼儿，严重者危及生命。

激酶链的信号整合
转录因子被活化
早期基因
IL-2基因 IL-2Ra基因 Immunology
（三）联合型免疫缺陷 (Combined Immunodeficiency，CID)
特点： 细胞和体液免疫联合缺陷；
遗传方式：性联或常隐；
症状：
治疗：
婴幼儿期无法控制的反复感染；
早期骨髓移植。
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（ataxia telangiectasia，AT)



常隐，突变基因(ATM) 11q22～23。产物DNA依 赖性蛋白激酶，主要位于胞核，参与丝裂原性 信号转导，减数分裂重组及细胞周期控制。 DNA修复缺陷。 细胞对辐射敏感、免疫细胞多功能缺陷。 进行性小脑共济失调，眼（与）皮的毛细血管 扩张，慢性窦肺病，恶性肿瘤高发。
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各型原发性免疫缺陷的发生率
B细胞缺陷 吞噬细胞缺陷 10% T细胞缺陷 补体缺陷 2% 1% 联合免疫缺陷 其他
20%
49%
18%
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（一）B细胞免疫缺陷病
1.性联无丙种球蛋白血症（XLA） Bruton 病 2.选择性IgA缺陷病 3.选择性IgG亚类缺陷病 4.性联高IgM综合症（HIM） 5.常见变异型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency，CVID)
先天性胸腺发育不全（DiGeorge 综合症）
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无胸腺的裸鼠是T细胞选择性缺陷的天然动物模型
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2. TCR信号转导障碍
① CD3γ-链缺陷；② CD3ε-链缺陷; ③ ZAP-70。
T 细胞活化的信号转导
CD4 TCR
LC K
PLC fyn Ca+
+
PI-3k
• 继发性免疫缺陷病：
(secondary immunodeficiency disease, SIDD)
• • • •
遗传因素 免疫系统器官发育不全 体液免疫缺陷 细胞免疫缺陷 联合免疫缺陷 非特异免疫缺陷（吞噬 细胞、补体系统缺陷）
• • • • •
伴其它疾病 营养不良 肿瘤 感染：HIV 其它：手术、创伤、烧 伤、脾切除 免疫抑制治疗

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免疫缺陷发生原因
1．遗传基因异常。 2．中枢免疫器官发育障碍。 3．免疫细胞内在缺陷。 4．免疫细胞间调控异常。 继发性免疫缺陷：感染、药物、放射 线等因素。
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免疫缺陷病一般特征:
体液免疫应答缺陷：化脓性细菌（葡萄球菌、链球菌、 肺炎双球菌） ②伴发恶性肿瘤、自身免疫病： 肿瘤发生率：T细胞免疫缺陷者>正常人100-300倍 自身免疫病（SLE、类风关）发生率高于正常人多倍。 ③多系统受累和症状的多变性：累及全身。
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原发性B细胞免疫缺损类型
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1. 性联无丙种球蛋白血症
（X-linked agammaglobulinemia, XLA), Bruton病
• 染色体：Xq21.3-q22 Btk(Bruton酪氨酸激酶 基因)突变。 • 转录：B细胞Ig轻链基因重排和表达缺陷。 • 细胞：B细胞不能发育成熟。 • 症状：反复化脓性感染。
外来抗原
CD40 BCR B MHCII TCR
B细胞活 化双信号 模型
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3. 选择性IgA缺陷(selective IgA deficiency) 最常见选择性Ig缺陷，IgA（sIgA)低，IgG、 IgM 正常或略高，无症状或轻度肺部感染， 少数伴自免或超敏反应性疾病。 4. 普通变异型免疫缺陷(不典型免疫缺陷) (Common variable immunodeficiency disease, CVID)亦称获得性低丙种球蛋白血症。反复感 染、血清Ig偏低和体液免疫障碍。
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X染色体免疫缺陷
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(二) T 细胞免疫缺陷 (Deficiency of T Lymphocytes)
患者反复发生致命性病 毒、霉菌、分枝杆菌和寄 生虫感染。
1. 先天性胸腺发育不全 (Digeoge综合征)
• 胚胎三、四咽囊发育障碍→先天胸腺发育不良伴甲状 旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良 • 细胞水平： T细胞不成熟 • 表现：Tcell 缺乏，细胞免疫缺陷 • 症状：易患病毒、真菌感染 自身免疫病，恶性肿瘤 • 治疗：胚胎胸腺移植
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A5.腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷 磷酸化酶（PNP)缺陷引起SCID
ADA（20q13)或PNP （14q13.1)缺失导致dATP或 dGTP在胞内积蓄，对早期T、B细胞发育有毒性作 用，使之停滞于pro-T/pro-B阶段,引起SCID。
嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷
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C:Wiskott-Aldrich综合症（WAS）


X隐遗传，Xp11.22-11.23，编码WASP 。 WASP控制肌动蛋白的组装，与细胞骨架 形成有关。 湿疹、血小板减少（骨髓巨核细胞减少） 紫癜、易感染，自免和恶性肿瘤。感染 与出血是主要的死因，12%的患者可能发 生致命的恶性肿瘤。
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A1. T细胞不发育 : IL-2R γ链缺失
g -链 参 与 组 成 的 细 胞 因 子 受 体
IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R
a b
g
共用的 γ链
IL-2R γ链基因位于Xq13区，参与细胞因子的信号转导并调控T、B细胞分化 发育和成熟， γ C链缺陷，T细胞发育停滞于pro-T阶段，引起X-SCID; Janus激酶3 (JAK-3 )（19p13.1区 ）与γ C 作用，转导活化信号，缺陷也能引 起SCID。 Immunology
T、B 细胞联合免疫缺陷
Severe Combined Immunodeficiency，SCID
1971年生于美国得克萨斯洲的男孩David创造了人类X-SCID患 者存活12年的记录, 他的12年全部是在无菌隔离环境(germ-free environment)里度过的,因骨髓移植失败而去世。