毒理学基础
毒理学基础
第二章1.外源化学物：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
2.毒性：是指化学物引1起有害作用的固有的能力。
3.毒物：在一定的条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变、甚至危及生命的化学物质。
4.靶器官：毒物被吸收后随血流到全身各组织器官，但起发挥毒作用的部位则只限于一个或几个组织器官，毒物直接发挥作用的器宫称为靶器官。
5.生物学标志：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该化学物或其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应的测定指标。
6. 暴露生物学标志：是测定组织、体液或排泄物中的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，可提供有关化学物质暴露的信息。
7.效应生物学标志：指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标。
8.易感生物学标志：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。
9.量反应：此类效应的观察结果为计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量的数值表示。
用于表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化10.质反应：计数资料、没有强度差别，不能以具体数值表示，只能以“＋，-：有、无”表示。
如：死、不死。
用于表示化学物引起的某种毒效应产生的个体在群体中的发生比例11.剂量-效应关系：表示化学物的剂量变化与个体中发生的量反应（效应）强度改变之间的关系。
12.剂量-反应关系：表示化学物的剂量变化与某一群体中质反应发生率高低之间的关系。
13.绝对致死剂量或浓度：化学物质引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。
14.最小致死剂量或浓度：化学物质引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量,其低一档的剂量即不再引起动物死亡。
15.最大耐受剂量或浓度：化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量。
毒理学基础整理
特点：？
因素：
（1）化学物的脂溶性和水溶性
同时有亲水性和亲脂性的分子通过胃肠道壁；亲脂性较强的分子，静水层是限速屏障；亲水性较强的化合物则上皮细胞膜是屏障。
（2）胃肠道的酸碱度
（3）消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可对吸收产生一定的影响。
2.呼吸道
特点：
（1）肺泡数量多、表面积大、肺泡气与血液之间距离短、肺内血液灌注量大等特点，经肺吸收十分迅速，仅次于静脉注射。
17、代谢解毒：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程
18、代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象
第三章
（1）基本概念（需背诵）：
生物转运：外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化
生物转化：又称代谢转化，是指外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变。
与消除速率常数成反比
清除率：指单位时间内，机体所有途径能够消除的外源化学物占有的血浆容积值。CL同样是一个反映机体清除外源化学物效率的参数。
生物利用度：指外源化学物进入机体时的吸收率。利用此参数可以比较外源化学物以不同途径进入机体时的吸收程度。
计算公式为：
F = AUC（非静脉注射途径）/ AUC（静脉注射途径）
5.经肺排泄：（1）体温下以气态存在的物质（2）挥发性液体如乙醇
6.其他途径：
（1）脑脊液
（2）乳汁排出
（3）汗液和唾液
（4）毛发和指甲
（6）生物转化的意义及主要类型。
意义：一、代谢解毒与代谢活化
二、外缘化学物溶解度的变化
I相反应和II相反应
毒理学基础
毒理学基础第一章绪论1、卫生毒理学（Health /hygienic Toxicology）是利用毒理学的概念和方法，以预防医学角度，研究人类生活和生产活动中可能接触到的外来化合物对机体损害作用及其机理的学科。
卫生毒理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的重要分支学科。
2、毒理学（Toxicology）是研究外源化学物对生物体损害作用及其毒作用机制的科学。
3、现代毒理学：是研究外源性有害物质（包括化学、物理和生物因素）对生物体及生物系统的损害作用、生物学机制、进行安全性评价和危险度管理的科学。
其基本任务是发现毒性、探讨机制、有效预防和科学管理。
4、现代毒理学依据其研究内容和研究目的可分为描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学三个分支领域。
5、描述毒理学(descriptive toxicology)：指利用毒理学原理及方法，研究外源化学物对机体损害作用，对其毒性进行描述及鉴定。
6、机制毒理学(medchanistic toxicology)：是在毒性鉴定基础上，采用生物化学、细胞生物学、分子生物学、基因组学、蛋白组学、代谢组学等“组学”方法及其他研究方法，在细胞和分子层面上对外源化学物毒性作用机制及调控机制进行的系统研究。
7、毒理学研究方法：实验研究（体内实验、体外实验）和人群调查（流行病学调查、毒性临床观察、志愿者试验）。
8、Paracelsus提出所有物质都是毒物，不存在非毒物质，剂量决定一种物质是毒物还是药物。
9、意大利医生Pamazzini被誉为职业医学的创始人。
10、近代毒理学之父Orfila。
11、美国于1906年通过第一部《美国食品与药品法》。
12、1937年发生磺胺导致患者急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”。
13、毒理学展望：⑴从高度综合到高度分化；⑵从整体动物实验到替代实验；⑶从毒性定量描述到毒理作用机制探讨；⑷从构效关系到毒性预测；⑸从危险度评定到危险度管理；⑹从现代毒理学到系统毒理学。
毒理学基础、发展史和趋势
·易于控制暴露条 件 ·能测定多种效应 ·能评价宿主特征 的作用（如：性别 、年龄、遗传特征 等）和其他调控因 素（饮食等） ·可能评价机制
·动物暴露与人暴 露相关的不确定性 ·受控的饲养条件 与人的实际情况不 一致 ·暴露的浓度和时 间的模式显著的不 同于人群的暴露
·影响因素少，易 于控制 ·可进行某些深入 的研究（如：机制 ，代谢） ·人力物力花费较 少
1.体内实验法（in vivo test） 2.体外实验法（in vitro test） ㈡人体观察 ㈢流行病学研究
毒理学研究方法的优缺点
研究方法 流行病学研究
受控的临床研究 毒理学体内试验
毒理学体外试验
优点 缺点
·真实的暴露条件 ·在各化学物之间 发生相互作用 ·测定在人群的作 用 ·表示全部的人敏 感性
（三）管理毒理学（regulatory toxicology)
根据描述、机制毒理学的研究资料进行科学决策， 协助政府部门制定相关法规、条例和管理措施并 使之付诸实施，以确保化学品、食品、药品等进 入市场足够安全，以保证人民群众身心健康。 （如卫生标准的制定）
第一节 毒理学概述
三、毒理学是科学与艺术的结合
科学性：观察和收集资料的严密性、真实性 和科学性
艺术性：如何利用观察到的资料进行预测和 推测？动物————人？
第一节 毒理学概述
四、卫生毒理学的任务 1.对化学物进行安全性评价 2.研究机体与化学物相互作用的规律（亦即中 毒机理的研究） 3.为制订卫生标准提供毒理学依据
第一节 毒理学概述
五、毒理学的研究方法 ㈠实验研究方法
（第三版教材）
第一节 毒理学概述
毒理学定义（第四版教材） 传统定义：
外源化学物对生物体的损害作用。 现代毒理学定义：
毒理学基础知识和毒理测试方法
毒理学基础知识和毒理测试方法毒理学是一门研究毒物对生命体产生的不良影响的学问。
随着工业化和现代化进程的加快，化学品、农药、医药等化合物与人类接触的机会增多，因此毒理学越来越重要。
本文将介绍毒理学的基础知识和毒理测试方法。
一、毒理学基础知识1. 暴露：人体接触或暴露于毒物的情况称为毒物暴露。
暴露形式包括吸入、口服、皮肤吸收等。
2. 剂量：一段时间内，通过暴露途径获得的毒物总量称为毒物剂量。
毒物剂量通常使用毫克/公斤体重来表示。
3. 毒物种类：毒物种类繁多，包括有机物、无机物、放射性物质等。
常见的毒物还包括气体、液体、固体等。
4. 毒理效应：毒物导致的不良生理或生化效应称为毒理效应。
毒理效应包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性等。
5. 器官毒性：毒物直接或间接影响器官的正常功能，引起病理变化和生理效应的能力称为器官毒性。
6. 毒性机制：毒物毒性效应的具体机制可能随毒物种类和剂量的不同而有所不同。
常见的毒性机制包括氧化应激、细胞凋亡、信号通路异常等。
二、毒理测试方法1. 急性毒性测试：急性毒性测试是评估物质急性毒性的基本方法之一。
通常将试验物质与实验动物进行短期接触，以评估给定剂量的物质对实验动物的急性毒性。
常见的急性毒性测试方法包括口服、吸入或注射等。
2. 亚急性毒性测试：亚急性毒性试验是对物质进行较长时间的毒性评估的方法。
在亚急性毒性试验期间，动物必须暴露于每天重复的毒性剂量。
这种试验持续几周或几个月。
3. 慢性毒性测试：慢性毒性试验是评估物质慢性毒性的基本方法之一。
慢性毒性测试的方式与亚急性毒性测试相似，但是它持续的时间更长，可以达到一个半年或一年。
4. 基因毒性测试：基因毒性测试是评估物质是否具有致突变性、致畸效应的基本方法之一。
基因毒性测试可用于评估物质对DNA和染色体的影响。
5. 生殖和发育毒性测试：生殖和发育毒性测试用于评估物质对生育和发育的影响。
生殖毒性测试可用于评估物质对精子或卵子数量、质量和睾酮分泌的影响。
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● 伴随生命科学进展，损害作用指标和概念将不停得以更新， 一些过去认为是非损害作用生物学作用，可能会重新判断为损害作用。
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第11页
三、毒效应谱
当外源化学物经暴露吸收进入生物体内作用强度较低
通常在毒理学试验中所观察到效应，是否属于有害效应，主要依赖 于这种效应性质，往往需要教授判断。比如：有机磷酸酯类农药引发 血浆胆碱酯酶抑制不应该认为是毒性效应，仅可作为暴露标志物。
另外，一些试验研究外源化学物引发试验动物肝重量可逆性增
加可能是适应性反应，而不是毒效应，需要深入研究。
外源化学物损害作用（有害作用）也有称之为健康效应
------咱们人类最早对毒物认识，主要是动、植物中天然毒素以 及一些有毒矿物质，比如蛇毒、乌头、大麻、大黄和硫磺、铅、汞、 砷等。这些能够追溯到远古时期人类靠游猎与采集可食动植物为生时 候，就注意到了一些对人、畜有毒动植物，以确保食用安全。
------以后，又逐步知道了利用有毒物质（如箭毒、乌头等）作为狩 猎工具和武器。
（剂量或浓度较低，作用时间较短），机体生理适应和抗
损伤过程相对较强时，机体保持相对稳定，仅有负荷增加
或生理意义不明确一些改变，不出现损害作用。
通常，机体这种自稳机制是有程度，假如外源化学
物作用强度较强（剂量和能度较高，相对作用时间较长），
引发损害作用，机体进行病理性适应，通常这种病理性适
应是可逆，包含组织改建、代偿性肥大和增生、化生等。
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第8页
7 . 医用化学品 比如用于预防和治疗各种剂型药品、用于诊疗化学物质， 各种造影剂、消杀剂（如突发性公共卫生事件各种传染病预防预案等）
第三章毒理学基础
毒性 分级
剧毒
Ⅴ
高毒
Ⅳ
中等毒 Ⅲ
低毒
Ⅱ
微毒
Ⅰ
成人致死量/(mg/kg体重)
＜50 50~500 500~5000 5000~15000 ＞15000
60kg成人致死总量 /g 0.1 3
30 250 ＞1000
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第一节 毒性和毒性作用
二、毒性、毒性作用及分类
1、毒性
（4）选择毒性
①定义：一种外源化学物只对某一种生物有损害，而对其他 种类的生物不具有损害作用，或者只对生物体内某一组织 器官产生毒性，而对其它组织器官无毒性作用
亚硝酸盐：氰化物的有效解毒剂
硒：摄入低于50μg导致心肌炎、克山病、免 疫力低下，超过200 μg导致中毒，超过1mg 致死
维生素A：超量引起严重胃肠扰乱 氟：过量时引起低血钙、氟斑牙、氟骨症
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第一节 毒性和毒性作用
对机体有不同水平的有害性，但具备有害特征的并不 一定是毒物
▪ 毒作用终点 优点：有助于阐明中毒机制
• 特异指标 缺点：完成系统的毒理学研究之前难以确定
• 死亡指标 优点：简单、客观、易观察 缺点：粗糙，不能反映毒作用的本质
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第三节 化学结构与毒性效应
▪ 靶器官
▪ 定义：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组 织就称为该物质的靶器官
▪ 靶器官形成的原因
①该器官的血液供应； ②存在特殊的酶或生化途径； ③器官的功能和在体内的解剖位置； ④对特异性损伤的易感性； ⑤对损伤的修复能力； ⑥具有特殊的摄入系统； ⑦代谢毒物的能力和活化／解毒系统平衡； ⑧毒物与特殊的生物大分子结合等。
• 经过毒理学研究之后确定的 • 必须能够进入机体，与机体发生有害的相互作用
毒理学基础课件
Why Melamine discover in Milk Powder?
Milk powder is produced by milk, the most important of milk ingredient is protein.
Melamine and protein also have the same N
毒理学动物实验基础（补）
实验动物 动物实验
第六章 外源化学物的一般毒性作用
概述 急性毒性作用 局部毒性作用 短期、亚慢性和慢性毒性作用
• 第七章 外源化学物致突变作用 • 第八章外源化学物致癌作用 • 第九章 发育毒性与致畸作用 • 第十章 毒理基因组学与系统毒理学（自学） • 第十一章 管理毒理学
Definition of Toxicology
The more descriptive definition of toxicology
"the study of the adverse effects of chemicals, physical or biological agents on living organisms, and the mechanisms of such effects , safety evaluation and risk analysis(evaluation). ---Basis of Toxicology 5th Edition
Definition of Toxicology
“Toxicology is the study of the adverse effects of chemical, physical or biological agents on living organisms and the ecosystem, including the prevention and amelioration of such adverse
毒理学基础知识
毒理学基础知识毒理学是研究化学物质对生物体（包括人类、动物和植物）的毒性效应和作用机制的学科。
以下是毒理学的一些基础知识。
1.毒性（Toxicity）：毒性是指化学物质对生物体产生不良影响的性质。
毒性可以是急性的，也可以是慢性的，取决于剂量和暴露时间。
2.剂量（Dose）：剂量是指化学物质进入生物体的量。
剂量通常以毫克（mg）或微克（μg）来衡量，并且与毒性效应的强度有关。
3.急性毒性（Acute Toxicity）：急性毒性是指化学物质在短时间内对生物体产生的毒性效应。
急性毒性试验通常包括口服、皮肤接触或吸入染毒。
4.慢性毒性（Chronic Toxicity）：慢性毒性是指化学物质在长期暴露下对生物体产生的毒性效应。
慢性毒性试验通常涉及长期喂食或重复剂量。
5.致突变性（Mutagenicity）：致突变性是指化学物质引起基因或染色体突变的潜力。
致突变性通常通过体外试验来评估。
6.生殖发育毒性（Reproductive and Developmental Toxicity）：生殖发育毒性是指化学物质对生殖系统和发育中的胚胎的毒性效应。
这通常通过体内试验来评估，包括对怀孕动物的研究。
7.致癌性（Carcinogenicity）：致癌性是指化学物质引起癌症的潜力。
致癌性通常通过长期动物实验和流行病学研究来评估。
8.毒理学测试方法：毒理学测试方法包括体外试验（如细胞培养试验）和体内试验（如动物实验）。
体外试验通常用于快速筛选和评估化学物质的潜在毒性，而体内试验则用于更深入的研究。
9.安全限值（Safety Limits）：安全限值是指化学物质在食品、药品、化妆品等中的允许最大浓度。
这些限值通常由监管机构设定，以确保产品的安全性。
10.毒理学研究的应用：毒理学研究用于评估化学物质的安全性，指导化学物质的使用，以及在发生中毒事件时提供科学依据。
了解这些基础知识有助于更好地理解毒理学的基本概念和原则，以及在评估化学物质对人类和环境的潜在影响时的应用。
(完整版)毒理学基础知识点
剂量－效应关系：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。
曲线基本类型是S形曲线。
剂量-反应关系：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。
替代法又称“3R”法：优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物实验的方法。
毒效应谱：①机体对外源化学物的负荷增加；②意义不明的生理和生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤甚至死亡。
毒作用的类型：①速发性或迟发性作用；②局部或全身作用；③可逆或不可逆作用；④超敏反应⑤特异质反应。
急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。
Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。
慢性毒作用带：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /Limch。
Zch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。
选择性毒性：水平：可发生在物种之间、个体内（易感器官为靶器官）和群体内（易感人群为高危人群三个水平。
原因：①物种和细胞学差异；②不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异；③不同组织器官对化学物质亲和力的差异；④不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异。
毒性和毒效应的区别：毒性是化学物固有的生物学性质，我们不能改变化学物的毒性。
毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。
ADME过程：吸收：是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。
分布：是指外源化学物吸收后随血液或淋巴液分散到全身组织器官的过程。
代谢。
排泄：外源性化学物及代谢产物由机体向外转运的过程，是机体中物质代谢过程中最后一个重要环节。
毒理学研究方法的优缺点：①流行病学研究：优：真实的暴露条件；在各化学物之间发生相互作用；测定在人群的作用；表示全部的人敏感性。
《毒理学基础》课件
06
毒理学在环境保护中的应用
环境污染物的检测与监测
总结词
检测与监测是毒理学在环境保护中的重要应 用，通过科学的方法对环境中的污染物进行 定量和定性分析，了解污染物的来源、分布 和浓度，为后续的环境保护工作提供数据支 持。
详细描述
环境污染物的检测与监测是毒理学在环境保 护中的基础应用。通过对环境中的水、土壤 、空气等介质中的有害物质进行检测，可以 了解污染物的种类、浓度和分布情况。这些 数据可以帮助我们评估环境污染的程度和潜 在的健康风险，为制定相应的环境保护措施
表示在一定时间内经口或注射给予实验动物能引起某种可观察到 的生物学效应的最低剂量。LOAEL是评价毒物毒性作用阈值的重
要参数。
最大无作用剂量（NOAEL）
表示在一定时间内经口或注射给予实验动物未见任何可观察到的 生物学效应的最高剂量。NOAEL是评价毒物毒性作用阈值的重要
参数。
03
毒作用机制
毒物的吸收、分布和排泄
水溶性
一些毒物易溶于水，如重金属离子，容易通 过饮水进入人体。
腐蚀性
一些毒物具有强烈的腐蚀性，如酸、碱等， 容易引起皮肤和消化道损伤。
毒物的毒性参数
半数致死量（LD50）
表示在一定时间内经口或注射给予实验动物能引起50%动物死 亡的毒物剂量。LD50是评价毒物毒性强度的重要参数。
最小有作用剂量（LOAEL）
05
毒理学评价与风险管理
毒理学评价的原则和程序
总结词
毒理学评价原则和程序是确保化学品安全性的重要环节。
详细描述
毒理学评价的原则包括科学性、公正性、个案性、前瞻性和公开性，这些原则是确保评 价结果可靠和准确的基础。毒理学评价的程序通常包括危害识别、剂量-反应评估、暴 露评估和风险特征描述等步骤，这些步骤有助于全面了解化学品的潜在危害和风险。
毒理学基础
在实践中逐渐积累了用天然毒物治疗疾病和解救中毒的经验 被识别和发现的各种自然毒物也被用于狩猎、战争冲突和谋杀
20
毒理学科学性与艺术性 科学性
▪毒理学研究中观察和收集资料，即获得论据和事实
艺术性
如何应用这些毒性资料（事实和数据）
▪来预测对人群、动物和其他环境生物的潜在危害 ▪从而形成假说和外推
•从动物外推到人体 •从个体外推到群体
21
第二节 毒理学简史 Section 2 Brief History of Toxicology
……
7
UNIT 5 TOXIC AGENTS 22 Toxic Effects of Pesticides 23 Toxic Effects of Metals 24 Toxic Effects of Solvents and Vapors 25 Toxic Effects of Radiation and Radioactive Materials 26 Toxic Effects of Terrestrial Animal Venoms and Poisons 27 Toxic Effects of Plants
8
ห้องสมุดไป่ตู้
UNIT 6 ENVIRONMENTAL TOXICOLOGY 28 Air Pollution 29 Ecotoxicology UNIT 7 APPLICATIONS OF TOXICOLOGY 30 Food Toxicology 31 Analytic/Forensic Toxicology 32 Clinical Toxicology 33 Occupational Toxicology 34 Regulatory Toxicology Appendix: Recommended Limits for Occupational Exposure to
毒理学基础
1.毒理学：传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科，现代毒理学已发展为所有外源因素对生物系统的损害作用，生物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
2、易感生物学标志：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产生反应能力的指标。
3、外源化学物：是在人类生活的外界环境中存在可能与机体接触并进入机体在体内呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
4、生物学标志物：是指外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该外源化合物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志效应标志易感性标志。
5、暴露生物学标志：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
6、效应生物学标志：机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，包括反映早期的生物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
7、阈值：为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
8、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表示。
9、生物有效剂量（靶剂量）：是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。
10、绝对致死剂量或浓度（LD100）：指引起一组受试验动物全部死亡的最低剂量或浓度。
11、半数致死剂量或浓度（LD50）：指引起一组受试验动物半数死亡的剂量或浓度。
12、最小致死剂量或浓度（MLD，LD01）：指一组试验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。
13、最大非致死量或浓度（LD0）：指在一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。
14、观察到有害作用的最低水平（LOAEL）：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体某种有害作用的最低剂量或浓度。
毒理学基础
1毒理学的两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害鉴定功能）；评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）。
2毒理学方法：体内试验（整体动物试验），体外试验，人体试验，流行病学研究3现代毒理学的研究内容：三大研究领域：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学。
描述毒理学工作者直接关注的是外源性物质的毒性鉴定，以期为安全性评价和管理法规与措施的制订提供基础资料。
机制毒理学的研究重点旨在识别和了解外源和内源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化和分子机制。
管理毒理学根据描述毒理学和机制毒理学工作者提供的研究资料进行科学决策，协助政府部门制订相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学品、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人群健康目的4生物学标志：暴露学标志测定：测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外院化学物的信息。
效应生物学标志：机体中可测出的生理、生化、行为或其它改变的指标。
反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。
易感生物学标志：反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。
5半数致死量是指引起半数动物死亡所需的剂量。
意义︰常用以表示急性毒性的大小最敏感。
LD50是药物重要特征性参数之一；有助于计算其他相关的毒性参数﹔为药物急性毒性分级依据﹔为长期毒性试验﹑特殊毒性试验和临床药理评价提供指标及剂量设计依据﹔为毒效应靶器官确定和机制分析提供线索﹔作为生产过程中的质量监控的检测措施7毒效应谱和毒作用类型：（1）机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，称为毒效应谱，随剂量增加可以表现为：①机体对外源化学物的负荷增加；②意义不明的生理和生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤甚至死亡。
毒效应还包括致癌、致突变、致畸胎作用。
（2）①速发性毒作用与迟发型毒作用：速发性毒作用：是指一次暴露于某外源化学物后短时间内出现或发生的毒作用。
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2013~2014学年第一学期期末考查专业班级《毒理学基础》试题一、名词解释（每题5分，共30分）1.靶器官：化学物质被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官，这样的组织器官称为靶器官（target organ）。
2.biomarker：指针对于通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类3.功能蓄积：化学毒物反复多次染毒实验动物后，集体内虽不能检出化学毒物，然而集体可以出现慢性中毒现象。
4.自由基：是独立游离存在带有不成对电子的分子、原子和离子，它主要是由化学物的共价键发生均裂而产生。
5.协同作用：外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于个体外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强。
6.chronic toxicity：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内多次接触外源化学物后在短期内的毒作用及死亡。
二、单项选择题（每题1分，共20分）1. 卫生毒理学和毒理学的主要区别是CA．毒理学相当于总论．而卫生毒理学是个论B．卫生毒理学与毒理学研究的方法有所不同C．卫生毒理学属于预防医学的范围，毒理学属于边缘学科D．卫生毒理研究的范围越来越小，毒理学研究的范围越来越大2. 评价毒物急性毒性大小最重要的参数是 BA．LD100B．LD50C．LD01D．LD03. 毒物引起全部受试对象死亡所需要的最低剂量是AA．绝对致死剂量（LD100）B．最小致死剂量（LD01）C．最大耐受剂量（LD0）D．半数致死剂量（LD50）4. 化学毒物与机体毒作用的剂量-反应（效应）关系最常见的曲线形式是 D A．直线型曲线B．抛物线型曲线C．对称S状曲线D．非对称S状曲线5. 外源化学物经消化道吸收的主要方式是 CA．通过营养物质作载体B．滤过C．简单扩散D．载体扩散6. 影响化学物质经呼吸道吸收的因素是 DA．肺泡的通气量与血流量之比B．溶解度C．气血分配系数D．以上都是7. 能沿浓度梯度扩散，需要载体参加但不消耗能量的转运方式称为 C A．简单扩散B．主动转运C．易化扩散D．滤过8. 葡萄糖由胃肠道进入血液，由血浆进入红细胞再进入神经组织，一系列通过生物膜的方式 DA 简单扩散B 滤过C 主动扩散D 载体扩散9. 自由基具有下列特性 BA．奇数电子，低化学活度，生物半减期极短，有顺磁性B．奇数电子，高化学活度，生物半减期极短，有顺磁性C．奇数电子，低化学活度，生物半减期极长，有顺磁性D．奇数电子，高化学活度，生物半减期极长，有顺磁性10. 甲烷（CH4）若用Cl取代CH4上H后，其毒性最大的是 DA．CH3ClB．CH2Cl2C．CHCl3D．CCl4E．CCl311. 化学结构与毒效应 DA．化合物的化学活性决定理化性质B．理化性质决定化合物的生物活性C．化合物的生物活性决定该化合物的化学活性D．化合物的化学结构决定其化学活性及理化性质12. 两种或两种以上化学毒物作用于机体表现出独立作用，主要是由于 A A．化学毒物各自作用的受体、靶不同，出现各自不同的毒效应B．化学毒物在化学结构上为同系物C．化学毒物毒作用的靶器官相同D．化学毒物在对机体毒作用方面存在竞争作用13. 由于不同种属的动物对化学毒物的反应存在差别，所以在急性毒性试验时，最好选用两种动物是 CA．大鼠和小鼠B．大鼠和家兔C．大鼠和狗D．狗和猴14. 接触化合物的途径不同，其毒性大小的顺序是 DA．静脉注射﹥经呼吸道B．静脉注射﹥腹腔注射C．腹腔注射﹥经口D．以上都是15. 亚慢性毒性试验主要目的是 AA．探讨阈剂量及最大无作用剂量B．探讨剂量反应关系C．预测有无潜在性危害D．为其它试验剂量设计提供数据16. 化学毒物引起突变类型不包括： BA．基因突变B．癌变C．染色体畸变D．染色体数目异常17. 哺乳动物长期致癌试验结果分析指标是 AA．肿瘤发生率，肿瘤多发性，肿瘤潜伏期B．肿瘤发生率，肿瘤多发性，肿瘤死亡率C．肿瘤多发性，肿瘤潜伏期，肿瘤死亡率D．肿瘤发生率，肿瘤存活率，肿瘤死亡率18. 致畸作用的敏感期是 BA．着床期B．器官发生期C．胎儿期D．胚泡形成期19. 用“阳性或阴性”、“有或无”来表示化学毒物与机体接触后引起的生物学效应，称为 BA．效应B．反应C．量效应D．质效应20. 化学毒物在消化道吸收的主要部位是CA．食管B．胃C．小肠D．大肠三、填空题（每空1分，共20分）1.毒理学主要分为（描述毒理学）、（机制毒理学）和（管理毒理学）三个研究领域。
2.外源化学物在体内的处置包括（吸收）、（分布）、（代谢）和（排泄）四个过程。
3.毒物排出体外的主要途径有（经肾脏随尿排泄）、（经胆汁随粪便排泄）、（经肺随呼出气体排泄）和（其他排泄途径）。
4.终毒物与体内靶分子结合的形式主要有（共价结合型）和（非共价结合型）两种类型。
5.列举四种常用的致突变试验（Ames试验）、（微核试验）、（显性致死试验）和（单细胞凝胶电泳试验）。
6.观察化学毒物致癌作用的基本方法分为（短期试验）、（哺乳动物长期致癌试验）和（人群流行病学调查）三大类。
四、问答题（每题6分，共30分）1. 试述描述毒物毒性常有指标及意义。
毒理学中常用的毒性指标包括致死剂量、阈剂量、最大无作用剂量和毒作用带等。
当受试物质存在于空气或水中时，上述各指标中的剂量改称为浓度（concentration）。
1．绝对致死剂量（absolute lethal dose, LD100 ）化学物质引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。
如再降低剂量，即有存活者。
但由于个体差异的存在，受试群体中总是有少数高耐受性或高敏感性的个体，故LD100常有很大的波动性。
（1分）2．最小致死剂量（minimal lethal dose, MLD或LD01；）指化学物质引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。
从理论上讲，低于此剂量即不能引起死亡。
（1分）3．最大耐受剂量（maximal tolerance dose, MTD或LD0）指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量。
若高于该剂量即可出现死亡。
与LD100的情况相似，LD0也受个体差异的影响，存在很大的波动性。
（1分）上述LD0和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据。
4．半数致死剂量（median lethal dose, LD50）指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量。
又称致死中量。
LD50是评价化学物质急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。
化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。
（1分）LD50是一个生物学参数，受多种因素影响。
对于同一种化学物质，不同种属的动物敏感性不同。
5．阈剂量（threshold dose）指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（minimal effect level，MEL）。
分为急性和慢性两种：急性阈剂量（acute threshold dose，Lim ac）为与化学物质一次接触所得，慢性阈剂量（chronic threshold dose, Lim ch）则为长期反复多次接触所得。
在毒理学试验中获得的类似参数是观察到损害作用的最低剂量（lowest observed adverse effect level,LOAEL）。
（1分）6．最大无作用剂量（maximal no-effect dose, ED0）指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。
与阈剂量一样，最大无作用剂量也不能通过试验获得。
毒理学试验能够确定的是未观察到损害作用的剂量（no-observed adverse effect level, NOAEL）。
NOAEL是毒理学的一个重要参数，在制订化学物质的安全限值时起着重要作用。
（1分）另外，化学物质的LOAEL和NOAEL不是一成不变的，随着检测手段的进步和更为敏感的观察指标的发现，这两个毒性参数也会得以更新。
2. 何谓脂水分配系数？它与生物转运和生物转化有何关系？被动扩散依赖于外源化学物溶解于膜的脂质，因此具有脂溶性（亲脂性）外源化学物以此方式通过生物膜。
外源化学物的脂溶性（亲脂性）可用脂/水分配系数（lipid／water partition coefficient）来表示。
脂/水分配系数是当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。
实际工作中，常以正辛醇、氯仿或已烷来代表脂相。
一般来说，外源化学物的脂/水分配系数越大，经膜扩散转运的速率较快；但也有一些例外的情况。
分配系数极高的外源化学物易存留在膜内，不易通过膜。
3. 简述影响毒作用的主要因素。
影响化学物的毒性作用，可归纳为四个方面的因素：①化学物因素：化学结构（0.5分）；理化性质（0.5分）；不纯物和化学物的稳定性（0.5分）；②机体因素：物种间遗传学差异（0.5分）；个体遗传学差异（0.5分）；机体其他因素（0.5分）；③化学物与机体所处的环境条件：气温、气湿、气压、光照、季节、昼夜节律（1分）④化学物的联合作用：非交互作用（1分）交互作用（1分）分别描述以上四个内容4. 简述急性毒性试验的定义和研究目的。
(一) 急性毒性概念急性毒性是指机体(人或实验动物)一次(或24小时内多次)接触外来化合物之后所引起的中毒效应，甚至引起死亡。
（2分）但须指出化合物使实验动物发生中毒效应的快慢和剧烈的程度，可因所接触的化合物的质与量不同而异。
有的化合物在实验动物接触致死剂量的几分钟之内，就可发生中毒症状，甚至死亡。
而有的化合物则在几天后才显现中毒症状和死亡，即迟发死亡。
此外，实验动物接触化合物的方式或途径不同，“一次”的含义也有所不同。
凡经口接触和各种方式的注射接触，“一次”是指在瞬间将受试化合物输入实验动物的体内。
而经呼吸道吸入与经皮肤接触，“一次”是指在一个特定的期间内实验动物持续地接触受试化合物的过程，所以“一次”含有时间因素。
（1分）(二) 实验目的1.求出受试化合物对一种或几种实验动物的致死剂量(通常以LD50为主要参数)，以初步估计该化合物对人类毒害的危险性。
（1分）2.阐明受试化合物急性毒性的剂量－反应关系与中毒特征。
（1分）3.利用急性毒性试验方法研究化合物在机体内的生物转运和生物转化过程及其动力学变化。
也可用于研究急救治疗措施。
（1分）5.外源性化学物危险性评价的主要步骤及其意义。
危险度评价由四个部分组成，即危害认定、剂量-反应关系评价、接触评定和危险度特征分析。