二尖瓣脱垂综合征的发病机制的研究进展

二尖瓣脱垂综合征的发病机制的研究进展王强1林宝泉1徐志云1黄盛东1[关键词]二尖瓣脱垂综合征;二尖瓣粘液退行性变;机制[中图分类号]R654.2[文献标志码]A[文章编号]1001-1439(2010)12-0887-03二尖瓣脱垂综合征又称为二尖瓣黏液变性或二尖瓣退行性变,是一种常见的心脏瓣膜病,主要特征是二尖瓣瓣叶冗长、松弛,在心脏收缩期脱垂进入左房,可伴有(或不伴)二尖瓣反流。

病理改变为瓣叶海绵层内过量黏液样物质沉积及纤维层破坏、胶原溶解导致的瓣膜机械结构及完整性缺失。

此病患者中女性多于男性,二尖瓣后叶受累多于前叶,其他瓣膜附属结构也可同时受累,发生瓣环扩张及腱索延长、断裂。

对其发生机制的探讨是透彻了解整个病理过程,并指导进一步治疗。

本文对近年来的主要研究成果及观点进行归纳及总结。

1流行病学二尖瓣脱垂综合征具有一定的遗传基础,但大部分患者为散发病例。

早期流行病学分析普通人群中发生率为2%~3%,即全球约有1.4亿人受累11-22,但近年有报道经大样本筛查其发生率约为0.6%132。

目前此病在欧美等西方国家为慢性、孤立性二尖瓣关闭不全最主要的病因142,在我国则仅次于风湿性心脏病居二尖瓣关闭不全病因第2位,且逐年有增加趋势。

2发病机制二尖瓣脱垂综合征详细的发生、发展机制目前仍未完全清楚,近年来有学者在细胞生物学、分子生物学、遗传学及基因多态性等多个相关领域对其1第二军医大学长海医院胸心外科(上海,200433)通信作者:徐志云,Email:xuzhiyun@liv 进行了研究和探讨并取得一定成绩。

2.1细胞生物学研究瓣膜中的间质细胞是特殊的,由多种不同表现型细胞构成的细胞群,对调节细胞外基质的生成和降解,滋养瓣膜支架结构并保持其生理及机械特性具有重要作用。

正常成人的瓣膜间质细胞主要为静止或休眠状态的成纤维细胞,其表现型和代谢状态可因所在区域不同存在差异,使瓣膜的结构及功能更能符合所在相应部位的机械及血流动力学特性15-62。

二尖瓣脱垂综合征的主要病理改变位于瓣膜纤维层及海绵层,具有结构破坏及代谢产物蓄积的双重特点,因此在病变瓣膜组织中可能存在形态、功能、代谢异常的间质细胞。

Rabkin等172研究了因二尖瓣黏液样变性行手术治疗患者的瓣膜标本,获取间质细胞并检测其机能特性,经免疫组化染色发现其具有肌纤维母细胞/成肌纤维细胞的生物特性,并可分泌多种水解酶类及细胞因子,提示黏液退行性变瓣膜中活化的间质细胞对调节细胞外基质代谢及组织重塑具有重要意义。

在发生二尖瓣黏液样退行性变的动物模型瓣膜标本中也可发现类似的细胞类型改变及代谢变化182,证实在病变组织中确实存在活化的或发生表现型转化的瓣膜间质细胞。

目前认为肌纤维母细胞/成肌纤维细胞来源于活化的成纤维细胞,在改造、重塑细胞外基质及纤维变性类疾病中具有重要意义。

对瓣膜间质细胞中肥大细胞、平滑肌样细胞及巨噬细胞等[10]RICH AR D W,JAM E S,SA RA P.T he I mpo rtanceof hig h-density lipopr pteins for par aox onase-1Secre-tion,stability,and activity[J].Fr ee Radic Bio l M ed,2004,37,1986-1994.[11]AY M A N S F,K EIKO N,N O BO RU M,et al.De-creased serum paraox onase-1act ivit y during intestinalnemat ode(nippo str ong ylus br asiliensis)infection inrats[J].A m J T r op M ed H yg,2008,78:770-776.[12]ZH EN G J,N U K U N A M,BRENN A N E,et a l.A po lipo pr otein A-I is a selective t arg et fo r myelo per-ox idase-catalyzed ox idation and funct ional impair mentin subjects w ith cardiov ascular disease[J].JCI,2004,114:529-541.[13]廖玉华.预测冠状动脉易损斑块新的炎症标志物:脂蛋白相关磷脂酶A2[J].临床心血管病杂志,2009,25(7):481-482.[14]RO ZEN N Q,BA RT G,DO M IN IQ U E S,et al.Ade-novirus-mediated gene tr ansfer o f human platelet-act-ivat ing factor-acety lhy dr olase prev ents injury-induced neointima for mation and reduces spo nt aneous athero-sclero sis in apo lipo pr otein E-deficient mice[J].Cir cu-lat ion,2001,105,2495-2500.[15]M cCA LL B F.Dissociable and no ndissociable fo rmso f platelet activating fact or acety lhydro lase in human plasma L DL:implicatio ns for LDL ox idativ e suscept-ibility[J].Bio chim Bio phys A cta,1999,1437:23-36.[16]AN SEL L B J,N AV A B N,H AM A S.Inflammato ry/ant-i inflammator y pr operties of hig h-density lipo pro-tein dist ing uish pat ients from co nt ro l subject s bett erthan high-densit y lipo pr otein cho lestero l lev els and are fav orably affect ed by simv astatin t reatment[J].Cir cu-lat ion,2003,108:2751-2756.(收稿日期:2010-05-14)#887#临床心血管病杂志2010年12月第26卷第12期其他细胞亚群在二尖瓣脱垂综合征中所起的作用及机制目前认识不多,需要进一步研究。

2.2黏液样物质研究病理检查发现,二尖瓣脱垂综合征瓣叶海绵层内存在过量的酸性黏液样物质蓄积,且与病变进展程度密切相关。

黏液样物质又称碳水化合物复合物,是一类由瓣膜间质细胞合成的复杂的碳水化合物的总称,主要包括蛋白聚糖(PG)与糖胺聚糖(GAG)等,对结缔组织起支持及保护作用。

蛋白聚糖与糖胺聚糖的合成过程可受到多种因素的调节,周期性的机械应力已被证明可通过影响瓣膜间质细胞的合成过程来调节糖胺聚糖与蛋白聚糖的含量与组成,在其作用下瓣膜内总糖胺聚糖及蛋白多糖水平将出现下降,伴有组成成分变化且具有强度依赖特性192。

经分析病变瓣膜标本可发现,蛋白聚糖中核心蛋白多糖信使RNA的表达水平上升1102;核心蛋白多糖、双糖链蛋白多糖及多能蛋白聚糖含量均较正常组织有明显升高且可因性别因素存在差异1112;另外瓣叶与腱索中糖胺聚糖水平较正常组织可上升30%~150%,因病变部位及严重程度不同也存在差异,腱索部位的糖胺聚糖水平较瓣叶升高更为显著,且单瓣叶脱垂腱索部位的含量高于双瓣叶脱垂腱索部位112-132。

海绵层内糖胺聚糖等粘液样物质蓄积后将导致瓣叶含水量增加,瓣膜增厚、松软及腱索延长,最终机械强度减弱,形成符合二尖瓣脱垂综合征的特征性变化。

2.3酶代谢研究正常瓣膜组织内胶原纤维与蛋白聚糖、糖蛋白等共同形成网状结构,对胶原纤维具有保护作用,使之难以分解。

二尖瓣脱垂综合征的瓣膜组织内存在胶原纤维、弹力纤维断裂及溶解,说明在该病患者中存在细胞外基质破坏因素的增强即蛋白水解酶的代谢及活性改变。

目前研究最透彻的蛋白水解酶是基质金属蛋白酶类(M MPs),M MPs是降解细胞外基质的最主要酶系,在调节细胞外基质的更新和重塑中具有重要意义,根据对反应底物的特异性不同可分为胶原酶(MM P-1,M M P-13)、明胶酶(M M P-2,M M P-9)等多种类型。

正常情况下瓣膜组织内MM Ps呈低水平表达,多种致病因素可通过诱导M MPs表达水平上升参与人类二尖瓣脱垂综合征的病理过程。

检测病变瓣膜标本可发现,由活化的间质细胞介导过表达的蛋白水解酶,包括胶原酶、明胶酶及组织蛋白酶15,72;在动物模型中通过培育表达心脏M M P-2的转基因鼠,经12~14个月后可诱发类似人类二尖瓣黏液变性的基本病理改变1142,包括瓣膜纤维层的胶原破坏及海绵层的酸性多糖堆积,再次证明蛋白水解酶的代谢及活性增强参与细胞外基质的破坏及重塑环节,在二尖瓣脱垂综合征发生机制中具有重要作用。

2.4细胞外基质蛋白研究细胞外基质蛋白包括原纤维蛋白、弹力蛋白及胶原蛋白等结构,与蛋白多糖、糖胺多糖等黏液样物质共同组成瓣膜细胞外基本结构框架,对营养和支持瓣膜间质细胞、保持瓣膜的机械和力学特性具有重要意义。

与正常组织比较,在发生二尖瓣脱垂综合征的病变瓣膜中可出现合成基质蛋白能力的增强及原纤维蛋白、胶原蛋白含量的轻度增加17,9,112,显示间质细胞对细胞外基质具有一定的保护及代偿功能,但由于瓣叶的基本病理改变为结构破坏,包括原纤维蛋白弥散、薄弱、溶解、分层结构缺失及弹力蛋白、胶原Ñ、胶原Ó的类似改变1152,加之瓣膜因黏液样物质蓄积后出现含水量增加、面积增大,最终瓣叶整体对压力的负载能力将出现下降,导致二尖瓣脱垂。

2.5遗传学及基因多态性研究二尖瓣脱垂综合征的大部分患者为散发病例,但对部分家族性二尖瓣脱垂患者的观察提示,该病具有一定的遗传及基因学基础。

近年来对其可能的染色体位点及基因多态性进行了研究并取得一定成果。

有报道认为,二尖瓣黏液变性存在常染色体显性遗传、伴有年龄及性别依赖表达或伴性遗传1162的特点,Disse和Freed等通过超声筛选得到具有家族遗传性二尖瓣黏液变性患者的谱系,将染色体的基因位点定位于16p11.2~p12.11172及11p15.41182;通过比较二尖瓣脱垂综合征患者的血管紧张素Ò受体1(A T1)基因,可发现AT1基因中C1166等位基因出现频率较正常人群有明显差异,提示白种人群中AT1基因A-C1166多态现象与二尖瓣脱垂综合征密切相关1192;通过限制性PCR方法分析台湾地区人群尿激酶-纤溶酶原激活剂(PLAU)基因特点,二尖瓣脱垂综合征患者较对照组T4065C基因T C基因型及T等位基因出现频率具有显著差异1202,提示PLAU T4065C基因多态性在台湾地区人群二尖瓣脱垂综合征的发生中具有作用。