DMF文档撰写要点(原料药出口宝典之一)--许伟明
原料药DMF编写要点-中英对照
原料药DMF使用说明：1、本大纲是为了帮助我公司客户把握DMF的整体内容而准备的，由于DMF内容繁多，从整体上了解内容框架和组成部分，对于理解FDA对DMF的要求和意图非常有必要；2、根据FDA的要求，凡是本大纲提到的内容，原料药制造商均应该提供。
因此，客户务必依照规定提供尽可能详细的内容。
3、本大纲的内容和相关要求能够确保客户目前的运作达到FDA的cGMP标准，因此，准备DMF的过程，也使客户按照FDA的要求进行整改和提高的过程，这些都为FDA未来的现场检查打下良好基础；4、凡是本大纲中提到的非技术性具体内容要求，请参照本公司专有的与此大纲配套的相关DFM指导性文件，包括《FDA药物主文件指南》、《关于在药品递交中递交的有关原料药生产的支持文件的指南》、《药物申办中质量管理方面通用技术文件格式与内容要求》；5、凡是本大纲中提到的技术性具体内容要求，如杂质、稳定性、验证等具体技术要求，请参照本公司专有的FDA相关技术标准文件，包括《原料药认证指南》、《制剂认证指南》、《化学药物稳定性指南》、《化学药物杂质指南》、《化学药物化验与合格参数指南》、《化学药物验证指南》等；《合成原料药DMF起草大纲》一、公司和生产场地的基本描述1、第一类的DMF文件建议由位于美国之外的人提供，以帮助FDA对他们的生产设施进行现场检查。
DMF文件应描述生产场地、设备能力、生产流程图等。
A Type I DMF is recommended for a person outside of the United States to assist FDA in conducting on site inspections of their manufacturing facilities. The DMF should describe the manufacturing site, equipment capabilities, and operational layout.2、第一类的DMF文件对美国国内设施通常不需要，除非该设施没有登记并定期接受检查。
原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求(DMF)
原料药、药用辅料及包材申报资料的 内容及格式要求（DMF）1989年9月 美国FDA发布草案2009年6月 药审中心组织翻译辉瑞制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 前言 (1)II. 定义 (1)III. DMF的类型 (2)IV. DMF的申报 (2)A. 传送信函 (3)1. 首次申报 (3)2. 修订 (3)B. 管理信息 (3)1. 首次申报 (3)2. 修订 (4)C. DMF内容 (4)1. DMF的类型 (4)a.第一类：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员 (4)b.第二类：原料药、原料中间体、及生产过程中使用的物料，或制剂 (4)c.第三类：包装材料 (5)d.第四类：辅料、着色剂、香料、香精，或生产过程中使用的物料 (5)e.第五类：FDA认可的参考信息 (6)2.一般信息和建议 (6)a.环境评价 (6)b.稳定性 (6)D. 格式、装订和移交 (6)V. 查阅DMF的授权 (7)A. 给FDA的授权信函 (7)B. 给申请人、发起人和其他持有人的副本 (8)VI. DMF受理和审阅政策 (8)A.与DMF处理相关的政策 (8)B. DMF审阅 (9)VII. 持有人义务 (9)A. DMF变更时按需通知 (9)B. 建立授权查阅DMF的人员名单 (9)C. 文件的年度更新 (10)D. 代理的委任 (10)E. 所有权转移 (10)IX. DMF的终止 (11)原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）I.前言DMF是提交给美国食品药品监督管理局的文件，它可以用来提供有关一种或多种人用药品的制造、加工、包装和贮藏中使用的设施、工艺和物料的详细机密信息。
DMF的提交并无法律和FDA的规章的必需要求，提交与否完全由持有人自行决定。
DMF中的信息可以用来支持新药临床研究申请（IND）、新药上市申请（NDA）、仿制药申请(ANDA)、其它的DMF、出口申请或以上文件中任何一种文件/申请的修订和补充。
FDA关于DMF的内容和格式要求中文翻译
FDA关于DMF的内容和格式要求中文翻译 药审中心最终核准目录I. 前言 (1)II. 定义 (1)III. DMF的类型 (2)IV. DMF的申报 (2)A. 传送信函 (3)1. 首次申报 (3)2. 修订 (3)B. 管理信息 (3)1. 首次申报 (3)2. 修订 (4)C. DMF内容 (4)1. DMF的类型 (4)a.第一类：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员 (4)b.第二类：原料药、原料中间体、及生产过程中使用的物料，或制剂 (4)c.第三类：包装材料 (5)d.第四类：辅料、着色剂、香料、香精，或生产过程中使用的物料 (5)e.第五类：FDA认可的参考信息 (6)2.一般信息和建议 (6)a.环境评价 (6)b.稳定性 (6)D. 格式、装订和移交 (6)V. 查阅DMF的授权 (7)A. 给FDA的授权信函 (7)B. 给申请人、发起人和其他持有人的副本 (8)VI. DMF受理和审阅政策 (8)A.与DMF处理相关的政策 (8)B. DMF审阅 (9)VII. 持有人义务 (9)A. DMF变更时按需通知 (9)B. 建立授权查阅DMF的人员名单 (9)C. 文件的年度更新 (10)D. 代理的委任 (10)E. 所有权转移 (10)IX. DMF的终止 (11)原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）I.前言DMF是提交给美国食品药品监督管理局的文件，它可以用来提供有关一种或多种人用药品的制造、加工、包装和贮藏中使用的设施、工艺和物料的详细机密信息。
DMF的提交并无法律和FDA的规章的必需要求，提交与否完全由持有人自行决定。
DMF中的信息可以用来支持新药临床研究申请（IND）、新药上市申请（NDA）、仿制药申请(ANDA)、其它的DMF、出口申请或以上文件中任何一种文件/申请的修订和补充。
DMF不能代替新药临床研究申请（IND）、新药上市申请（NDA）、仿制药申请(ANDA)或出口申请。
DMF文档撰写要点
原料药出口培训课件 By 许伟明 2011.10于常州
DMF编写-FDA的DMF管理系统
DMF简介
药物档案，即Drug Master File（DMF），是呈交 FDA的存档待审资料，免费备案。 内容：包括有关在制造、加工、包装、储存、批发 人用药品活动中所使用的生产设施、工艺流程、质 量控制及其所用原料、包装材料等详细信息。 用途：用于一种或多种临床研究申请（IND）、创 新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）、出 口申请、以及上述各种申请的修正和补充。DMF还 可以作为其他DMF的参阅性文件。 提交DMF的目的：支持用户向FDA提交的各种药品 申请，而同时又不愿将其化学和生产流程的保密资 料抄报用户。
DMF持有者的职责
指定DMF驻美代理人 虽然不是法定要求，但FDA强烈建议美国以 外的DMF持有者指定在美国的代理人，以便 于信息交流。代理人的职权范围应在代理人 指派信上明确指出。当指派DMF驻美代理人 时，DMF持有者应在指派信上明确描述代理 人姓名、地址、职权范围（行政管理和/或 科学技术）。
DMF编写-二类DMF（原料药）
DMF服务
优质的产品和服务
产品均有明确的化学和物质性质特征，确定定杂质并提供 指标。制定原料药规范标准，并协助用户研制发展用户所 需要的产品规格和分析方法。 必须保持稳定的产品质量和良好的经销记录。在科学技术 方面，由于药物分子的复杂性，原料药的从初始原料到成 品药物的合成可能涉及多项复杂化学反应过程；各过程的 重要工序应有严格的控制。 必须具有与专用工程技术相结合的原料药化学专长。包括 一系列不同的技术工艺和制造的规模能力以满足用户提出 的需求。 必须建立信息传递机制，及时通知用户任何重要的DMF改 变，以保证用户可以及时评价该表对客户产品的影响。 价格具有竞争性。
DMF文档撰写要点(原料药出口宝典之一)--许伟明
该公司是推销产品还是提供一个完整的技术服务？ 该公司是否遵守cGMP？ 是否有药物档案（DMF）在FDA备案？如何与FDA 和用户交流的？ FDA是否有过现场检查，最近的一次是什么时候？ 该公司是否拥有强有力的技术队伍？ 该公司如何控制生产流程和生产工艺？ 价格是否有竞争性？
DMF编写-二类DMF（原料药）
文件记录和法规遵守
具有完整的科学资料记录和档案，随时准备接受FDA的GMP 审核和检查。 审核和检查的结果必须符合GMP质量标准。制造设备必须经 过资格验证、校准和维护。化学过程必须经过透彻的调查研 究以保证批量扩大生产和制备验证的满意结果。 提供原料供应的保证和分析验证的资料，为用户提供产品的 分析证明书，以及药品申请所需的质量和监管文件。原料药 生产制造的控制要完全文件化，并具有高标准cGMP以提供 产品的质量保证。 必须有合适环境保护措施和计划。 在原料药和中间体的制造、加工、包装和储存过程中必须聘 用称职的工作人员。这些工作人员应接收良好的专业教育和 岗位培训；所有的岗位培训都要有记录存档。
DMF编写-FDA的DMF管理系统
DMF持有者的职责
关闭DMF
当DMF持有者希望终止DMF时，应向FDA呈报说 明终止理由的申请。申请上应声明已履行了所有 DMF持有者责任。 如果DMF没有更新，或没有按时递交年度报告， 包括年度中的DMF改变情况和授权FDA评审的用 户名单，FDA可以自行决定关闭DMF，但FDA会 在关闭之前通知DMF持有者。
DMF编写-二类DMF（原料药）
FDA现场检查的良好记录
具有FDA现场检查的良好记录：对企业较严重违 反GMP或其他法规行为，FDA将警告信公开发表 在网站上。 对FDA现场检查缺陷的483报告的修正回复速度 和质量
DMF申报资料正文及撰写要1
DMF申报资料正文及撰写要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。
3.2.S.1.3 理化性质提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。
3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图(包括关键参数和溶剂信息）：（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。
（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。
（4）说明大生产的拟定批量范围。
3.2.S.2.3 物料控制1 物料清单：按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤，确认关键物料。
示例如下。
物料控制信息2 物料规格和检测方法：提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。
3 提供关键物料供应商COA。
3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制1 关键步骤：列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。
2 中间体：列出并描述生产工艺过程中所得中间体的质量控制标准和分析检测方法3.2.S.2.5 工艺验证和评价对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。
编写DMF知识培训 Drug Master File
DMF意义：
药物管理当局的要求 不注册不能获得市场准入 制剂生产商对原料药审核 无此文件制剂生产商不能对原料进行评审 贸易推销 作为提供服务的一个部分
DMF的编写格式和内容：
1. Drug Mster File Guideline(内容旧格式) 2. 按照CTD格式进行编写 格式 纸质 纸质或eCTD
药物主文件（药物主文案）
英文缩写：
FDA:Food and Drug Administration 美国食品药品管理局 EDQM：European Directorate for the Quality of Medicines (欧洲药品质量理事会) SFDA:State Food and Drug Administration(国家食品药品管 State Administration( 理局) TGA：Therapeutic Goods Administration（澳大利亚药物管 （ 理局） 理局） MCC:Medicines Control Council (南非药品管理局)
DMF的编写格式和内容：
1. Drug Master File Guideline：基本不用 2. CTD格式 Common Technical Document CTD文件是美、欧、日三方国际协调会议（International Conference of Harmonization，简称ICH）共同认可 的药品申请文件格式，由五个模块组成.
参考：
图书：SFDA培训中心图书信息 美国FDA的CGMP现场检查》 现场检查》 《美国 的 现场检查 《美国药品申报与法规管理》 美国药品申报与法规管理》 原料药质量控制系列文件及APIC“Q7如何实施”》 如何实施” 《ICH原料药质量控制系列文件及 原料药质量控制系列文件及 如何实施
DMF公开部分编写所需资料要点
EDMF公开部分编写所需资料要点一般信息（S.1）：请给出产品的各种命名（各国药典、化学名、CAS）；结构式、分子式、分子量；一般特性（外观、熔点、溶解性、旋光性等等）。
生产商信息（S.2.1）请填写以下表格（已有英文信息的请用英文填写）。
• 生产地址• EDMF 持有人工艺（S.2.2）：请提供：简要描述、工艺流程图。
格式如下：• 简要描述[模板]：A在Pd/C催化剂的作用下与H2发生还原反应（温度，pH，时间等等），生成B （中间体I）；之后B与C发生酰基化反应（温度，pH，时间等等），得到粗品？（中间体II）；中间体II经过脱色、过滤、结晶（温度，pH，时间等等），离心、洗涤、干燥（温度，pH，时间等等），得到？精品。
经过检验，混批，（温度、时间、转速、混批量等等），最终得到？产品。
• 工艺流程图描述[模板]：包括起始物料、中间体、试剂、原料药的分子式、分子量、收率、化学结构等。
注明操作参数和溶剂。
例如：另外，为了确保符合欧洲官方要求，请务必列出所有物料和中间体并给出基本信息。
必要时，可能需要提供物料的质量标准以及分析方法。
格式如下（中间体的格式要求与物料一致，参见下表）：•物料列表[模板]：物料列表结构确证（S.3.1）：请提供原始数据：一批元素分析（样品，与理论值对照）；一批IR/UV/NMR/MS （样品和欧洲药典标准品对比）谱图。
连续3批粉末X射线衍射（样品）谱图。
以及相关的解析资料。
杂质（S.3.2）：有机杂质——给出理论分析，有可能产生哪些杂质（原料、原料中的杂质、中间产物、副产物等），说明通过哪些工艺步骤分别有助于去除这些杂质，这些杂质有哪些控制；给出实际检测结果，阐述实际存在的杂质有哪些、有多少；确认是否需要除EP（欧洲药典）之外的方法用来控制有机杂质。
无机杂质——如果生产中用到重金属催化剂或者试剂，应采用特定方法（如AAS、ICP等）对于该金属残留情况进行检测；残留溶剂——根据工艺和物料，列出所有残留溶剂种类（包括溶剂中的溶剂，物料中的溶剂，比如起始物料中的残留溶剂等）！注：丙酮中苯！甲苯中苯！另外，需要注意的是，自建方法应进行分析方法验证！！！总之，残留溶剂需要做的工作主要有3项：建立分析方法、分析方法验证（重点！）、批分析结果（包括谱图和计算数据）。
原料药DMF撰写指南
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(3.2.8)
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(Job is never completed until the paper work is done.) FDA m1~~.1tJt
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按FDA要求的DMF格式
按FDA要求的DMF格式尊敬的FDA要求的DMF格式的提交者感谢您选择按照FDA的要求，提交药物主馆文件（DMF）。
DMF是一种涉及药品产品和其生产过程的敏感信息的文件，必须采用规范化的格式进行提交。
在下面，我们将详细描述符合FDA要求的DMF格式，并提供有关格式要求的信息，以确保您的DMF能够得到成功评估。
首先，DMF应该按照以下结构和顺序进行编排：1.封面页：应包含DMF编号、药物名称、申请人信息、提交日期和有效期等基本信息。
3. 摘要（Summary）：提供DMF的概述，包括涉及产品的基本信息（如药物的属性、剂型、用途）、申请人信息和DMF提交的目的。
4.涉及产品的详细信息：这一部分应该对药物的特征、品质、成分、制造过程等进行详细描述。
以下是一些常见章节：a) 特征和标准（Characterization and Specifications）：包括药物的物理性质、理化稳定性、生物等效性、市场上已批准的参比制剂等。
此外，还应提供检验方法和分析结果，以验证药物是否符合标准。
b) 成分（Ingredients）：详细列出所有药物的成分，包括活性成分和辅助成分。
对于活性成分，应提供正确的命名、质量控制和分析方法。
d) 证明文件（Documentation）：提供有关药品质量控制的所有文件、记录和报告。
这些文件应涵盖原材料采购、质量控制测试、工艺验证以及批记录等，以证明产品的一致性和质量稳定性。
5.不涉及产品的部分：如果您的DMF涉及一些和产品无关的信息，如合同制造协议等，应单独列出并提供相关文件。
总之，请确保DMF的格式符合下述FDA要求：1. 使用清晰、易读的字体和字号，如Times New Roman，字号122.缩进、行间距和段落格式设置要一致，以提高可阅读性。
3.遵循药物命名和成分列表的国际标准，如国际非专有名称（INN）。
5.书写充分的摘要，以使读者能够明确了解DMF的主要内容。
此致。
原料药DMF文件撰写说明
原料药DMF撰写说明申报资料正文及撰写要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。
3.2.S.1.3 理化性质提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。
3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。
如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。
（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。
（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。
（4）说明大生产的拟定批量范围。
3.2.S.2.3 物料控制按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤，示例如下。
物料控制信息物料名称质量标准生产商使用步骤提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。
对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。
3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。
DMF文件编写指南
Table of Contents3.2.S.1 General Information3.2.S.1.1 NomenclatureINN :Compendial name:Chemical name:Company or laboratory code:Other non-proprietary name:CAS No.:3.2. S.1.2 StructureStructural formula (relative and absolute stereochemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass) (就API来讲，需要提供哪些信息，仅仅提供API的有机化学结构吗？)3.2. S.1.3 General PropertiesPhysicochemical and other relevant properties of the drug substance: solubility, melting point, chemical family and therapeutic category, etc. (Q6A and Q6B )这部分内容包括：大致的描述（例如，外观、颜色、物理状态，等）；熔点和沸点；旋光度；溶解度（水和非水）；溶液的pH值；分配系数；电离常数；用于product drug的原料药的物理形态的鉴别（例如，多晶型、溶化物或水合物）；生物活性。
3.2. S.2 Manufacture3.2. S.2.1 Manufacturer(s)每个公司的姓名、地址和各自的职责（包括合同制造商、合同检测分析试验室、每个生产现场、检测分析现场），提供以下信息：具体地址、所在城市、省区和国家、营业执照。
这里所说的地址是指具体从事生产和检测的现场和试验室。
应提供具体的楼号。
应提供每一个现场的联系人的姓名、电话、传真号和电子邮件地址。
良好的药品注册申报资料要求和审查要点申报注册部姚明明
依据： 《指导原则》:为保证原料药和制剂质量，需要对起始原料和生产工艺充 分研究，制定详细可靠过程控制方法。 关注！ 起始原料、试剂、溶剂、制备中间体的质量控制;工艺条件和工艺参数的 选择、优化及控制方法。
审查要点 是采用粗品精制制备吗？ 是采用购买中间体一步合成反应制备吗？ 是采用购买游离酸、游离碱一步成盐制备吗？ 是否提供充分、详细的粗品、中间体、游离酸、碱生产工艺、过程控制 资料？
16
3号资料（立题目的与依据）
1.品种的基本情况 2. 立题背景（国外上市、市场销售情况等×） 3. 品种的特点 4. 国内外有关品种的知识产权情况 5. 综合分析（规格、剂型的选择依据）
6. 参考文献
侧重点：新药要“新”；改剂型要“优”；仿制药要“同”。
17
审查要点—药学研究资料
23
审查要点—药理毒理研究资料
制剂特殊安全性实验
静脉注射 肌肉注射
外用制剂
主动全身过敏实验
被动皮肤过敏实验 主动皮肤过敏实验
过敏性试验
静脉注射
刺激性试验 溶血性试验 肌肉注射 皮肤给药 注射剂
血管刺激性
肌肉刺激性 皮肤刺激性
24
16~27号资料（药理毒理）
1. 与委托研究单位签订委托试验合同。
29
安全、有效、质量可控
30
谢谢！
31
26
审查要点—临床研究资料
临床试验 审查要点 临床试验计划与方案？ 统计报告？ 分中心临床试验小结报告？
临床试验数据库？
临床批件要求补充的研究资料？（申请生产）
药品管理档案(DMF)指南 中文版
药品管理档案(DMF)指南药物评价和研究中心美国卫生部1989年9月若需关于本指南的更多信息，请联系：美国食品药物管理局药物评价和研究中心药物评价（I）办公室（HFD-100）费希尔巷5600号美国马里兰州罗克维尔市，20857，301-827-7310注：本指南是由亚瑟·肖博士撰写的，它在1994年3月药物评价和研究中心的一门职业进修课程中使用过。
本指南在内容上与其打印版本没有差别。
但是对其进行了重新排版，以减少其总页数。
新的分页方式见指南目录。
指南对旧的分页方式作了注解。
目录I. 导言II. 定义III.药品管理档案(DMF)的类型IV. 药品管理档案(DMF)的申报A. 传输信件1. 首次申报文书2. 修正B. 管理信息1. 首次申报文书2. 修正C. 药品管理档案(DMF)内容1. 药品管理档案(DMF)的类型a.第一类：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员b.第二类：原料药、原料药中间体、生产前述物质使用的原材料，或药品c.第三类：包装物料d.第四类：赋形剂、着色剂、香料、香精，或生产这些物质的原材料e.第五类：FDA一般认可的参考信息2.一般性知识和建议a.环境评价b.稳定性D.格式、装订和邮递V. 查阅药品管理档案(DMF)的授权A. 给FDA的授权信函B. 给申请者、开发商和其他持有者的副本VI.药品管理档案(DMF)处理和审查政策A.与药品管理档案(DMF)相关的政策B.药品管理档案(DMF)审查VII.持有者义务A. 药品管理档案(DMF)应注明各种改变B. 有权查阅药品管理档案(DMF)的人员的名单C.文件的年度更新D.代理商的委任E.所有权转移IX. 药品管理档案(DMF)的终止药品管理档案(DMF)指南I.导言药品管理档案(DMF)是提交给FDA的文书，它可以用来提供有关一种或一种以上人药的制造、加工、包装和贮存中使用的设施、工艺方法和物品的详细秘密信息。
法律和FDA的规章对药品管理档案(DMF)的提交没有必需要求。
DMF药物主文件的介绍及美国FDA对DMF的管理要求
DMF药物主文件的介绍及美国FDA对DMF的管理要求DMF（Drug Master File）药物主文件是一份由制药公司提供给药品监管机构的技术文档，用于独有药物的注册和上市批准。
DMF提供了关于药物的详细信息，包括药物的质量、制造工艺、成分等相关资料，以帮助监管机构评估药物的安全性、有效性和质量。
DMF的主要目的是保护药物研发者的商业利益和知识产权，并确保药品的质量和安全性。
制药公司通过DMF向监管机构提交技术文件，而不是将其详细信息公开给其他公司或竞争对手。
这样可以防止其他公司仿制药物，并保护原创药物的市场份额。
同时，DMF也为制药公司在药品注册和上市批准过程中与监管机构进行沟通和合作提供了便利。
DMF通常包含以下内容：2.概述：提供药物的概述，包括原料药、中间体和制剂等方面的信息。
3.组成和制造工艺：详细描述药物的成分、制造工艺和相关的质量控制参数。
4.质量控制：描述药物的质量控制方法、检验程序和规格要求。
5.药物特性：给出药物的物理化学性质、稳定性和生物等效性等方面的数据。
6.安全性评估：提供药物的毒理学和临床研究数据，包括动物实验和人体试验结果。
7.相关文件和证明材料：包括药物的批件、生产记录、分析报告等相关文件。
8.其他信息：如药物的注册情况、适应症、剂型等其他附加信息。
DMF对药物的管理要求在不同国家和地区可能存在差异。
在美国，DMF的管理由FDA（食品药品监督管理局）负责。
FDA对DMF的管理要求主要包括以下几个方面：1.保密性要求：药品制造商必须确保DMF的机密性，防止未经授权的披露或使用。
2.完整性要求：DMF必须包含药物的所有必要信息，以保证监管机构对药物的评估和审批工作的顺利进行。
3.可用性要求：DMF必须随时向监管机构提供，并在需要时进行更新和修订。
4.独特性要求：每个药物只能有一个DMF，这意味着不同的制药公司不能提交相同药物的DMF。
5.合规要求：DMF必须符合FDA对药品注册和上市批准的相关法规和指南要求。
DMF文件主要内容
7
更多信息：
/cder/guidance/dmf.htm Guideline for Drug Master Files 1989 Sept
2021/3/26
8
CTD格式
ICH：人用药品注册技术要求国际协调会 International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use.
2021/3/26
32
参考
/
Q2A Text on validation of analytical procedures
Q2B Validation of analytical procedures: Methodology /cder/guidance/index .htm
不存在批准或是不批准的情况。
只有在审核IND、NDA、ANDA等申请 时，才会审核DMF的技术内容。
2021/3/26
5
名词解释：
IND：Investigational New Drug Application，研究性新药申请
NDA：New Drug Application，新 药申请
ANDA：Abbreviated New Drug Application，简化新药申请
2021/3/26
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2001年8月，ICH发行文件M4Q Common Technical Document (通 用技术文件)
目的：为如何组织递交给药政管 理部门的申请文件提供了一个通 用技术文件格式
该格式被美国、日本、欧洲联盟
三方的政府药品管理部门和制药
DMF文件主要内容
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3.2.S.4 质量控制
质量标准 检测方法 工艺验证报告 COA 标准建立依据
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方法学验证
含量 有关物质 溶剂残留 微生物 细菌内毒素
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验证项目
专属性
方法精密度
中间精密度
准确度
线性
定量限
检测限
方法耐用性
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工艺验证
根据FDA制定的指导方针，非无菌原料 药，非天然蛋白质衍生产品，可以不在 DMF中提供工艺验证信息。
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工艺开发报告
要求：包括从小试，中试到大生产的所 有试验记录，工艺沿革历史，关键工艺 参数的确定，质量规格和方法的确立等 内容。
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模块III
质量（3.2.S）
3.2.S.1 基本信息
3.2.S.2 工艺信息
3.2.S.3 结构确认
3.2.S.4 质量控制
3.2.S.5 标准品
3.2.S.6 包装系统
3.2.S.7 稳定性信息
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3.2.S.1 基本信息
命名：CAS号、化学名等 结构：结构式、分子式、分子量 基本理化性质
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US FDA对DMF文件的分类 TypeⅠ：生产位置，设施，操作程序和
人员
Type Ⅱ：药品或制剂中使用到的药物组 分，药物中间体
Type Ⅲ：包装材料 Type Ⅳ：赋形剂、色素、香料、香精，
或在他们的制备中使用的原料
Type Ⅴ：FDA接受的其他信息
原料药国际认证CTD文件编写
正常条件下的色谱 各种降解条件色谱
可能杂质研究的概要/总结
{ 所有已知的杂质 { 所有未知的杂质 { 来源 { 在原料药里的含量
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3.2.S.4-原料药控制
{ 3.2.S.4.1 { 3.2.S.4.2 { 3.2.S.4.3 { 3.2.S.4.4 { 3.2.S.4.5
质量标准 分析方法 分析方法的验证 批分析 质量标准的依据
{ 表格总汇
相关图谱
z 残留溶媒
结论
z 其他杂质
z 没有发现杂质
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3.2.S.4.5-质量标准依据
{ 列出产品的质量标准来源 { 药典个论
z 参照号
{ 残留溶媒
z ICH
{ 附加标准
z 具体来源
3.2.S.5-标准品或标准物资
{ 原始标准品 { 工作标准品
原始标准品或标准物资
{ 来源 { 批号
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2.2.S
{ 食品药品管理局（FDA）注册和国家药物 代码（NDC）信息
{ 药品注册确定的FDA注册代码包括2656表 单
{ 当地代表委任信
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模块三：质量部分
{ 原料药DMF主要针对CTD格式的3.2.S原料 药部分进行编写
3.2.S.1-一般信息
{ 3.2.S.1.1 { 3.2.S.1.2 { 3.2.S.1.3
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设备流程图
{ 生产用主要设备
溶媒流程图
{ 同流程图相似 { 突出溶媒
z 加入 z 分离
工艺描述（1）
{ 详细描述 { 加入物质的量 { 工艺控制点（范围） { 设备容量 { 收率范围
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工艺描述（2）
{ 要点
z 描述：按照工艺规程。而不是操作法 z 参数：是一个范围
DMF安全技术说明书MSDS
盛年不重来，一日难再晨。
及时宜自勉，岁月不待人。
第一部分化学品及企业标识化学品中文名称：N,N-二甲基甲酰胺化学品俗名或商品名：DMF化学品英文名称：N,N-dimethylformamide企业名称：地址：邮编：电子地址邮件：传真号码：企业应急电话：技术说明书编码：生效日期：国家应急电话：第二部分危险性概述紧急情况概述：无色透明或淡黄色液体，有鱼腥味。
极易燃烧,其蒸汽和空气混合能形成爆炸性混合物。
对眼睛有严重刺激性。
GHS危险性类别：易燃液体,类别3急性毒性-经皮,类别4急性毒性-吸入,类别4严重眼损伤/眼刺激,类别2A生殖毒性,类别1B标签要素:象形图：警示词:危险危险性说明:易燃液体和蒸汽,造成严重刺激,可能对生育能力和胎儿造成伤害。
防范说明:预防措施:远离热源、火花、明火，使用不产生火花的工具作业。
保持容器密闭,采取防静电措施，容器或设备接地、连接。
使用防爆电器、通风、照明及其他设备。
按要求使用个体防护装备，穿防静电工作服作业。
作业场所禁止吸烟，不宜进食和饮水。
避免高浓度吸入。
避免与氧化剂、还原剂、碱类接触。
搬运时要轻装轻卸，防止包装及容器损坏。
配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。
事故响应：如泄漏,迅速撤离泄漏污染区人员至上风处，并进行隔离，严格限制出入。
切断火源。
建议应急处理人员戴自给正压式呼吸器，穿消防防护服。
尽可能切断泄漏源。
防止流入下水道、排洪沟等限制性空间。
小量泄漏,用砂土或其它不燃材料吸附或吸收。
也可以用大量水冲洗，洗水稀释后放入废水系统。
大量泄漏,构筑围堤或挖坑收容。
用泡沫覆盖，降低蒸气灾害。
用防爆泵转移至槽车或专用收集器内，回收或运至废物处理场所处置。
如着火,尽可能将容器从火场移至空旷处。
喷水保持火场容器冷却，直至灭火结束。
处在火场中的容器若已变色或从安全泄压装置中产生声音，必须马上撤离。
安全储备：远离火种、热源。
避免阳光直射，在通风良好处储存。
禁止与氧化剂、还原剂、碱类混存混放。
DMF文件格式要求
DMF基本格式要求FDA要求此文件以8.5英寸*11英寸的纸张提交。
如遇平面布置图,工艺流程图，或批记录等较大纸张，需将这些页折成8.5英寸*11英寸装订。
（也可以用A4纸）此文件中所含的所有资料需以英文写，如原文非英文，须将原文稿及英文搞一并提交。
文件每一页须标明页码及日期。
（月/年）该申请须递交给FDA的CDER或CVM，一式两份。
公司的美国代理及制造商各保留副本。
SECTION A: 地址文件ADDRESS FILE1.企业地址提供地址，联系方式2.生产地址提供地址，联系方式3.相关代理3.1 本国联络人指出本国联络人，联系方式3.2 美国代理FDA要求国外生产商在美国指定一个文件代理，须明确该代理的职责。
联系方式。
联系方式应包括：名称，国家，省市，县，街道门牌号，电话，传真，电子邮件地址，甚至该原料药生产设施注册登记号。
对无菌原料药应包括进行无菌处理的区域。
SECTION B:承诺声明STATEMENT of COMMITMENT我们承诺严格按照文件所描述的生产条件及规程生产***产品，我们承诺在生产操作中遵守cGMP.没有与文件描述不一致的地方，任何重大变更都将呈报FDA 及该DMF的授权引用人征得其审核和批准。
文件每年修正一次，任何小的变化都应在修正中显示出来。
We hereby commit to producing strictly according to manufacturing conditions and procedures described in the DMF as well as cGMP.No deviation of description in this document is permitted.Any major amendment will be submitted to FDA and also submitted to the person(s) authorized to refer to the document for their review and approval.我们特此证明，我们不会在任何情况下接受违反联邦食品，药品和化妆品法案1992年修订本501（a）或(b)与本申请文件有关部分的人的服务。
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DMF编写-FDA的DMF管理系统
DMF概述内容
确认申报类型：原始或补充修正申报、DMF类别以 及申报科目。 确认所支持的药品申报者（用户）名单，包括药品 主办者或申报者名称、地址等。 行政管理性信息：DMF持有者名称和地址、法人组 织总部、制造/加工设备场地、公司联系人、驻美国 代理人以及所列个人和团体的责任。 承诺书：一份DMF持有者署名声明，确认DMF是现 实的，且持有者将遵守DMF所述各项规程。
DMF编写-二类DMF（原料药）
从FDA角度要求原料药和DMF
Hale Waihona Puke FDA在对企业的指导文件中明确指出“原料药（API） 的质量和纯度不能够仅仅用最终产品的监测来确定 和保证，而还必须依赖于合成和制造过程的适当控 制来达到”。适当控制和大臣微笑杂志成分和含量 水平需要的工作包括：
适合质量和纯度的起始原料、反应物和反应剂选择； 建立和运用对中间体的中间质量检验； 贯穿一致地遵守已验证的工艺程序； 最终成品原料药物和个控制检测必须足以保证质量。
DMF持有者的职责
向用户提供DMF变更 DMF持有者必须及时通知用户（药品申报者） 和FDA DMF的变更情况，包括技术和管理方 面的信息。
DMF编写-FDA的DMF管理系统
变更分类：
主要变更必须事先作补充申报，即“预批准级补充” （PAS）：在有数据改变前后药品质量没有受到显 著影响，FDA批准后方可在商业性生产中实行。 适当变更的两个申报程序结构。
DMF编写-二类DMF（原料药）
DMF申报
原料药应考虑商业和法规特性以提高DMF申报的质量，并 尽量在药品制剂申报之前呈交DMF。 为用户提供原料药样品进行早期评价。 原料药的制造和供应必须避免侵犯专利权。 保持DMF档案的新颖性。及时更新信息，包括按时递交年 度报告。即使是微小的改变也应按照规定及时通报FDA， 并积极主动地通知用户产品该标的信息。 委派可靠的美国代理商。代理商应具有较强技术力量以解 决出现的问题。代理商解决问题方法和反馈速度可以反应 DMF持有者能否迅速和彻底地处理解决在药品研发阶段出 现的问题和FDA法规要求问题。 接到FDA欠缺通知后应及时回复。
DMF持有者的职责
指定DMF驻美代理人 虽然不是法定要求，但FDA强烈建议美国以 外的DMF持有者指定在美国的代理人，以便 于信息交流。代理人的职权范围应在代理人 指派信上明确指出。当指派DMF驻美代理人 时，DMF持有者应在指派信上明确描述代理 人姓名、地址、职权范围（行政管理和/或 科学技术）。
DMF文档撰写要点
原料药出口培训课件 By 许伟明 2011.10于常州
DMF文档撰写要点
DMF简介
DMF是一份提交给官方的文本，含有一种或多种人用 （兽用）药品的生产、加工、包装及储存中有关设备、 工艺或物料的详细的药物档案，即Drug Master File （DMF），是呈交FDA的存档待审资料，免费备案。 内容：包括有关在制造、加工、包装、储存、批发人 用药品活动中所使用的生产设施、工艺流程、质量控 制及其所用原料、包装材料等详细信息。 用途：用于一种或多种临床研究申请（IND）、创新 药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）、出口申 请、以及上述各种申请的修正和补充。DMF还可以作 为其他DMF的参阅性文件。 提交DMF的目的：支持用户向FDA提交的各种药品申 请，而同时又不愿将其化学和生产流程的保密资料抄 报用户。
DMF编写-FDA的DMF管理系统
授权书内容包括：日期、DMF持有者名称、 DMF登记号、授权参阅的药品公司名、DMF 牵涉的特定产品名称、所参阅的DMF章节页 数以及确认DMF是现实的，承诺将遵守DMF 所述各项规程，授权人姓名、职称及签名。 DMF持有者还必须将授权书副本呈交用户 （药品申报者），由药品申请（IND,NDA和 ANDA等）者包括在其申请中。
DMF编写-二类DMF（原料药）
FDA现场检查的良好记录
具有FDA现场检查的良好记录：对企业较严重违 反GMP或其他法规行为，FDA将警告信公开发表 在网站上。 对FDA现场检查缺陷的483报告的修正回复速度 和质量
DMF编写-二类DMF（原料药）
供应商认证
即用户在对某段时间内使用过某批量产品后所进行 的认可：承认供应商检验证书而减免某些监测指标 的验收检查，FDA也允许这种验收项目的减免，因 此节省了用户的人力、物力和时间。如果被用户认 证了，用户一般会继续长期使用该货源，这显示了 用户对供应商的信任和今后商业交往的一定保证。
DMF编写-FDA的DMF管理系统
DMF格式要求
DMF必须使用英语。 每份DMF必须注明页数和日期，并包括详细 的内容目录表。 申报的DMF必须一式两份，正本和复本。 DMF持有者及其代理人还必须保留所申报的 复本，并以申报的时间顺序维持DMF原始申 报和修正申报。 每份DMF应该只含有单一类资料，不可混杂 内容。
DMF编写-二类DMF（原料药）
DMF服务
优质的产品和服务
产品均有明确的化学和物质性质特征，确定定杂质并提供 指标。制定原料药规范标准，并协助用户研制发展用户所 需要的产品规格和分析方法。 必须保持稳定的产品质量和良好的经销记录。在科学技术 方面，由于药物分子的复杂性，原料药的从初始原料到成 品药物的合成可能涉及多项复杂化学反应过程；各过程的 重要工序应有严格的控制。 必须具有与专用工程技术相结合的原料药化学专长。包括 一系列不同的技术工艺和制造的规模能力以满足用户提出 的需求。 必须建立信息传递机制，及时通知用户任何重要的DMF改 变，以保证用户可以及时评价该表对客户产品的影响。 价格具有竞争性。
DMF编写-FDA的DMF管理系统
DMF持有者的职责
向用户提供授权书（LOA） DMF持有者必须向用户提供一份授权书，允 许FDA代表用户审查所存档的DMF资料。 DMF用户的药品申请（IND、NDA、ANDA） 必须包括DMF授权书复本，否则不可通过药 品申请的第一道关卡-资格审核。
DMF编写-FDA的DMF管理系统
DMF年度报告
DMF持有者应每年通过驻美代理人向FDA递交一 份DMF年度报告，列出所有授权参阅该DMF的公 司名单。FDA每二到三年进行DMF复查。
DMF编写-FDA的DMF管理系统
DMF持有者的职责
DMF转让
如果DMF转让他人，原DMF持有者应向新持有者 提供书面转让书，并发函通知FDA该所有权的转 让。通知函上应注明生效日期、提供新持有者公 司的名称和地点以及转让方负责人姓名、职务并 签字。新的DMF持有者也应向FDA发函接受DMF 的转让、更新DMF信息，并承诺履行所有前任 DMF持有者的责任。
DMF编写-FDA的DMF管理系统
DMF持有者的职责
关闭DMF
当DMF持有者希望终止DMF时，应向FDA呈报说 明终止理由的申请。申请上应声明已履行了所有 DMF持有者责任。 如果DMF没有更新，或没有按时递交年度报告， 包括年度中的DMF改变情况和授权FDA评审的用 户名单，FDA可以自行决定关闭DMF，但FDA会 在关闭之前通知DMF持有者。
DMF编写-FDA的DMF管理系统
DMF用户名单
联邦管理法（21 CFR 314.420（d））要求 DMF包含一份用户名单，列出授权FDA参阅 其DMF的所有药品申报公司。DMF持有者必 须在每年向FDA申报的年报中更新此名单， 并注明任何在年报年度被撤除的参阅授权者。
DMF编写-FDA的DMF管理系统
DMF编写-二类DMF（原料药）
原料药来源筛选过程中的考虑因素
原料药的工艺化学、生产规模以及产品供应 是否跟上项目的进度计划。 实地考察：药品审批速度和批准后服务所有 的影响因素、机构、人力资源（雇员的素质） 进行评估。
DMF编写-二类DMF（原料药）
原料药供应商筛选过程中可能提出的问题
DMF编写-二类DMF（原料药）
文件记录和法规遵守
具有完整的科学资料记录和档案，随时准备接受FDA的GMP 审核和检查。 审核和检查的结果必须符合GMP质量标准。制造设备必须经 过资格验证、校准和维护。化学过程必须经过透彻的调查研 究以保证批量扩大生产和制备验证的满意结果。 提供原料供应的保证和分析验证的资料，为用户提供产品的 分析证明书，以及药品申请所需的质量和监管文件。原料药 生产制造的控制要完全文件化，并具有高标准cGMP以提供 产品的质量保证。 必须有合适环境保护措施和计划。 在原料药和中间体的制造、加工、包装和储存过程中必须聘 用称职的工作人员。这些工作人员应接收良好的专业教育和 岗位培训；所有的岗位培训都要有记录存档。
DMF编写-FDA的DMF管理系统
环境影响评价
第二、三和四类DMF申报必须包括环境影响 声明：声明在DMF产品制造/加工中遵守相 应的环境保护法规。
DMF编写-FDA的DMF管理系统
DMF授权书
授权书，即Letter of Authorization(LOA)是 由DMF持有者授权另一药品申请者，将DMF 部分或全部内容以参阅形式纳入其药品申请 （NDA、ANDA、IND等）资料中，以支持其 药品申请有关材料的质量保证。 授权书必须一式二份包括在DMF中。授权书 中应描述所授权的特定厂商和特定产品。
三十天后实行预报期（CBE-30），即用户按照要求向FDA 申报数据资料，从申报日起第30天如果还没有接到FDA异 议，改变即可施行。 立即实施（CBE-0）申报类。企业可以在申报的当天实行 改变。