第二讲(当代药理)解析

24 12 6 EC20 EC80
80
Emax%
60 40 20 0 0 50 100 日维持剂量 150 200
6h 12h 24h
c
四、PK-PD在抗感染药物中的应用
PK
PK-PD
几种抗生素抗菌活性PK/PD类型
浓度依赖性与时间依赖性杀菌曲线比较
• Are true or not? • It is only predicated or served as reference, it should be based on clinical practice!!
E
• 1) M-M 方程 • s=1
• E=EmaxD/(ED50+D)
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 10 100 C 1000 10000
E
• D<<ED50
• E=EmaxD/ED50
• 2)linear • E=a+bD
• 2)linear • D<<ED50
• • • • •
二、药效动力学 几种情况 1. 药物效应与血药浓度相关性 特性：血药浓度与效应同步变化 E=f(C)
E
C or E
C
t
• 这类药物： • 1）作用靶点在血液室或也血液瞬间达到 平衡的组织。 • 2）药物作用直接的，药物反应是即刻的。
• 2.药物效应超前血药浓度
E
C or E
C
五、机制性PK-PD模型（Mechanism-based PK-PD）
各种类型生物标记物在PK-PD中的作用与地位示意图
基于机制性药物代谢动力学-药效动力学结合模型解 释药物服用与药物效应链过程
大鼠皮下注射0.08 mg/kg 氟哌定醇后血浆PK/PD关系（A）和预测的浓 度－效应关系（B）. 效应指标：D2受体占领（Occ）和逃避行为(CAR) 抑制。点为观察值(均数SE), 线用PK/PD模型拟合值.
• 8. 浓度与效应非相关性 用药后，药 效一旦产生，药效的持续并不一定依赖 于血药浓度。血药浓度消失后，药物活 性仍然维持一段时间， 所谓“击中就走” （hit and run). • 原因：药物作用往往是不可逆的。如细 胞毒类抗癌药，解热镇痛药（Cox），利 血平，香豆素类抗凝血药，抗生素的后 效应，等。
• 9. 效应（毒性）与AUC关系 AUC(exposure time)
• 10. 质反应模式 +/-
• • • • • •
三、药效动力学研究的意义 1. 参数意义 作用模式: E/Emax=Cs/(EC50s+Cs) N=C/EC50 E/Emax =Ns/(1+Ns)
• E/Emax与C/EC50关系
• 6.钟罩形 beta-model 氟哌丁醇治疗 精神病症状改善，有效浓度（6-12 ng/ml). • 许多抗心律失常药，心律失常症状改善 与血药浓度关系。
• • • •
7.超敏与耐受 首剂效应：哌唑嗪 戒段症状 停药反跳
B
50 40
PTZ-CT PTZ-PB
Seizure Index
30
s=0.5 s=1 s=1.5 s=2 0.2 30.9 16.7 8.2 0.4 38.7 28.6 20.2 0.6 43.6 37.5 31.7 0.8 47.2 44.4 41.7 1 50.0 50.0 50.0 1.5 55.1 60.0 64.8 2 58.6 66.7 73.9 3 63.4 75.0 83.9 4 66.7 80.0 88.9 6 71.0 85.7 93.6 8 73.9 88.9 95.8 10 76.0 90.9 96.9 20 81.7 95.2 98.9 EC80/EC20 242.86 16.00 6.25 s=3 3.8 13.8 26.5 39.0 50.0 69.2 80.0 90.0 94.1 97.3 98.5 99.0 99.8 4.00 0.8 6.0 17.8 33.9 50.0 77.1 88.9 96.4 98.5 99.5 99.8 99.9 100.0 2.54 s=4 0.2 2.5 11.5 29.1 50.0 83.5 94.1 98.8 99.6 99.9 100.0 100.0 100.0 1.99 s=5 0.0 1.0 7.2 24.7 50.0 88.4 97.0 99.6 99.9 100.0 100.0 100.0 100.0 1.78 s=6 0.0 0.4 4.5 20.8 50.0 91.9 98.5 99.9 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 1.56 s=8 0.0 0.1 1.7 14.4 50.0 96.2 99.6 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 1.42
t
C
E
产生原因：
快速耐受性（tolerance) 形成抑制代谢物 立体选择性代谢仍然用消旋体表示）
如地尔硫桌延长PR间隔作用。
• 3.效应落后于血药浓度
C or E
E
t
C
E
C
• 原因： • 1）作用于外周室 • 2）存在假想的效应室
• 3）形成活性代谢物的活性强于原药 • D M E
• 4）效应为间接的。存在时间差 • D M E 口服降血糖药 药物 胰岛素释放 血糖降低 （效应）
• 4. 血药浓度与效应关系与给药途径、速 度有关 • Verpamil
E
C or E
E or C
C E
C
t
t
•
iv
po
缓释
• Nifedipine in rat (1) infusion;(2)inf+iv
40
60
C(ng/ml)
20 0 0 2 4 t 6 8 10
0 0 2 4 time 6 8 10
**
* ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** **
**
20 10 0 0 10 20
30
40
Time of PB Treatment (days)
Development of PTZ-induced (33 mg/kg/day, i.p.) seizure to the fully kindled state. Data were mean ± S.D. (n=10). (B) Antiepileptic activity of phenobarbital during phenobarbital treatment. PTZ was given to kindled rats 40min after oral administration of PB (45 mg/kg/day).. Index of seizure = seizure stages × seizure times..
• E=EmaxD/ED50
• E=a+bD
• 3) E-log D linear • 20%Emax-80% Emax • E=a+blog D
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 10 100 C 1000 10000
E
• 4)质反应 +/• 用反应发生率表示（死亡率，有效率）
新药研发和药物临床地位
机制性PK-PD模型与机体的生理、病理学指标以 及药物作用机制相联系， 该模型可以进行： 1）用体外结果对体内的效应进行预测； 2)动物间的药物效应预测； 3）由正常人的结果对病人的临床疗效预测； 和 4）个体间和个体内的临床效应的变异预 测。
• 例如普萘洛尔 EC50=10ng/ml, 尽管 t1/2=3-4 h, 但1日2次的剂量的浓度可 以维持在EC50 以上。
100 80
level(ng/ml)
60 40 20 0 0 3 6 time(h)
C EC90 EC80 EC50
9
12
Phase II • EC20<C<EC80 •பைடு நூலகம்效应与浓度的对数成正比。 Phase III C<EC20
• 2. AUE(area under the curve of effect)
• 3. Dosing regimen design • 1) dosing for instantaneous response
• E=EmaxC/(EC50+C)
120
120 100 80
Emax%
100
Level(ng /ml)
• 2) dosing for overall response 用总 反应表示；如抗胃酸药（Cimetidine)的 作用，用日内总胃酸分泌量表示，利尿 药，用总尿钠排泄量表示等。 • Overall effect E • dE/dt=Emax/t0 C(t) /(Ec50+C(t))
45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 6 12 time 18 24 100
phase I
80 60
60 40 20 0 0.1 1 10 C 100 1000
EC80 phase II
40 20 0 0 6 12 18 time(h) 24 30 36
EC20 phaseIII
• Phase I C>EC80 血药浓度大于EC80, 此时, 浓 度效应关系变化不显著. 如, s=1,效应 从80%-90%, 浓度增加2.5倍,效应从 90%-99%浓度增加10倍.
C
40
20
5
MAP mmHG
30 20
0 -5 -10 -15 0 2 4 6 8 10
HR
10 0 -10 0 2 4 t 6 8 10