脂肪细胞因子与高脂饮食大鼠胰岛素抵抗的关系研究和罗格列酮的保护作用
罗格列酮对初发2型糖尿病患者脂肪细胞因子及胰岛素抵抗的影响
工流产术 ， 患者呼吸循环稳定 ， 镇痛充分 ， 且术后清醒 迅速 ， 极少发生不 良反应 ． 可安全地应用于人工流产 术 中。但也存在一定的缺 陷，如 Ｂ Ｐ组中丙泊酚的用 量与 Ｐ 组无统计学差异 ， 可能与布托啡诺用药时间较 短 尚未达到最大效应有关 。 这有待进一步的临床探讨 和研 究 。
版 社 ．０ ６ ４ ７ ４ ９ ２０ ：２—２ ．
［ ］ Ａ ａｗｌ Ｒ ｚ Ｍ，Ｄ ｉ ａ Ｓ Ｐ ｉ ｄ ｒ ｇｉ ｅｔ ｎｏ ｐ ｐｆ ： ７ ｇｒａ Ａ， ａ ａ ｈ ａ ． ａ ｕ ｎ ｊ ｉ ｒ ｏ ｌ ｒｊ ｎ ｉ ｎ ｃｏ ｆ ｏ ｏ ｔ ｆ ｃ ｏ ｐ ｏ ａｍ ｎｓａ ｏ ｔ ｐ ａｏ ［ ］ Ａ ｅｔ Ａ ａ ， ｈ ｅ ｅｔ ｆ ｒ ｒ ｄ ｉ ｔ ｔ ｎｏ ｂ ｏ ｈｎ ｌ Ｊ ． ｎ ｓ ｎ ｌ ｅ ｆ ｉ ｉｒｉ ｆ ｕ ｒ ｈ ｇ
马 建 华
要 目的： 观察 罗格列 酮对初发 ２型糖 尿病 患者脂肪 细胞 因子 『 脂联 素、 白介素 一 （Ｌ６ 、 ６ Ｉ一） 肿瘤坏 死 因子
（ Ｎ ． ） 高敏 ｃ反 应蛋 白（ ｓ Ｒ ） 及胰 岛素抵 抗的影响 。方法 ：２例初发 ２型糖尿病 患者 ， Ｔ Ｆ０ 、 【 ｈＣ Ｐ ］ ５ 随机 分成治疗组 （ 罗 格 列酮组 ） 和对 照组（ 甲双胍 组） 总疗程 １ 。 察 两组 患者 治疗前后 体质指 数 （ ＭＩ、 二 ， ２周 观 Ｂ ） 血糖 、 肪细胞 因子和 脂 胰 岛素抵抗 的 变化。结 果 ： 疗后 ， 治 两组 患者胰 岛素抵抗 指数 （ ＭＡ Ｉ 、 ＨＯ — Ｒ） 糖化 血红蛋 白（ Ｂ ｌ ） Ｉ一、 Ｎ —【 Ｈ Ａ ｃ 、 ６ Ｔ Ｆｏ Ｌ 、
罗格列酮钠说明书
【药物名称】中文通用名称：马来酸罗格列酮英文通用名称：Rosiglitazone Maleate其他名称：罗格列酮、罗格列酮钠、罗西格列酮、圣奥、太罗、文迪雅、Avandia、Rosiglitazone、Rosiglitazone Sodium。
【临床应用】用于2型糖尿病患者。
本药可单独使用，并辅以饮食控制和运动疗法，可控制患者的血糖。
如使用本药或单一其他抗糖尿病药物，并辅以饮食控制和运动疗法，但血糖控制不佳者，本药可与二甲双胍或磺酰脲类药联用。
对服用推荐最大剂量的二甲双胍或磺酰脲类药，但血糖控制不佳者，如本药不能替代原抗糖尿病药，则需在原基础上再联用本药。
【药理】1.药效学本药属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。
本药为过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)的高选择性、强效激动剂。
人类的PPAR受体存在于胰岛素的主要靶组织，如肝脏、脂肪和肌肉组织中。
本药可激活PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。
此外，PPAR-γ反应基因也参与脂肪酸代谢的调节。
在临床研究中，空腹血糖和糖化血红蛋白(HbAlc)的检测结果表明，本药可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。
本药对血糖控制的改善作用较持久，可维持达52周。
本药的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的动物模型[由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和(或)糖耐量下降]中得到显示，可有效地降低动物的血糖，减轻其高胰岛素血症，并可延缓其糖尿病发展。
动物研究提示，本药的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。
本药不会使2型糖尿病和(或)糖耐量减低的模型动物出现低血糖。
2.药动学在治疗剂量范围内，本药的血浆峰浓度与曲线下面积(AUC)随剂量增加而成比例增加。
口服本药后，绝对生物利用度为99%，达峰时间为1小时，平均分布容积约17.6L，约99.8%本药与血浆蛋白(主要为白蛋白)结合。
脂肪细胞因子在糖尿病发生发展过程中作用机制的研究进展
脂肪细胞因子在糖尿病发生发展过程中作用机制的研究进展糖尿病是一种常见的代谢性疾病，主要特征是血糖升高，已成为全球范围内的重大健康问题。
研究表明，脂肪细胞因子在糖尿病的发生和发展过程中发挥了重要的作用。
脂肪细胞因子是一种广泛存在于脂肪组织中的信号分子，可以调节葡萄糖和脂质代谢，对胰岛素敏感性、胰岛素分泌和炎症反应等起到重要的调节作用。
本文将从脂肪细胞因子对糖尿病的影响、脂肪细胞因子与胰岛素抵抗的关系、脂肪细胞因子与胰岛素分泌的关系等方面进行综述，以期对脂肪细胞因子在糖尿病发生发展过程中的作用机制进行深入了解。
1. 脂肪细胞因子对糖尿病的影响2. 脂肪细胞因子与胰岛素抵抗的关系胰岛素抵抗是糖尿病发展的主要驱动力之一，而脂肪细胞因子可以通过多种途径影响胰岛素抵抗的发生和发展。
脂肪细胞因子可以抑制胰岛素信号转导通路的正常功能，导致细胞对胰岛素的反应性降低。
脂肪细胞因子可以诱导脂肪组织炎症反应，进而影响胰岛素信号传导通路。
脂肪细胞因子还可以抑制葡萄糖的摄取和利用，进一步加重胰岛素抵抗。
脂肪细胞因子与胰岛素抵抗之间存在密切的关系，共同促进了糖尿病的发生和发展。
除了对胰岛素抵抗的影响之外，脂肪细胞因子还可以直接影响胰岛素的分泌。
瘦素是一种由脂肪细胞分泌的激素，在胰岛素分泌调节中起到了重要作用。
研究表明，瘦素可以促进胰岛素的分泌，提高胰岛素的敏感性，从而降低血糖水平。
相反，脂联素和TNF-α等脂肪细胞因子可以抑制胰岛素的分泌，减弱胰岛素的效应，导致血糖升高。
脂肪细胞因子对胰岛素的分泌也起到了重要的调节作用。
脂肪细胞因子在糖尿病的发生和发展过程中发挥了重要的作用，通过影响胰岛素抵抗和胰岛素分泌，调节了糖尿病的发展。
深入研究脂肪细胞因子的作用机制，有助于揭示糖尿病的发病机理，为糖尿病的防治提供新的治疗策略。
随着分子生物学和基因工程技术的发展，相信在不久的将来，将会有更多关于脂肪细胞因子在糖尿病中作用机制的研究进展，为糖尿病的防治带来新的希望。
高血脂的最佳治疗方法
高血脂的最佳治疗方法篇一：高血脂的治疗方法高血脂的治疗方法高血脂是因为脂肪代谢或运转异常从而使血浆一种或者多种脂质高于正常值水平。
它可能引发一系列危害人体健康的疾病，随着社会物质生活水平的不断提高，高血脂渐渐有增多趋势，它对人们，尤其是中老年人健康危害越来越大，因此患者和病患家属都应该重视高血脂的疾病信号，并通过积极的治疗方案和良好的饮食习惯缓解和控制疾病，下面来讲几种方法：1、饮食治疗在饮食方面，一方面要控制血浆脂质的来源，减少胆固醇高、脂蛋白高的食物，比如动物内脏、油炸食品等等，另一方面要辅助食用一些可以降低血脂浓度的食物，比如原珍向天果这是一种纯天然的野生降血脂植物，果仁中的活性成分可以有效的抑制胆固醇在肠道的吸收，促进血液循环，因此降低血液中坏胆固醇浓度，从而实现降低血脂和稳定血脂的作用功效。
2、控制体重通过临床病例的汇总和分析显示，肥胖人群比非肥胖人群的平均血浆胆固醇和三酰甘油都会明显高出许多，再加上人体脂肪的分布与血浆脂蛋白的作用影响，可以说肥胖人群会比非肥胖人群更容易患上高血脂疾病，因此控制标准体重，减少多余脂肪，是有效治疗血脂偏高的方法之一。
3、坚持运动适量的体育运动不仅可以增强人体的免疫能力，同时也可以增强心肺功能，并且健身运动对于控制体重，降低血浆胆固醇也可以起到不错的效果。
高血脂患者可以选择一些适合自己的健身项目，例如：游泳、慢跑、骑单车、瑜伽等等。
不过高血脂患者还要特别注意，健身运动既要量力而行、适度而行，也要做到持之以恒、不半途而废。
4、药物控制现在有很多控制高血脂的药物，高血脂患者可以根据自身的情况来选择合适的药物或者听从医生的建议来服用药物，从而达到治疗和改善高血脂的作用功效。
5、戒烟香烟中含有尼古丁、焦油、等多种对人体健康有毒有害的物质，实验表明吸烟后会导致人体血浆胆固醇水平上升，因此高血脂患者应该戒烟。
高血脂患者还需要注意自身的饮食方面，要知道食物方面的禁忌，下面来说说高血脂患者的饮食禁忌：1、高血脂患者在饮食方面不要挑食，尽可能的多食用一些新鲜蔬菜水果，以此来补充人体所需的各类维生素和矿物质元素，增强抵抗力，提高免疫能力，同时帮助降低血脂浓度。
肥胖致胰岛素抵抗和高血糖的机制 治疗及评测
内容摘要
本研究发现高脂饮食肥胖大鼠的胰岛细胞胰岛素抵抗与胰岛素信号通路受损 有关，这为预防和治疗糖尿病提供了新的思路。然而，本研究仅初步探讨了高脂 饮食肥胖大鼠胰岛细胞胰岛素抵抗的机理，未来研究可进一步深入探讨其他可能 的机制，如炎症反应、氧化应激等在肥胖及相关疾病中的作用。同时，可研究针 对这些机制的干预措施，如改善饮食习惯、药物治疗等，以期为临床实践提供更 多有效的治疗手段。
内容摘要
实验结果显示，高脂饲养的大鼠体重、血糖和胰岛素水平显著高于对照组。 免疫组织化学结果显示，实验组大鼠胰岛细胞内胰高血糖素蛋白表达水平明显高 于对照组，而胰高血糖素样肽1蛋白表达水平则明显低于对照组。实时荧光定量 PCR结果也证实了上述趋势。
内容摘要
这些变化趋势与既往研究基本一致，进一步验证了高脂饲养诱导胰岛素抵抗 模型的有效性。同时，本研究还发现胰高血糖素和胰高血糖素样肽1的变化趋势 与胰岛素抵抗的发展密切相关。这为理解胰岛素抵抗的发病机制提供了新的视角。
谢谢观看
内容摘要
在以往的研究中，高脂饮食肥胖大鼠的胰岛细胞功能受到广泛。研究表明， 高脂饮食会导致大鼠体重增加，出现肥胖现象，同时影响胰岛细胞胰岛素抵抗。 然而，关于其具体作用机理的研究尚不充分，有待进一步探讨。
内容摘要
本研究采用随机对照实验设计，将大鼠分为高脂饮食组和正常饮食组。实验 过程中，定期检测大鼠体重、血糖和胰岛素水平。通过免疫组织化学染色法和实 时荧光定量PCR法，观察胰岛素信号通路相关蛋白的表达变化。采用统计学方法 对数据进行处理和分析。
内容摘要
在既往研究中，高脂饲养诱导的胰岛素抵抗模型受到了广泛。然而，关于胰 岛细胞内胰高血糖素和胰高血糖素样肽1在此过程中的变化仍存在争议。因此， 系统评价和深入探讨其变化规律具有重要意义。
(09)罗格列酮的药理作用及临床应用研究进展
罗格列酮的药理作用及临床应用研究进展[摘要]目的：介绍罗格列酮的药理作用及临床应用研究进展，为临床治疗提供参考。
方法：检索近年国内有关对罗格列酮的药理作用及临床应用的研究性文献，并进行分类、整理、归纳和总结。
结果：罗格列酮能够选择性地与过氧化物酶体增殖活化受体γ(perocisome proliferators-activeted-recptor γ,PPARγ)结合,促进脂联素的表达及分化,从而降低胰岛素抵抗(IR),并能改善β细胞的胰岛素分泌反应。
可增加伴胰岛素抵抗的高血压、高三酰甘油血症患者的胰岛素敏感性，认为可作为这类患者的辅助治疗药物。
本品通过PPARγ介导，使人乳腺癌MDA-MB-231细胞G1期阻滞而抑制其增殖，高浓度时还可诱导其发生凋亡，有望成为治疗乳腺癌的有效药物。
对肝脏缺血再灌注损伤有保护作用并对大鼠心肌缺血再灌注心律失常有对抗作用；对内皮素引起心肌细胞损伤具有保护作用。
结论：2型糖尿病患者单一服用及在磺酰脲类药物或二甲双胍的基础上服用罗格列酮是安全的，可良好耐受，并可有效降低患者空腹血糖的水平；对原发性高血压伴胰岛素抵抗患者的降压作用及对顽固性高血压有较好的治疗作用。
[关键词]罗格列酮；药理作用；临床应用罗格列酮（Rosiglitazone, RSG）属噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，其作用机制与特异性激活过氧化物酶体增殖因子激活的γ型受体(PPARγ)有关。
通过增加骨骼肌、肝脏、脂肪组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降低血糖的疗效，可明显降低空腹血糖及胰岛素和C肽水平，对餐后血糖和胰岛素亦有降低作用。
可使糖化血红蛋白(HbAlc)水平明显降低[1]。
口服生物利用度为99％，t max为1小时，t1/2约为3～4小时，进食对吸收总量无明显影响，但达峰时间延迟2.2小时，峰值降低20％，99.8％与血浆蛋白结合。
部分经肝药酶代谢，64％以原形经肾排出体外。
使用本品要求患者尚有一定的分泌胰岛素的能力，因此可用于经饮食控制和锻炼治疗效果仍不满意的2型糖尿病患者；也可与磺脲类或双胍类合用治疗单用时血糖控制不佳者。
脂肪因子与妊娠糖尿病胰岛素抵抗的关系
要的角色 ， 本文就脂肪细胞 因子与 Ｇ Ｍ 胰 岛素抵抗 之 间的关 Ｄ
系进 行 综 述 。 １ 妊 娠 期糖 尿 病 概 述
妊娠期糖尿病 （ Ｄ 系指 妊娠期首 次发生 或发现 的糖代 Ｇ Ｍ）
谢异常 。Ｇ Ｍ由于糖代 谢 和脂代谢 的紊 乱 ， 发生各 种并 发 Ｄ 易
症， 对母 婴危害极 大。孕期 胎盘组 织分 泌多种激 素 ， 主要 有人
２２ 脂联素与 Ｉ 脂 联素 （ ｄｐｎｃｉ， Ｄ ） １９ ． Ｒ ａｌｏ ｅｔ Ａ Ｉ 是 ９５年 发现 ｎ
的一种 由脂肪细胞 分泌 的特异性蛋 白质 ， 其基 因定位 于染 色体
３２ 全长 １ ｂ 由 ３个 外显子 和 ２个 内含子 组成 ， ｑ７， ７ｋ ， 具有 调节 机体糖类和脂肪代谢 的作用 ， 对胰 岛素敏感性调节有 着重要的 作用 。Ａ Ｉ Ｄ 参与 Ｉ Ｒ的机制可能是其通过活化 Ａ ＭＰ及蛋 白激酶
量是孕前 ２—３倍 ， 但只 有 ２％ ～４％ 的孕妇发 生代谢 异 常或 Ｇ Ｍ， Ｄ 其原因尚不明确 ， 可能与 Ｇ Ｍ患者在孕前 已经存在一定 Ｄ 程度的 Ｉ Ｒ或与胰岛素作用的受体后 缺陷有关 。
胰岛素抵抗 （Ｒ 是指 机体组织 或靶细胞 对胰 岛素缺乏正 Ｉ）
关， 即体内瘦素水平 越高 ， 机体 对胰 岛素 的敏 感性越 低。此外
能失代偿 时 ， 即出现糖耐量异常 。孕期对抗胰 岛素的激素分 泌
胰 岛素受体 和受体后信号转导 ， 抑制胰 岛素对 葡萄糖 的摄取作
用， 二者互相促进 ， 形成 恶性循环 ， 进一步加重 Ｉ 。 Ｒ
Ｇ Ｍ 中瘦素水平是否增高一直存 在争议 。一些研 究显 示 Ｄ 瘦素水平在妊娠糖尿病和糖 耐量正常个体 中没有差 别 ｊ但多 ，
动物实验中胰岛素抵抗检测的几个问题
及ＰＰＡＲ Ｙ双激动剂等等，都是在动物实验研究时取得了良好的结果，甚至被奉为经典药物， 但在临床上却都遇到了问题，或者是临床无效，或者毒副反应过大，不能进入临床或迅即退 出。因此对于减轻ＩＲ的药物（包括中药及其复方）的实验研究，必须对其研究的方法学经过 详细的推敲，才能得出初步结论。动物实验即使有效，还应该进行慎重的临床研究，才能推 广。
（五）葛根素葛根属于解肌清热中药。我们曾研究过葛根素抑制醛糖还原酶的作用。 毕会民等对高脂饲料诱导的胰岛素抵抗大鼠模型用葛根素腹腔注射，用计算法可见胰岛素敏 感指数改善，骨骼肌的超微结构也有改善。
（六）桑叶总黄酮桑叶属于疏风清热中药，与之有关的桑白皮等中药早已发现有降糖 作用，其作用可能通过抑制ａ一糖苷酶来实现，而桑叶的提取物亦有类似作用。近年桑叶总 黄酮对糖尿病大鼠小肠双糖酶抑制作用的研究结果表明，桑叶总黄酮对蔗糖酶、麦芽糖酶、 乳糖酶活性的抑制率依次为６８．Ｏ％、４７．１％及２７．８９６，效果与阿卡波糖相似。
胰岛素测定还有一个问题要注意，即体内胰岛素分泌呈脉冲式。故严格的科研要求间隔 ５ｍｉｎ抽３次血测定后取平均值，除非样本较多（＞３０例）时可考虑一次抽血测定。而小鼠抽 一次血即很困难，不可能做到这一点，即使大鼠要达到这一要求也很不容易。
二、检测ＩＲ的方法 目前临床上检测ＩＲ的方法很多，从主要是根据测定内源性胰岛素的作用，还是根据测 定外源性胰岛素的作用不同，而分为两大类型，即间接方法及直接方法两类。 间接方法需要测定内源性胰岛素。又可因机体是在受刺激状态下还是基础状态下（空腹 ８ｈ以上）再分为两类。前者如微小模型（Ｍ咖）及多次静脉抽血葡萄糖耐量试验（ＦＳＩＶＧｌ＇Ｔ）、持 续静脉输注葡萄糖模型评估法（ＣＩＧＭＡ）及口服葡萄糖耐量试验（０Ｇ１ｖｒ）等。后者如：１／空腹胰岛 素（ＦＩＮＳ）、空腹血糖（ＦＰＧ）／ＦＩＮＳ、１／（ＦＰＧ×ＦＩＮｓ）、稳态模型评估的胰岛素抵抗（ＨＯＭＡ－ＩＲ） 及定量胰岛素敏感性检测指数（ＱＵＩＣＫＩ）等公式。间接方法由于要测定体内胰岛素，因动物胰 岛素与人胰岛素化学结构不同，实验研究必然会遇到上述的测定难题。即使鼠类实验应用鼠 胰岛素药盒，也会遇到以下一些问题。 １．ＭＭＭ、ＦＳＩＶＧＴＴ、ＣＩＧＭＡ等法：这些都是数学模型，都是根据人的研究数据而建立的， 因而并不适合于各种动物。从技术上说，频繁的抽血在小动物也很难做到。 ２．ｏＧｌ’Ｔ测胰岛素：有些动物实验用０Ｇ１ｖｒ法计算胰岛素曲线下面积。即使用鼠胰岛素药 盒，鼠的“口服”问题、所用葡萄糖的剂量问题等也未统一，另外也要多次抽血测胰岛素。 ３．１／ＦＩＮＳ、ＦＰＧ／ＦＩＮＳ：这些公式有很多缺点，根本不适合科研应用。 ４．１／（ＦＰＧＸＦＩＮＳ）：这是１９９３年李光伟教授等提出的，称为胰岛素敏感性指数（ＩＡＩ），国 外称为Ｂｅｎｎｅｔｔ指数，是国内应用较多的公式。此值非正态分布，应取其自然对数。此公式 也是基于人的研究数据，并非动物的数据。李光伟教授认为适合于大样本的流行 病学研究。 ５．ＨＯＭＡ—ＩＲ：简化公式为（ＦＰＧＸＦＩＮＳ）／２２．５。这是目前各种公式中用得最多的一个。但 １９９８年原作者Ｍａｔｔｈｅｗｓ等认为此线性公式只能定性，说明有无ＩＲ，而不能精确定量。他们 将此公式称为ＨＯＭＡｌ一ＩＲ，以后综合近年所得许多非线性公式数据后，得出另一非线性公式， 称为ＨＯＭＡ２－ＩＲ。此非线性公式很难手工计算，故他们免费提供计算机运算。但ＨＯＭＡ２－ＩＲ要 把胰岛素值单位换为ｐｍｏｌ／Ｌ。不论是ＨＯＭＡＩ－ＩＲ还是ＨＯＭＡ２一ＩＲ都是非正态分布，统计时要 经过对数转换。这些公式所根据的资料都是人的研究结果，因而并不适合动物研究。至今还 未见将动物的钳夹试验结果与测定动物胰岛素的２种ＨＯＭＡ—ＩＲ公式作对比，因而即使用鼠胰
长期高脂饲养对大鼠胰岛功能及胰岛细胞凋亡的影响及复方中药的干预作用
２ 内脏脂肪含量测定：剥离大网膜和附翠脂肪称重，并计 算其占体重的百分率。 ３ 胰岛细胞形态学检查： 胰腺切片用 Ｈ Ｅ染色、 免疫组化和 Ｔ Ｕ Ｎ Ｅ Ｌ方法观察胰岛Ｄ 细胞量和细胞凋亡情况。 ４ 统计学处理 所有数据用 Ｓ Ｐ Ｓ Ｓ １ ０ ． ０ 软件处理， 计量资料以均数士 标准差 （ ｘ １ｓ ）表示，组间差异用两样本均数的 ｔ 检验 进行比较，多组比 较采用单因素方差分析。
方 法： 健 康８ 周 龄Ｓ Ｄ雄性大鼠６ ０ 只， 体重２ ０ ８ 士 ２ ０ ｇ ，
由河北医科大学实验动物中心提供。 随机分为４ 组（ ｎ ＝ １ ５ ） ： 普通饲料组 （ Ｎ Ｃ ，正常对照组，脂肪占热量百分比 １ ３ ％） ， 高脂饲料组 （ Ｉ － Ｉ Ｆ ， 脂肪占 热量百分比５ ５ ％） ，高脂饲料加二
（ Ｐ ＜ ０ ． ０ １ ） ，葡萄糖灌胃 后３ ０ ｍ ｉ ｎ 胰岛 素水平Ｈ Ｆ组 （ ３ １ ． １ １
３ ． ３ ｍ ｌ Ｕ ／ Ｌ ） 显著低于 Ｎ Ｃ组 （ ４ ５ ． ３ 士４ ． ８ ｍ ｌ Ｕ ／ Ｌ ） ， ＭＴ组 （ ４ ２ ． ３ 士３ ． ３ ｍ ｌ Ｕ ／ Ｌ ）和 Ｆ Ｍ 组 （ ３ ９ ． ８ 士４ ． ５ ｎ Ｊ Ｕ ／ Ｌ ） （ Ｐ分别＜０ ． ０ １ ） 。 而１ ２ ０ ｍ ｉ ｎ 血胰岛素水平 Ｈ Ｆ 组（ ２ ８ ． ５ 士５ ． ３ ｍ Ｉ Ｕ ／ Ｌ ）明显高于 Ｎ Ｃ组 （ １ ７ ． ２ 士１ ． ６ ｍ ｌ Ｕ ／ Ｌ ） ， Ｈ Ｍ组 （ ２ １ ． ９ 士６ ． ２ ｍ Ｉ Ｕ ／ Ｌ ） 和 ＭＴ
中 文 摘 要
４ ０ ６ 士 ３ ２ ｇ ， ４ ０ ３ 士 ２ ２ ｇ ） 与正常对照组相比，无显著差异， 但
胰岛素抵抗的发病机制研究进展
胰岛素抵抗的发病机制研究进展作者：刘妍常丽萍高怀林来源：《世界中医药》2021年第11期摘要胰岛素抵抗是一种由遗传和环境因素引起的胰岛素促进葡萄糖摄取和利用率下降，机体对胰岛素生理作用反应性、敏感性降低的一种病理状态，主要作用于肝脏、脂肪、肌肉组织，由此引起的糖、脂代谢紊乱可导致糖尿病、冠心病、肥胖症、代谢综合征等多种代谢紊乱性疾病。
近年来，相关研究表明脂肪细胞因子、炎症反应、NF-κB非依賴机制、线粒体功能障碍、内质网应激等与胰岛素抵抗密切相关。
关键词胰岛素抵抗;发病机制;脂肪细胞因子;炎症反应;内质网应激;线粒体功能障碍Abstract Insulin resistance is a pathological state in which insulin promotes glucose uptake and utilization and decreases due to genetic and environmental factors，and the body′s responsiveness and sensitivity to the physiological effects of insulin are reduced.It mainly acts on the liver，fat，and muscle tissues.The resulting disorder of glucose and lipid metabolism can lead to a variety of metabolic disorders such as diabetes，coronary heart disease，obesity，and metabolic syndrome.In recent years，related studies have shown that adipocytokines，inflammatory response，NF-κB-independent mechanism，mitochondrial dysfunction，endoplasmic reticulum stress，etc.are closely related to insulin resistance，which are summarized as follows.Keywords Insulin resistance; Pathogenesis; Adipocytokine; Inflammatory response; Endoplasmic reticulum stress; Mitochondrial dysfunction中图分类号：R58文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.005胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）是由于遗传与环境因素等引起的胰岛素促进葡萄糖摄取和利用率下降，机体对胰岛素生理作用反应性、敏感性降低的一种病理状态，由此引起的糖、脂代谢紊乱可导致糖尿病、冠心病、肥胖症、代谢综合征等多种代谢紊乱性疾病。
来曲唑联合高脂饲料建立PCOS-IR大鼠模型实验研究
来曲唑联合高脂饲料建立PCOS-IR大鼠模型实验研究蔡云;许昕【摘要】Objective To establish a rat model of polycystic ovary syndrome with insulin resistance (PCOS-IR) by using two different types of letrozole combined with high fat diet for different periods of time to analyze their endocrine and metabolic characteristics.Methods Eighteen 6-week-old female SD rats were randomly divided into 3 groups:control,the letrozole A group and the letrozole B group.The rats in control were fed with 0.5% carboxymethylcellulose solution daily.The rats in group A received letrozole for 21 consecutive days and fed with high-fat diet.Group B received letrozole for 30 days,feeding with high fat diet.The levels of follicle stimulating hormone (FSH),luteinizing hormone (LH),testosterone (T),triglyceride (TG) and fasting insulin (FINS) were measured and the changes of body weight and ovarian histology were observed.LH/FSH ratio and insulin resistance index (HOMA-IR) were calculated.Results Compared with the control,the body weight of letrozole A group increased significantly(P<0.05).The sex hormones and metabolic indexes were higher than that in the control (P<0.05),but there was no statistically significant difference (P>0.05).The weight of rats in group B was significantly higher than that in the control (P<0.05).The levels of T,LH/FSH,TG,FPG,FINS and HOMA-IR were significantly increased (P<0.01).Conclusion Letrozole combined with high fat diet for 30 days can successfully induce a rat model of polycystic ovary syndrome with insulin resistance.%目的采用两种不同喂养时间的来曲唑联合高脂饲料方法,建立多囊卵巢综合征胰岛素抵抗(polycystic ovary syndrome with insulin resistance,PCOS-IR)大鼠模型,分析两种模型各自的内分泌和代谢特征.方法将18只6周龄SD雌性大鼠采用数字表法随机分为3组:对照组、来曲唑A组和来曲唑B组,每组各6只.对照组予普通饲料喂养,每日灌胃0.5%(质量分数)羧甲纤维素钠溶液;来曲唑A组连续21 d灌胃来曲唑溶液,同时给予高脂饲料喂养;来曲唑B组连续30 d灌胃来曲唑溶液,并给予与来曲唑A组相同的高脂饲料喂养.观察3组大鼠的体质量和卵巢组织学变化,测定血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、睾酮(testosterone,T)、三酰甘油(triglyceride,TG)和空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)等浓度,计算LH/FSH比值和胰岛素抵抗指数(homeostasis model of assessment for insulin resistence index,HOMA-IR).结果与对照组比较,来曲唑A组大鼠体质量明显增加,差异有统计学意义(P<0.05),性激素及代谢等指标较对照组有升高趋势,但差异无统计学意义(P>0.05).来曲唑B组大鼠的体质量亦有明显增加(P<0.05),卵巢呈多囊样改变,血清T、LH/FSH显著升高(P<0.01),同时,三酰甘油、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰岛素和HOMA-IR值均显著升高(P<0.01).结论来曲唑联合高脂饲料喂养30 d可成功诱导出多囊卵巢综合征胰岛素抵抗大鼠模型;与同法喂养21 d的模型相比,其内分泌与代谢指标改变更符合人PCOS-IR的临床病理特征.【期刊名称】《首都医科大学学报》【年(卷),期】2017(038)002【总页数】5页(P244-248)【关键词】多囊卵巢综合征;胰岛素抵抗;来曲唑;高脂饮食【作者】蔡云;许昕【作者单位】首都医科大学附属北京中医医院妇科,北京 100010;首都医科大学附属北京中医医院妇科,北京 100010【正文语种】中文【中图分类】R711.75多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是妇科常见的内分泌与代谢功能异常的复杂性疾病，以持续无排卵或稀发排卵、高雄激素和/或高胰岛素血症、胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)为特征，表现为月经稀发、闭经、不孕、肥胖、多毛、痤疮等[1-2]。
高脂饮食对肥胖小鼠中胰岛素抵抗的影响研究
高脂饮食对肥胖小鼠中胰岛素抵抗的影响研究摘要本研究旨在探究高脂饮食对肥胖小鼠中胰岛素抵抗的影响。
通过建立肥胖小鼠模型，并将其分为实验组和对照组，对两组小鼠进行高脂饮食喂养和正常饮食喂养，分别观察其体重变化、胰岛素敏感性以及相关生化指标。
结果显示，高脂饮食可以显著促进肥胖小鼠体重的增加，并导致胰岛素抵抗的发生。
同时，高脂饮食还影响了小鼠的血糖、血脂和炎症水平。
这些发现揭示了高脂饮食在肥胖发生和胰岛素抵抗中的重要作用，并为进一步研究和防治肥胖相关疾病提供了理论依据。
关键词：高脂饮食，肥胖，胰岛素抵抗，血糖，血脂，炎症1. 引言肥胖已成为全球范围内的公共卫生问题，其与多种疾病如2型糖尿病、高血压和心血管疾病等密切相关。
胰岛素抵抗则是肥胖和2型糖尿病发生发展的重要环节之一。
高脂饮食作为一种重要的饮食因素，对肥胖和胰岛素抵抗的发生发展具有重要影响。
因此，本研究旨在通过肥胖小鼠模型研究高脂饮食对肥胖小鼠中胰岛素抵抗的影响，以期为肥胖相关疾病的预防和治疗提供理论依据。
2. 材料与方法2.1 动物实验选取50只雄性C57BL/6小鼠，随机分为实验组和对照组，每组25只。
实验组小鼠采用高脂饮食喂养，对照组小鼠采用正常饮食喂养。
记录小鼠每周体重变化情况。
2.2 胰岛素敏感性测试通过胰岛素耐受试验（ITT）和胰岛素耐受试验（IPPT）评估小鼠的胰岛素敏感性。
在施加胰岛素前后测定小鼠的血糖水平。
计算每只小鼠的胰岛素抵抗指数。
2.3 生化指标测定离心血样本，并测定血糖、血脂和炎症因子（如白细胞计数和C-反应蛋白）等生化指标。
3. 结果3.1 高脂饮食诱导肥胖小鼠模型的建立实验组小鼠在高脂饮食的喂养下，体重显著增加，体脂含量也明显增加。
对照组小鼠体重和体脂含量相对稳定。
3.2 高脂饮食导致肥胖小鼠胰岛素抵抗通过ITT和IPPT试验发现，实验组小鼠胰岛素敏感性明显下降，胰岛素导致的血糖下降幅度较小。
而对照组小鼠胰岛素敏感性良好。
罗格列酮对2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病大鼠肝脏保护作用的研究
于 实验 第
１ ７周 、２ 周 末分批 处死 大 鼠 ，心脏取 血 ８～ｌ ｌ １ ０ｒ ， ｎ
一
２￣ ０Ｃ冰箱 保存 。采 用 葡 萄糖 氧 化 酶法 测 定血 糖 ，
鼠模 型 ，探讨 罗 格列 酮 对 ＇ Ｍ 合 并 Ｎ Ｆ Ｄ 的 ｆ ＩＤ ２ ＡＬ
（ 照组 ） 对 、高脂 饲养 组 （ 型组 ） 模 、罗格列 酮加 高
脂 饲养组 （ 治疗 组 ） ，每组 １ 。 ６只
２ ２ 实验 方法 ．
２ ２ １ 模 型 制备 对 照组 大 鼠 以普 通 饲 料 喂 养 ， ．．
直 至实 验结 束 。其 余 两 组 大 鼠 以普 通 饲 料 喂 养 ２
周 ，然 后 喂 以 高脂 饲 料 （ 料 热量 组 成 为蛋 白质 饲 ２ ％ 、碳 水 化合物 ２ ％ 、脂肪 ６ ％ ） ０ ０ ０ ，在第 ８周 末 腹 腔 内注射 Ｓ Ｚ３ ｇ ｋ ，以两次 随机血 糖等 于或 Ｔ ０ｍ ／ ｇ 大 于 １． ｏ Ｌ为模 型制作 成功 。 ６ ７ｍｍ ｌ ／ ２ ２ ２ 给 药 模 型 制作 成 功后 ，对 照组 大 鼠继 ．． 续 喂以普通 饲料 ；模 型组 和 治疗组 大 鼠继续 喂 以高
罗格 列 酮 ３ｍｇ （ ｇ・ ）灌 胃。 于第 １ ／ ｋ ｄ ７周 、２ 周 末分批 处死动 物 ，检 测其 血糖 、肝功 能 、血脂 １
和胰 岛素等指 标 ，光镜 下观 察 大 鼠肝 脏 组 织 学形 态 ，Ｒ —Ｃ 法检 测 肝 组 织解 偶联 蛋 白 （ Ｃ ） ＴＰ Ｒ Ｕ Ｐ
２ｍ Ｎ 的表达情 况。结 果 ：与对 照 组 比较 ，１ Ｒ Ａ ７周及 ２ ｌ周模 型组 大 鼠 的血 糖 、胰 岛素 、Ａ Ｔ Ｌ、
脂饲料 。在 此 基 础 上 ，治 疗 组 大 鼠 予 罗 格 列 酮 ３
脂肪因子在胰岛素抵抗中的作用
脂肪因子在胰岛素抵抗中的作用作者：施平何珂胡蕴毛晓明来源：《中国医药导报》2014年第26期[摘要] 2型糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，胰岛素抵抗是其发生的主要原因之一，伴随着胰岛细胞功能下降，最终发展为2型糖尿病。
胰岛素抵抗发生往往与肥胖症相关，由于体脂的堆积，肌肉和其他组织对葡萄糖的利用率降低，造成胰岛素抵抗和高胰岛素血症。
脂肪组织能分泌多种细胞因子，包括脂联素、抵抗素、瘦素、内脂素、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、纤溶酶原激活物抑制剂-1、血管紧张素原和视黄醇结合蛋4等。
这些脂肪因子参与各种机体的代谢过程，作为肥胖与胰岛素抵抗间的一种联系，在2型糖尿病的发生发展中发挥重要作用。
[关键词] 2型糖尿病；脂肪因子；胰岛素抵抗[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）08（c）-0167-03肥胖与2型糖尿病是两种常见的内分泌与代谢疾病，研究显示，肥胖尤其是腹型肥胖是2型糖尿病发病的独立危险因素[1]。
近年来研究发现，脂肪组织不仅可以作为能量储存器官，还可以分泌激素以及多种生物活性物质[2]，肥胖导致的脂肪组织分泌脂肪因子失调，参与了多种肥胖相关性疾病的发生与发展，包括胰岛素抵抗、代谢综合征、2型糖尿病以及动脉粥样硬化等[3]。
目前已发现的脂肪细胞因子及蛋白质因子包括脂联素（Adiponectin）、抵抗素（Resistin）、瘦素（Leptin）、内脂素（Visfatin）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6、纤溶酶原激活物抑制剂-1、血管紧张素原和视黄醇结合蛋4等，这些细胞因子与肥胖、胰岛素抵抗、β细胞功能障碍、内皮功能紊乱、动脉粥样硬化及心血管疾病有关[4-6]，但对其与肥胖、糖尿病之间联系的确切关系仍需要进一步探讨[7]。
本文通过总结几种重要的脂肪因子与胰岛素敏感性的相关性，进一步阐明脂肪因子在胰岛素抵抗中发挥的作用。
脂肪因子与胰岛素抵抗在罗格列酮治疗多囊卵巢综合征中的相关研究
究 热 点 。而 近 十 多 年 以来 ， 肪 组 织 为 内 分 泌 器 官 已成 为 学 脂 术 界 的共 识 。瘦 素 、 联 素 、 抗 素 相 继 被 发 现 ， 些 脂 肪 因 脂 抵 这 子与Ｐ Ｏ Ｃ Ｓ的关 系 亦 逐 渐 引 起 人 们 的关 注 。 本 文 就 瘦 素 、 脂
・ ２６ ・ ４
Ｊ ｕｒ ａ ｆＱｉｉａ ｅ ｉａ ｌ ｇ ， ０ ０， １３ Ｎｏ ３ ｏ ｎ ｌｏ ｑｈ ｒＭ ｄｃ ｌＣｏｌ ｅ ２ １ Ｖｏ． １， ． ｅ
脂 肪 因子 与 胰 岛素 抵抗 在 罗格 列 酮 治 疗 多囊 卵巢
综 合 征 中 的相 关研 究
秦 立波 张智红 罗胜 田
【 要 】 多 囊 卵 巢 综 合 征 （ ｏｙｙｔ ｖ ｒ ｙ ｄｏ ， Ｃ ） 育 龄 期 妇 女 中 的 发 生 率 为 ５ ～ 摘 ｐ ｌｃ ｓ ｃｏ ａｙｓｎ ｒｍｅ Ｐ ＯＳ 在 ｉ ｌ ， 者 中胰 岛素 抵 抗 （ｎｕｉ ｅｉ ａｃ ，Ｒ 的 发 生 率 高达 ５ 。Ｐ ＯＳ患者 １ 的 主要 原 因 是 胰 岛 Ｏ 患 ｉｓ ｌ ｒｓ ｔｎｅ Ｉ ） ｎ ｓ Ｏ Ｃ Ｒ 素 受体 后 信 号传 导 障碍 。近 十 多年 来 ， 肪 组 织 为 内分 泌 器 官 已成 为 学 术界 的共 识 ， 素 （ ｅｔ ） 脂 联 脂 瘦 １ｐｉ 、 ｎ 素 （ｄｐ ｎｅｉ） 抵 抗 素 （ｅｉ ｉ１相 继 被 发 现 。这 些 脂 肪 因 子 与 Ｉ ａｉｏ ｅｔ 、 ｎ ｒｓ ｔ ） ｓｎ Ｒ及 Ｐ Ｏ Ｃ Ｓ之 间 的联 系是 复 杂 和 多 样 化 的 ， 相 互 作 用 的 途 径 和 机 制 尚 未 完 全 清 楚 ， 需 进 行 进 一 步 研 究 。 临 床 已经 应 用 罗格 列 酮 干 预 其 尚 Ｐ ＯＳ患 者 的 有 关 Ｉ 的 治 疗 ， 治疗 同 时相 关脂 肪 因子 也 有 变化 。在 Ｐ ＯＳ发 生发 展 的 病 理 生理 机 制 Ｃ Ｒ 在 Ｃ 中 ， 肪 因子 在 Ｐ Ｏ 中的 作 用 有 望 成 为研 究 Ｐ Ｏ 脂 Ｃ Ｓ Ｃ Ｓ体 质 量控 制 、 理 调 节 等 机 制 的 新 领 域 。 生 【 键 词】 多 囊 卵 巢综 合 征 脂 肪 因子 胰 岛素 抵 抗 罗格 列 酮 关 多 囊 卵 巢 综 合 征 （ｏｙ ｙｔ ｖｒ ｙ ｄｏ ，Ｃ ） ｐ ｌｃｓｉｏ ａｙｓｎ ｒｍｅＰ ＯＳ 以稀 ｃ 对 胰 岛 素 的 敏 感 性 ， 可 通 过 其 在 肝 脏 的 ８ 化 途 径 刺 激 糖 也 氧
高脂肪饮食促进TLR2_的表达促进3T3L1_脂肪细胞分泌IFN-γ_诱导胰岛素抵抗的发生及发展
17803.[9]㊀Li Wenfan ,Fan Pei ,Wang Xiaobo ,et al.Loganin alleviatesmyocardial ischemia -reperfusion injury through GLP -1R /NLRP3-mediated pyroptosis pathway [J ].Environmental Toxicology ,2023,38(11):2730-2740.[10]㊀Zhu Xiangmei ,Tan Yang ,Shi Yuhe ,et al.TMT -basedquantitative proteomics analysis of the effects of JiaweiDanshen decoction myocardial ischemia -reperfusion injury[J ].Proteome Science ,2022,20(1):17.[11]㊀Zhou Fuqiong ,Zhang Zhengguang ,Wang Meiyuan ,et al.Guanxin V attenuates myocardial ischaemia reperfusion in-jury through regulating iron homeostasis [J ].Pharmaceuti-cal Biology ,2022,60(1):1884-1898.[12]㊀Zhang Yu ,Zhu Yuming ,Wang Dong ,et al.Cardiac index :asuperior parameter of cardiac function than left ventricularejection fraction in risk stratification of hypertrophic cardio-myopathy [J ].Heart Rhythm ,2023,20(7):958-967.[13]㊀Xie Dina ,Guo Hanliang ,Li Mingbiao ,et al.Splenic mono-cytes mediate inflammatory response and exacerbate myo-cardial ischemia /reperfusion injury in a mitochondrial cell -free DNA -TLR9-NLRP3-dependent fashion [J ].Basic Re-search in Cardiology ,2023,118(1):44.ʌ文章编号ɔ1006-6233(2024)03-0405-07高脂肪饮食促进TLR2的表达促进3T3L1脂肪细胞分泌IFN -γ诱导胰岛素抵抗的发生及发展白继昌1,㊀谈力欣1,㊀刘赞朝1,㊀杨㊀洋1,㊀朱亚军2(1.河北省石家庄市第二医院,㊀河北㊀石家庄㊀0500002.河北省人民医院内分泌科,㊀河北㊀石家庄㊀050000)ʌ摘㊀要ɔ目的:探讨高脂饮食诱导胰岛素抵抗的机制,以及了解高脂饮食诱导胰岛素抵抗的脂肪细胞的表型变化㊂方法:雄性C57BL /6J 小鼠,给予正常饮食和高脂饮食㊂从正常饮食或高脂饮食喂养2周的小鼠中分离附睾脂肪组织㊂实时荧光定量RT -PCR 检测γ-干扰素(Interferon γ,IFN -γ)和toll 样受体2(toll -like receptor 2,TLR2)mRNA 的表达㊂流式细胞术来检测表达TLR2或IFN -γ的脂肪细胞的数量㊂苏木精-伊红染色分析胰腺组织㊂免疫组化分析脂肪组织中TLR2和IFN -γ的表达㊂FFA 或Zymosan A 处理3T3-L1脂肪细胞,并通过实时荧光定量RT -PCR 检测IFN -γ和TLR2mRNA 的表达㊂结果:对脂肪细胞中基因表达谱的分析表明,高脂肪摄入诱导了IFN -γ和TLR2的表达提高㊂流式细胞术分析显示存在共表达TLR2和IFN -γ的脂肪细胞(TLR2/IFN -γ脂肪细胞),与皮下脂肪组织相比,高脂肪摄入增加了内脏脂肪组织中TLR2/IFN -γ脂肪细胞的数量㊂游离脂肪酸通过TLR2信号增加3T3-L1脂肪细胞中IFN -γ的表达㊂结论:TLR2/IFN -γ脂肪细胞可能通过诱导内脏脂肪组织IFN -γ的表达,参与高脂诱导的胰岛素抵抗的发生㊂ʌ关键词ɔ㊀TLR2;㊀脂肪细胞;㊀IFN -γ;㊀胰岛素抵抗ʌ文献标识码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀㊀ʌdoi ɔ10.3969/j.issn.1006-6233.2024.03.010TLR2Mediates High -Fat Diet -Induced IFN -γSecretionand Insulin Resistance in 3T3L1AdipocytesBAI Jichang ,TAN Lixin ,LIU Zanchao ,et al(The Second Hospital of Shijiazhuang ,Hebei Shijiazhuang 050000,China )ʌAbstract ɔObjective :To explore the mechanism of insulin resistance induced by high -fat diet ,and to understand the phenotypic changes of adipocytes induced by high -fat diet.Methods :Male C57BL /6J mice were fed with normal diet or high -fat diet.Epididymal adipose tissue was isolated from mice fed with normaldiet or high -fat diet for 2weeks.The expression of interferon -γ(IFN -γ)and toll -like receptor 2(TLR2)mRNA was detected by real -time fluorescence quantitative RT -PCR.Flow cytometry was used to detect the㊃504㊃ʌ基金项目ɔ河北省2018年度医学科学研究重点课题计划项目,(编号:20180352)ʌ通讯作者ɔ朱亚军number of adipocytes expressing TLR2or IFN-γ.Pancreatic tissue was analyzed by hematoxylin-eosin stai-ning.The expression of TLR2and IFN-γin adipose tissue was analyzed by immunohistochemistry.3T3-L1 adipocytes were treated with FFA or Zymosan A,and the expression of IFN-γand TLR2mRNA was detected by real-time fluorescence quantitative RT-PCR.Results:Analysis of gene expression profiles in adipocytes showed that high-fat intake induced increased expression of IFN-γand TLR2.Flow cytometry analysis showed that there were adipocytes co-expressing TLR2and IFN-γ(TLR2/IFN-γadipocytes).Compared with subcutaneous adipose tissue,high fat intake increased the number of TLR2/IFN-γadipocytes in viscer-al adipose tissue.Free fatty acids increased the expression of IFN-γin3T3-L1adipocytes through TLR2sig-naling.Conclusion:TLR2/IFN-γadipocytes may be involved in high-fat-induced insulin resistance by in-ducing IFN-γexpression in visceral adipose tissue.ʌKey wordsɔ㊀TLR2;㊀Adipocyte;㊀IFN-γ;㊀Insulin resistance㊀㊀脂肪细胞通过调节细胞因子分泌在脂肪和葡萄糖代谢中发挥重要作用㊂脂肪细胞中细胞因子分泌调节的紊乱被认为是代谢综合征的发病机制[1]㊂此外,内脏区域脂肪细胞的过度积累与肿瘤坏死因子α( tumor necrosis factor a,TNF-α)的表达升高有关㊂与内脏脂肪堆积相关的脂肪细胞对细胞因子产生的异常调节似乎导致了代谢综合征中的血脂紊乱㊁高血压和葡萄糖不耐受㊂脂肪细胞的大小根据代谢条件而变化㊂这种特征实际上似乎是肥胖和代谢综合征发病机制的一个因素㊂这些细胞大小的变化伴随着甘油三酯合成㊁游离脂肪酸(FFA)产生和细胞因子产生的变化㊂较大的脂肪细胞倾向于分泌细胞因子IFN-γ和抵抗素,较小的脂肪细胞分泌脂联素[2]㊂因此,脂肪细胞的大小似乎是脂肪组织中细胞因子产生类型的组织学标志㊂研究表明,内脏脂肪的堆积而非皮下脂肪的堆积,是由于堆积的脂肪细胞分泌TNF-α增多而引起系统性胰岛素抵抗[3]㊂IFN-γ通过激活JAK/STAT途径减弱人类脂肪细胞中的胰岛素信号传导㊁脂质储存和分化[4]㊂因此,脂肪细胞根据脂肪组织的积聚位置调节细胞因子的产生,脂肪细胞的功能变化随后导致胰岛素抵抗㊂基因芯片分析发现,内脏区域聚集的脂肪细胞表达多种基因,尤其是蛋白酶基因家族,导致胰岛素抵抗的发生[5]㊂因此,了解积聚在内脏区域的脂肪细胞功能变化的潜在机制,了解分泌IFN-γ和其他细胞因子的细胞的特征是十分重要的㊂本研究的目的是确定哪些类型的脂肪细胞表达IFN-γ,并阐明内脏脂肪细胞功能变化与高脂肪摄入有关的机制㊂1㊀材料与方法1.1㊀从小鼠脂肪组织中分离脂肪细胞:从8周龄开始,给予雄性C57BL/6J小鼠(Charles River,MA)正常饮食或含有20%蛋白质㊁20%碳水化合物和60%脂肪的高脂肪饮食(Research Diet,New Brunswick,NJ)㊂14d后处死两组小鼠,此时对照组平均体重为25.1g,高脂喂养组平均体重为28.3g㊂取附睾㊁肠系膜或皮下脂肪组织,称重,用磷酸盐缓冲盐水冲洗,切碎,在含有4%牛血清白蛋白(BSA)和1mg/mL I型胶原酶(NITTA GELATIN,Osaka,日本)的Krebs-Ringer磷酸盐缓冲液(pH7.4)中37ħ消化60min㊂将消化的组织通过250μm尼龙网过滤以去除未消化的组织,并以400rpm离心4min㊂洗涤漂浮的脂肪细胞部分,并用70μm尼龙过滤器将大脂肪细胞与小脂肪细胞分离㊂1.2㊀细胞培养:3T3-L1细胞(American Type Culture Collection,美国)维持在含有25mM葡萄糖(DMEM-H)培养基(Sigma Chemicals,St.Louis,MO)的DMEM 中,该培养基补充有10%胎牛血清(Gemini Bio Prod-ucts,美国)和庆大霉素硫酸盐(Schering-Plough,美国),温度为37ħ,湿度为5%CO2/95%空气㊂3T3-L1脂肪细胞参照前面描述的方法分化㊂1.3㊀酶联免疫吸附试验(Enzyme-linked immunosor-bent assay,ELISA):将缺乏血清的3T3-L1脂肪细胞与由肉豆蔻酸盐和棕榈酸盐组成的FFAs混合物(Sigma Chemicals)或500μM Zymosan A(Wako Chemicals,Osa-ka,Japan)孵育,并根据制造商的说明书(BioLegend,美国)对培养基中的小鼠TNF-a进行测定㊂1.4㊀使用定量实时逆转录聚合酶链式反应(quantita-tive real-time reverse transcriptase-polymerase chain re-action,RT-PCR)测量mRNA水平:用ISOGEN(Nip-pon gene,日本)从附睾脂肪组织分离的脂肪细胞或3T3-L1脂肪细胞中分离总RNA㊂小鼠TLR2和TNF-a mRNA表达水平通过定量实时RT-PCR测定,基本上如前所述[6]㊂1.5㊀流式细胞仪分析:从脂肪组织中分离的脂肪细胞(1ˑ106个细胞)用4%多聚甲醛固定,PBS洗涤㊂将固定的脂肪细胞与2μg鼠Toll样受体2(toll-like re-㊃604㊃ceptor2,TLR2)单克隆抗体偶联的藻红蛋白(PE)( e-bioscience,美国)在Hanks平衡盐溶液(HBSS)中室温避光孵育60min㊂然后将小鼠TNF-α多克隆抗体(Rockland Immunochemicals,美国)偶联异硫氰酸荧光素(FITC)与含有0.1%皂甙(Wako chemicals,日本)的HBSS在室温下避光孵育脂肪细胞60min㊂细胞用PBS洗涤3次,用FACS流式细胞仪流式细胞仪( Becton-Dickinson)分析㊂使用与正常IgG缀合的PE 或FITC孵育的细胞作为阴性对照㊂1.6㊀TLR2的siRNA敲除:用5nmoL TLR2siRNA或Allstars阴性对照siRNA(Qiagen,德国)通过电穿孔转染3T3-L1脂肪细胞㊂处理后的细胞立即在37ħ,湿度为5%CO2/95%空气㊂然后对细胞进处理㊂1.7㊀苏木精-伊红染色和免疫组化分析:石蜡包埋后,切片(4μm厚度)用苏木精-伊红染色㊂使用Im-ageJ软件计算胰岛的大小㊂用抗TLR2和IFN-γ的特异性抗体(Santa Cruz,美国)进行免疫组织化学染色,以检测脂肪组织中的炎症因子和胰岛素途径蛋白表达㊂使用链霉亲和素过氧化物酶组织染色SP试剂盒检测抗体反应性㊂免疫组化阳性染色定义为黄棕色㊂1.8㊀统计分析:本研究的数据以平均值ʃSE的形式表示㊂均值之间差异的显著性通过使用Statistica软件(Tulsa,OK)的单向或双向方差分析和不平衡设计的Tukey检验进行评估,或通过使用Statview软件(Aba-cus Concepts,Berkeley)的双尾不配对Student t检验进行评估㊂P<0.05被认为是具有显著性差异㊂2㊀结㊀果2.1㊀高脂摄入小鼠附睾脂肪中脂肪细胞IFN-γ的表达与脂肪细胞肥大:为了解IFN-γ基因表达与脂肪细胞肥大的关系,分析了高糖摄入对小鼠脂肪组织中IFN-γ表达的影响㊂喂食高脂饮食2周的小鼠和喂食正常饮食的小鼠在口服葡萄糖负荷后血糖水平没有显著差异㊂胰岛素耐受试验表明,与对照组小鼠相比,喂食高脂肪饮食的小鼠胰岛素敏感性降低㊂(胰岛素负荷后30min,血糖水平分别为147.7ʃ30.9mg/dL和43.3ʃ32.0mg/dL㊂)与正常组相比,高脂饮食组小鼠附睾脂肪组织中IFN-γmRNA表达水平显著升高(图1A)㊂为了确定脂肪细胞中IFN-γmRNA表达与其大小的关系,我们使用胶原酶处理,然后用2%四氧化锇固定,测量了从附睾脂肪垫分离的脂肪细胞的直径㊂喂食高糖的小鼠中的大脂肪细胞数量高于喂食正常饮食的小鼠(图1B)㊂我们通过尼龙网筛过滤将分离的漂浮脂肪细胞分为两组㊂小脂肪细胞被定义为直径< 70μm,而大脂肪细胞则被定义为具有>70μm的直径㊂在喂食高脂肪饮食的小鼠中,两组细胞中的IFN-γmRNA表达水平均增加(图1C)㊂一个值得注意的发现是,高脂肪摄入在较大脂肪细胞中的影响比在较小脂肪细胞中更明显㊂这些结果表明,高糖摄入诱导脂肪细胞,特别是大脂肪细胞中IFN-γ的表达㊂图1㊀附睾脂肪组织和脂肪细胞的细胞大小和IFN-γmR-NA表达㊂从正常饮食或高脂饮食喂养2周的小鼠中分离附睾脂肪组织㊂(A)提取细胞总RNA,实时荧光定量RT-PCR检测IFN-γmRNA的表达㊂结果用18S r RNA表示㊂正常饮食喂养的小鼠附睾脂肪组织作为对照㊂(B)从附睾脂肪组织中提取的脂肪细胞用2%四氧化锇固定,并进行显微拍照㊂使用scion im-age软件测量脂肪细胞的直径㊂(C)从喂食正常饮食或高脂肪饮食2周的小鼠的附睾脂肪组织中分离脂肪细胞,并通过70μm尼龙过滤器分离大小脂肪细胞㊂从脂肪细胞中提取总RNA,并通过定量实时RT-PCR评估IFN-γmRNA的表达㊂通过18S rRNA对结果进行校正㊂使用来自喂食正常饮食的小鼠的小脂肪细胞作为对照㊂∗表示与正常食物喂养的小鼠相比, P<0.05㊂2.2㊀高脂肪饮食小鼠和正常饮食的小鼠在大脂肪细胞中基因表达谱的比较:为了阐明高脂肪摄入诱导分离脂肪细胞中IFN-γ表达的机制,我们使用微阵列分㊃704㊃析了高脂肪饮食小鼠和正常饮食小鼠的大脂肪细胞的基因表达谱㊂对喂食高脂肪饮食的小鼠脂肪细胞中表达显著增加的560个基因进行了进一步分析(图2)㊂在这些基因中,我们关注TLR2基因,因为它对免疫细胞中IFN -γmRNA 表达的影响[9]㊂为了确定TLR2表达对分离的脂肪细胞中IFN -γ表达的影响,我们使用流式细胞术来检测表达TLR2或IFN -γ的脂肪细胞的数量㊂在喂食正常饮食的小鼠的附睾脂肪组织中检测到表达TLR2的脂肪细胞㊂我们还观察到,在喂食高脂肪饮食的小鼠中,脂肪细胞的数量急剧增加(图3A )㊂在高脂肪摄入的小鼠中,表达IFN -γ的细胞数量也显著增加(图3B )㊂因此,我们试图确定表达TLR2的细胞是否也表达IFN -γ㊂流式细胞术分析清楚地检测到在所有小鼠中存在TLR2/IFN -γ共表达的脂肪细胞;然而,在高脂肪摄入的小鼠中,这些双阳性脂肪细胞的数量急剧增加(图3C -E )㊂因此,我们确定了TLR2和IFN -γ共表达的脂肪细胞的数量在小鼠中通过高脂肪摄入而增加㊂图2㊀正常饮食和高脂饮食喂养小鼠脂肪细胞中的差异表达基因图3㊀流式细胞术分析正常或高脂饮食小鼠附睾脂肪组织中表达TLR2/IFN -γ的脂肪细胞㊂从正常或高脂饮食喂养2周的小鼠中收集附睾脂肪组织,随后分离脂肪细胞㊂脂肪细胞用4%多聚甲醛固定,用PE 标记的抗小鼠TLR2抗体(FL2-H )和抗小鼠TIFN -γ抗体孵育,然后用FITC 标记的二抗(FL1-H )染色㊂从附睾脂肪组织制备的脂肪细胞暴露于PE 偶联的抗小鼠TLR2抗体(A )或抗小鼠INF -γ抗体,然后用FITC 连接的二抗染色(B )㊂(C )将从喂食高脂肪饮食的小鼠制备的脂肪细胞暴露于PE 缀合的抗兔正常IgG ,然后用FITC 连接的第二抗体染色作为阴性对照㊂来自喂食正常饮食(D )或高脂肪饮食(E )的小鼠的脂肪细胞暴露于PE 缀合的抗小鼠TLR2抗体和抗小鼠IFN -γ抗体,然后用FITC 连接的二抗体染色㊂2.3㊀TLR2/IFN -γ阳性脂肪细胞主要存在于内脏脂肪组织中:我们还检测了不同类型脂肪组织中TLR2/IFN -γ阳性脂肪细胞的比例(表1)㊂在附睾和肠系膜脂肪组织中,TLR2/IFN -γ阳性脂肪细胞的比例分别为脂肪细胞总数的7.0%和7.7%㊂皮下脂肪中TLR2/IFN -γ阳性脂肪细胞的比例较低(2.0%)㊂高脂肪饮食使附睾和肠系膜脂肪中TLR2/IFN -γ阳性脂肪细胞分别增加到26.9%和18.5%㊂但皮下脂肪(1.2%)中双阳性脂肪细胞比例无明显变化㊂这些结果表明,TLR2/IFN -γ阳性脂肪细胞主要存在于内脏脂肪中,其数量随着高脂摄入而增加㊂表1㊀在正常饮食和高脂饮食小鼠的不同脂肪组织中共表达TLR2和IFN -γ的脂肪细胞的数量脂肪组织附睾脂肪肠系膜脂肪皮下脂肪正常饮食7.0ʃ0.67.7ʃ3.3 2.0ʃ1.9高脂饮食26.9ʃ6.1∗18.5ʃ3.6∗1.2ʃ1.0㊀㊀注:从正常或高脂饮食喂养的小鼠中提取附睾㊁肠系膜和皮下脂肪组织,并分离脂肪细胞㊂4%多聚甲醛固定脂肪细胞,㊃804㊃加入PE 标记的抗TLR2抗体㊁抗IFN -γ抗体和FITC 标记的二抗孵育㊂流式细胞仪计数10000个细胞,计算TLR2/IFN -γ阳性细胞占总脂肪细胞的比例(%)㊂数值为3次独立实验的平均值ʃ标准差;∗表示与正常食物喂养的小鼠相比,P<0.05㊂2.4㊀高脂肪饮食对小鼠胰腺功能及炎症反应的影响:H&E 结果显示,与正常饮食小鼠相比,高脂饮食组小鼠的胰岛大小和空泡化有代偿性增加(图4A )㊂与正常饮食小鼠相比,高脂饮食诱导小鼠的胰岛面积显著增加(图4B )㊂免疫组织化学结果显示,与正常饮食小鼠相比,高脂饮食小鼠脂肪组织中TLR2和IFN -γ的表达显著提高(图4C -D)㊂图4㊀高脂肪饮食对小鼠胰腺功能及炎症反应的影响(A )H&E 染色胰腺切片㊂(B )胰岛面积㊂(C )不同组小鼠脂肪组织中TLR2的表达㊂(D )不同组小鼠脂肪组织中IFN-γ的表达㊂∗表示与正常食物喂养的小鼠相比,P<0.05㊂2.5㊀FFAs 诱导TLR2mRNA 表达,TLR2激动剂诱导3T3-L1脂肪细胞分泌IFN -γ:与喂食正常饮食的小鼠相比,喂食高脂肪饮食的小鼠的血浆FFA 水平增加(图5A )㊂为了确定TLR2表达是否有助于脂肪细胞中IFN -γ的表达,我们检测了FFA 水平对3T3-L1脂肪细胞中TLR2表达与IFN -γ表达的影响㊂用棕榈酸盐和肉豆蔻酸盐的混合物处理以时间依赖的方式诱导3T3-L1脂肪细胞中TLR2mRNA 的表达(图5B )㊂用已知的TLR2激活剂Zymosan A 处理也诱导3T3-L1脂肪细胞分泌IFN -γ(图5C )㊂为了分析TLR2表达对FFA 诱导的IFN -γ表达的影响,我们通过用TLR2特异性siRNA 预处理3T3L1脂肪细胞来敲低TLR2途径㊂在用对照siRNA 转染的3T3-L1脂肪细胞中,FFAs 诱导IFN -γmRNA 表达增加三倍㊂用TLR2特异性siRNA 处理使FFA 诱导的IFN -γmRNA 表达水平降低40%(图5D )㊂因此,我们得出结论,TLR2的表达通过培养的脂肪细胞中的受体激活引起IFN -γ的表达㊂图5㊀FFA 诱导3T3-L1脂肪细胞中TLR2和IFN -γ的表达3T3-L1脂肪细胞用含0.1%BSA 的DMEM -H 孵育过夜后,加入FFA (0.5m M 棕榈酸和0.5m M 肉豆蔻酸)或Zymo-san A (500ng /mL )孵育㊂(A )FFAs 刺激0㊁4㊁8h 后,提取细胞总RNA ,实时荧光定量RT -PCR 检测TLR2mRNA 的表达㊂用18S rRNA 基因表达量对结果进行校正㊂以0时刻的样品作为对照㊂(B )Zymosan A 孵育48h 后,收集条件培养基,ELISA 检测IFN -γ浓度㊂(C )3T3-L1脂肪细胞转染TLR2-siRNA 或control -siRNA 后,用或不用1mM FFA 处理4h ㊂提取细胞总㊃904㊃RNA,并通过定量RT-PCR评估IFN-γmRNA表达㊂结果用18S rRNA基因表达进行校正㊂使用对照siRNA处理的和用FFA未处理的脂肪细胞作为对照㊂∗,P<0.05㊂3㊀讨㊀论本研究的目的是了解小鼠脂肪细胞在高脂肪摄入导致胰岛素抵抗过程中的表型变化㊂本研究进行了微阵列分析,以全面比较喂食高脂肪饮食或正常饮食的小鼠中脂肪细胞的基因表达模式㊂本研究结果表明, TLR2和IFN-γ基因在高脂饮食的小鼠脂肪细胞中高度表达㊂流式细胞术分析鉴定出一组同时表达TLR2和IFN-γ蛋白的脂肪细胞㊂在喂食高脂肪饮食的小鼠中,共表达TLR2和IFN-γ的脂肪细胞的数量显著增加㊂附睾和肠系膜脂肪组织中共表达TLR2和IFN -γ的脂肪细胞数量也显著高于皮下脂肪组织㊂在3T3-L1脂肪细胞中,FFA(棕榈酸盐和肉豆蔻酸盐的混合物)诱导TLR2和IFN-γmRNA表达,而TLR2特异性siRNA抑制FFA诱导的IFN-γmRNA的表达㊂脂肪细胞分泌多种细胞因子,参与调节葡萄糖和脂质稳态㊂肥胖个体的脂肪细胞表现出分泌功能的改变,从而导致更高水平的细胞因子或促炎分子(包括TNFa㊁白细胞介素-6㊁血管紧张素原和抵抗素)的释放[7-8]㊂此外,Wada T等研究指出,Ⅰ型和Ⅱ型IFN 通过诱导不同的SOCS亚型诱导胰岛素抵抗,IL-6通过增强STAT3介导的3T3-L1脂肪细胞中SOCS3的诱导而协同增强IFN-γ诱导的胰岛素抵抗[9]㊂因此,我们重点研究了高脂肪摄入和脂肪细胞中IFN-γ表达之间的关系,以阐明IFN-γ在积聚的内脏脂肪组织中表与喂食正常饮食的小鼠相比,喂食高脂肪饮食的小鼠中的大脂肪细胞和小脂肪细胞都表达更高水平的IFN-γmRNA㊂先前已经表明,脂肪细胞肥大与胰岛素抵抗有关[10]㊂然而,脂肪细胞中TNFa基因的表达与胰岛素信号传导受损有关,而与脂肪细胞大小无关[11]㊂我们的研究结果表明,IFN-γ的表达在很大程度上取决于高脂肪摄入以及脂肪细胞肥大㊂微阵列分析表明,高脂肪饮食改变了大脂肪细胞中的各种基因㊂达诱导背后的机制㊂除了IFN-γ表达外,喂食高脂肪饮食的小鼠的脂肪细胞中TLR2基因表达水平显著增加㊂由于TLRs 在固有免疫和适应性免疫中的重要作用,其功能主要在免疫细胞中进行研究[12-13]㊂最近的研究表明,TLR2基因多态性的不同频率与胰岛素抵抗及其相关疾病的高风险显著相关[14]㊂这些观察结果以及我们的观察结果表明,脂肪组织中TLR2的表达可能与人类的胰岛素抵抗有关㊂棕榈酸酯是一种饱和脂肪酸,可激活TLR2并诱导促炎途径,导致肌管中的胰岛素抵抗[15]㊂在本研究中,发现FFA刺激显著增加了3T3-L1脂肪细胞中TLR2和IFN-γmRNA的表达水平,并且脂肪细胞中的TLR2表达的敲低未能通过FFA增加IFN-γ基因的表达㊂因此,脂肪细胞中的TLR2信号被认为是由FFA激活的㊂健康受试者的FFA升高会短暂诱导胰岛素抵抗,肌肉细胞中的FFA暴露会通过NF-κB 和蛋白激酶Cs激活炎症途径[16]㊂FFA水平的升高也可能激活脂肪细胞中的炎症途径,TLR2似乎通过诱导IFN-γ的产生来促进该途径㊂在本研究中,初步鉴定了内脏脂肪组织中共表达IFN-γ和TLR2的脂肪细胞,并且脂肪细胞的数量因高脂肪摄入而增加㊂共表达IFN-γ和TLR2的脂肪细胞可能是脂肪组织中的 病理 细胞,参与代谢综合征中胰岛素抵抗的发展㊂细胞的进一步表征将提供关于脂肪细胞在胰岛素抵抗发病机制中的作用的重要信息㊂ʌ参考文献ɔ[1]㊀Corvera S.Cellular heterogeneity in adipose Tissues[J].An-nu Rev Physiol,2021(83):257-278.[2]㊀Wentworth JM,Zhang JG,Bandala-Sanchez E,et al.Interfer-on-gamma released from omental adipose tissue of insulin-resistant humans alters adipocyte phenotype and impairs re-sponse to insulin and adiponectin release[J].Int Obes(Lond),2017,41(12):1782-1789.[3]㊀Hadrich F,Mahmoudi A,Chamkha M,et al.Olive leaves ex-tract and oleuropein improve insulin sensitivity in3T3-L1 cells and in high-Fat diet-treated rats via PI3K/AkT signa-ling pathway[J].Oxid Med Cell Longev,2023(2023): 6828230.[4]㊀McGillicuddy FC,Chiquoine EH,Hinkle CC,et al.Interferongamma attenuates insulin signaling,lipid storage,and differ-entiation in human adipocytes via activation of the JAK/STAT pathway[J].Biol Chem,2009,284(46):31936-44.[5]㊀Unoki H,Bujo H,Shibasaki M,Saito Y.Increased matrixmetalloproteinase-3mRNA expression in visceral fat inmice implanted with cultured preadipocytes[J].BiochemBiophys Res Commun,2006,350(2):392-398. [6]㊀Arko-Mensah J,Julian E,Singh M,et al.TLR2but notTLR4signalling is critically involved in the inhibition of IFN-gamma-induced killing of mycobacteria by murine macro-phages[J].Scand Immunol,2007,65(2):148-157. [7]㊀Muzurovic E,Cojic M,Stankovic Z,et al.Epicardial adipo-cyte-derived TNF-αmodulates local inflammation in pa-tients with advanced coronary artery disease[J].Curr Vasc㊃014㊃Pharmacol,2022,20(1):94-95.[8]㊀Luan D,Dadpey B,Zaid J,et al.Adipocyte-secreted IL-6sensitizes macrophages to IL-4signaling[J].Diabetes,2023,72(3):367-374.[9]㊀Wada T,Hoshino M,Kimura Y,et al.Both typeⅠandⅡIFN induce insulin resistance by inducing different isoformsof SOCS expression in3T3-L1adipocytes[J].Am PhysiolEndocrinol Metab,2011,300(6):1112-1123. [10]㊀Jung TW,Park HS,Choi GH,et al.β-aminoisobutyric acidattenuates LPS-induced inflammation and insulin resistancein adipocytes through AMPK-mediated pathway[J].Bi-omed Sci,2018,25(1):27.[11]㊀Nam SW,Kim MS,Han Y,et al.WJCPR11reverses theTNF-α-induced inhibition of adipocyte differentiation andglucose uptake[J].Biochem Biophys Res Commun,2021(578):150-156.[12]㊀Duan T,Du Y,Xing C,et al.Toll-like receptor signalingand its role in cell-mediated immunity[J].Front Immu-nol,2022(13):812774.[13]㊀Zhang ZD,Li HX,Gan H,et al.RNF115inhibits the post-ER trafficking of TLRs and TLRs-mediated immune re-sponses by catalyzing K11-linked ubiquitination of RAB1Aand RAB13[J].Adv Sci(Weinh),2022,9(16):2105391.[14]㊀Yim JJ,Ding L,Schaffer AA,et al.A microsatellite poly-morphism in intron2of human Toll-like receptor2gene:functional implications and racial differences[J].FEMSImmunol Med Microbiol,2004,40(2):163-9. [15]㊀Senn JJ.Toll-like receptor-2is essential for the develop-ment of palmitate-induced insulin resistance in myotubes[J].Biol Chem,2006,281(37):26865-26875. [16]㊀Itani SI,Ruderman NB,Schmieder F,et al.Lipid-inducedinsulin resistance in human muscle is associated with chan-ges in diacylglycerol,protein kinase C,and IkappaB-alpha[J].Diabetes,2002,51(7):2005-2011.ʌ文章编号ɔ1006-6233(2024)03-0411-06槐耳多糖调节SPHK1/S1P/S1PR3信号通路对宫颈癌细胞恶性生物学行为的影响李丽品,㊀马素艳,㊀安入征(河北省石家庄市平安医院肿瘤科,㊀河北㊀石家庄㊀050000)ʌ摘㊀要ɔ目的:探究槐耳多糖(HP)调节SPHK1/S1P/S1PR3信号通路对宫颈癌细胞恶性生物学行为的影响㊂方法:MTT检测槐耳多糖(0㊁25㊁50㊁100㊁200㊁400μg/mL)处理的宫颈癌细胞活力,筛选最佳药物浓度㊂实验分为对照组(Control组)㊁槐耳多糖低㊁中㊁高浓度组(HP-L㊁HP-M㊁HP-H组)和槐耳多糖高浓度+SphK1激活剂K6PC-5组(HP-H+K6PC-5组),观察细胞增殖㊁迁移和侵袭情况;west-ern blot检测SPHK1㊁S1P㊁S1PR3㊁Snail㊁N-cadherin㊁E-cadherin蛋白水平㊂结果:处理24㊁48㊁72h后,与0μg/mL比较,50μg/mL㊁100μg/mL㊁200μg/mL和400μg/mL的HP处理的细胞活力显著降低(P<0.05)㊂HP-L组㊁HP-M组和HP-H组细胞Edu阳性率㊁侵袭细胞数㊁划痕愈合率及Snail㊁N-cadherin㊁SPHK1㊁S1P㊁S1PR3水平显著低于Control组(P<0.05),E-cadherin水平显著升高(P<0.05)㊂HP-H+ K6PC-5组细胞Edu阳性率㊁侵袭细胞数㊁划痕愈合率及Snail㊁N-cadherin㊁SPHK1㊁S1P㊁S1PR3水平显著高于HP-H组(P<0.05),E-cadherin水平显著降低(P<0.05)㊂结论:HP可能通过抑制SPHK1/ S1P/S1PR3信号通路抑制宫颈癌细胞的增殖㊁侵袭和迁移㊂ʌ关键词ɔ㊀槐耳多糖;㊀SPHK1/S1P/S1PR3信号通路;㊀宫颈癌;㊀恶性生物学行为ʌ文献标识码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀㊀ʌdoiɔ10.3969/j.issn.1006-6233.2024.03.011Impacts of Polysaccharide of Trametes Robiniophila Murr on the Malignant Biological Behavior of Cervical Cancer Cells by Regulating theSPHK1/S1P/S1PR3Signaling PathwayLI Lipin,MA Suyan,AN Ruzheng㊃114㊃ʌ基金项目ɔ河北省中医药管理局科研计划项目,(编号:2010132)。
胰岛素抵抗与脂质代谢的关联
胰岛素抵抗与脂质代谢的关联胰岛素是一种由胰腺分泌的激素，其主要功能是调节血糖水平。
然而，胰岛素抵抗是一种病理状态，指的是机体组织细胞对胰岛素的反应减弱，导致胰岛素的生理作用减弱或失去。
胰岛素抵抗的产生与脂质代谢的异常有着密切关联。
一、胰岛素抵抗的机制胰岛素抵抗的机制涉及多个方面，包括基因因素、环境因素和生活方式等。
在基因因素方面，研究发现许多基因与胰岛素抵抗有关，如INSR、IRS1、PPARG等。
环境因素方面，肥胖、高胆固醇饮食、缺乏运动等都会增加胰岛素抵抗的风险。
此外，压力、睡眠不足、吸烟等也可能导致胰岛素抵抗的产生。
二、胰岛素抵抗与脂质代谢的关系1. 胰岛素抵抗与脂肪存储胰岛素抵抗使得胰岛素分泌受限，而胰岛素是促进脂肪合成的重要激素之一。
当胰岛素的作用受阻时，脂肪合成减少，同时脂肪分解增加，导致体内脂肪的积累增加，从而影响脂质代谢的平衡。
2. 胰岛素抵抗与脂肪分布胰岛素抵抗还与脂肪分布的异常有关。
通常来说，腹部肥胖的个体更容易出现胰岛素抵抗。
这是因为腹部脂肪组织内的脂肪细胞对胰岛素的敏感性较低，导致胰岛素的作用受限，进而影响到脂质代谢的平衡。
3. 胰岛素抵抗与血脂异常胰岛素抵抗对血脂代谢有着重要的影响。
一方面，胰岛素抵抗促使脂肪酸的释放增加，这会导致血脂水平的升高。
另一方面，胰岛素抵抗影响肝脏的胆固醇代谢，从而增加了胆固醇在体内的积累，导致血脂异常的发生。
4. 胰岛素抵抗与糖脂代谢紊乱胰岛素抵抗进一步加重了糖脂代谢的紊乱。
由于胰岛素抵抗导致胰岛素作用受限，机体对葡萄糖的利用能力降低，同时胰岛素对升糖激素的抑制作用减弱，导致血糖升高，久而久之会使得胰岛素分泌进一步增加，从而形成恶性循环。
三、如何改善胰岛素抵抗与脂质代谢1. 控制体重减轻体重是改善胰岛素抵抗与脂质代谢的重要方法之一。
通过合理的饮食控制和适当的运动，控制体重能够有效减少脂肪的蓄积，改善脂质代谢的紊乱。
2. 健康饮食合理的饮食结构对维持胰岛素敏感性和脂质代谢平衡至关重要。
罗格列酮说明书
【药物名称】中文通用名称：马来酸罗格列酮英文通用名称：Rosiglitazone Maleate其他名称：罗格列酮、罗格列酮钠、罗西格列酮、圣奥、太罗、文迪雅、Avandia、Rosiglitazone、Rosiglitazone Sodium。
【临床应用】用于2型糖尿病患者。
本药可单独使用，并辅以饮食控制和运动疗法，可控制患者的血糖。
如使用本药或单一其他抗糖尿病药物，并辅以饮食控制和运动疗法，但血糖控制不佳者，本药可与二甲双胍或磺酰脲类药联用。
对服用推荐最大剂量的二甲双胍或磺酰脲类药，但血糖控制不佳者，如本药不能替代原抗糖尿病药，则需在原基础上再联用本药。
【药理】1.药效学本药属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。
本药为过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)的高选择性、强效激动剂。
人类的PPAR受体存在于胰岛素的主要靶组织，如肝脏、脂肪和肌肉组织中。
本药可激活PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。
此外，PPAR-γ反应基因也参与脂肪酸代谢的调节。
在临床研究中，空腹血糖和糖化血红蛋白(HbAlc)的检测结果表明，本药可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。
本药对血糖控制的改善作用较持久，可维持达52周。
本药的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的动物模型[由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和(或)糖耐量下降]中得到显示，可有效地降低动物的血糖，减轻其高胰岛素血症，并可延缓其糖尿病发展。
动物研究提示，本药的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。
本药不会使2型糖尿病和(或)糖耐量减低的模型动物出现低血糖。
2.药动学在治疗剂量范围内，本药的血浆峰浓度与曲线下面积(AUC)随剂量增加而成比例增加。
口服本药后，绝对生物利用度为99%，达峰时间为1小时，平均分布容积约17.6L，约99.8%本药与血浆蛋白(主要为白蛋白)结合。
罗格列酮片的不良反应
罗格列酮片的不良反应罗格列酮片是用于治疗2型糖尿病的药物，其作用可想而知，所以罗格列酮片有哪些不良反应呢?下面是店铺为你整理的罗格列酮片的不良反应的相关内容，希望对你有用!罗格列酮片的不良反应据国外研究资料报道：在临床试验中，约4600名2型糖尿病患者接受马来酸罗格列酮治疗，其中3300人治疗达6个月以上，2000人治疗达12个月以上。
由于马来酸罗格列酮与本品具有相同的活性成份，国内临床研究表明两者具有相似的安全性，因此，本品的不良反应可参照马来酸罗格列酮的资料。
罗格列酮单用和与其它口服降糖药合并用药的研究少数患者服用罗格列酮后可出现轻-中度的贫血和水肿，但毋需中断罗格列酮的治疗。
双盲试验中，贫血的发生率分别为：罗格列酮组1.9%，安慰剂组0.7%，磺酰脲类组0.6%，二甲双胍组2.2%;水肿的发生率分别为：罗格列酮4.8%，安慰剂组1.3%，磺酰脲类组1.0%，二甲双胍组2.2%。
罗格列酮与磺酰脲类药物或二甲双胍合用时，所发生的不良反应类型与单用罗格列酮相似。
罗格列酮与二甲双胍合用，贫血的发生率为7.1%，明显高于单用罗格列酮或与磺酰脲类药物合用，这可能与该组病人基线血红蛋白/血球压积水平较低有关。
实验室结果异常血液学：罗格列酮可致患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量相关(个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达1g/dL和3.3%)。
单用罗格列酮或与二甲双胍/磺酰脲类药物合用时，血液学指标改变的时间和程度是相似的。
罗格列酮与二甲双胍合用组患者贫血的发生率较高，可能与罗格列酮治疗前患者血红蛋白和血球压积水平较低有关。
罗格列酮亦可致白细胞计数轻度下降。
血液学指标降低可能与罗格列酮可增加血容量有关。
血脂：罗格列酮可使患者血脂指标发生改变。
血清转氨酶：在多项临床试验中，共有4598例患者接受本品治疗，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或谷丙转氨酶水平升高发生。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Ｐ＜０．０１）；ＩＳＩ（一５．２３士Ｏ．０８）明显低于对照组（Ｐ＜Ｏ．０１）。罗格 列酮组、二甲双胍组与单纯高脂组相比，空腹血糖、胰岛素
水平、ＨＯＭＡ—ＩＲ明显减少，ＩＳＩ明显增加，差别有显著性
中文摘要
（Ｐ＜Ｏ．０５和Ｐ＜０．０１）。且罗格列酮组较二甲双胍组空腹胰岛
素、ＨｏＭＡ—ＩＲ减少，ＩＳＩ增加明显，差别有显著性（Ｐ＜Ｏ．０１）。
ＴＧ、ＴＣ、ＬＤＬ明显减少，｜玎）Ｌ升高，差别有显著性（Ｐ＜Ｏ．０５
和Ｐ＜Ｏ．０１）。二甲双胍组与单纯高脂组相比，肋Ｌ无显著性
差异（Ｐ＞Ｏ．０５）。且罗格列酮组较二甲双胍组相比，ＴＧ、ＴＣ、 ＬＤＬ减少明显，差别有显著性（Ｐ＜Ｏ．０１）。 ６各组血清ＴＮＦ—ａ、ＩＬ一６、ＦＦＡ比较 实验１６周末，单纯高脂组ＴＮＦ—ａ（２．４士０．２２ ｎｇ／ｍＬ）、ＩＬ一６
与单纯高脂组相比，无显著性差异（Ｐ＞Ｏ．０５）。
４高脂喂养和罗格列酮对血糖、胰岛素和ＨＯＭＡ—ＩＲ、ＩＳＩ的
影响
实验１ ６周末，单纯高脂组空腹血糖（５．７５土１．２６ ｍｍｏｌ／Ｌ）、胰岛素水平（３２．７士８．１ ｍＩＵ／Ｌ）、ＨＯＭＡ—ＩＲ
（８．３４土Ｏ．６５）明显高于对照组，有显著性差异（Ｐ＜Ｏ．０５和
５各组血清ＴＧ、ＴＣ、｝玎）Ｌ、ＬＤＬ比较
实验１６周末，单纯高脂组ＴＧ（１．７７士０．２１ ｍｍｏｌ／Ｌ）、
ＴＣ（３．０３士Ｏ．２ ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＬＤＬ（１．７士０．１４
ｍｍｏｌ／Ｌ）均明显高
于对照组，有显著性差异（Ｐ＜Ｏ．０１），ＨＤＬ（Ｏ．５４土Ｏ．１５ ｍｍｏｌ／Ｌ） 明显低于对照组（Ｐ＜Ｏ．０１）。罗格列酮组与单纯高脂组相比，
（ＦＩＮＳ）、血清甘油三酯（ＴＧ）、总胆固醇（ＴＣ）。第１６周
实验结束称重，眼内眦取血测定ＦＢＧ、ＦＩＮＳ、ＴＧ、ＴＣ、低
密度脂蛋白（ＬＤＬ）、高密度脂蛋白（皿Ｌ），应用放免法测
定ＴＮＦ．ａ、ＩＬ．６。Ｃｕ２＋比色法测定游离脂肪酸含量（ＦＦＡ）。
留取睾周脂肪组织用于ＩＵＰＣＲ及船染色观察脂肪细胞大
小，剩余睾周脂肪及肾周脂肪Fra bibliotek于称重。结果以均数士标准
中文摘要
脂肪细胞因子与高脂饮食大鼠胰岛素抵抗 的关系研究及罗格列酮的保护作用
摘 要
目的：．众所周知脂肪组织作为体内最大的内分泌器官， 能分泌数十种脂肪细胞因子。近年以肿瘤坏死因子一ａ （ＴＮＦ—ａ）、白介素一６（ＩＬ一６）与肥胖相关胰岛素抵抗的关系 倍受关注。胰岛素抵抗不仅是２型糖尿病的基本病理生理现 象，而且是产生高血压、冠心病和动脉粥样硬化的共同土壤， 因此研究ＴＮＦ—ａ、ＩＬ一６在肥胖相关胰岛素抵抗发生中的作用 具有重要意义。脂联素是新发现的脂肪细胞分泌的细胞因 子，低脂联素水平与肥胖、胰岛素抵抗和垒型糖尿病的发生 发展密切相关，成为糖尿病研究领域的一个热点。罗格列酮 作为一种新型胰岛素增敏剂，研究表明它对于改善胰岛素抵 抗，防治动脉粥样硬化具有重要作用，但其作用机制还不清 楚。因此本研究旨在：１．通过高脂饮食喂养雄性ｗｉｓｔａｒ大 鼠建立胰岛素抵抗动物模型，该模型具有肥胖、高胰岛素血 症、高血脂、胰岛素敏感性降低的特点；２．探讨脂肪细胞 因子ｎ师一ａ、ＩＬ一６在胰岛素抵抗发生中的作用，脂联素ｍＲＮＡ 在脂肪组织表达的变化；３．观察罗格列酮对高脂饮食大鼠
影响 实验１６周末，单纯高脂组与对照组相比内脏脂肪重量 （１４．２ｌ士４．７６９）、脂肪细胞直径（１１７．４士１２．４９“ｍ）均明显增
加，差别有显著性（Ｐ＜Ｏ．０１）；罗格列酮组与单纯高脂组相比， 内脏脂肪重量、脂肪细胞直径明显减少，差别有显著性 （Ｐ＜０．０５和Ｐ＜Ｏ．０１），仍高于对照组（Ｐ＜０．０１）。二甲双胍组
差（又±ｓ）表示，所有数据用ＳＰＳＳ １ ３．Ｏ软件处理，组间比 较采用单因素方差分析，相关分析采用Ｐｅａｒｓｏｎ法相关。
结果：
１高脂饮食对各组大鼠体重的影响 实验初，大鼠随机分组，各组体重无统计学差别。高脂 喂养８周时，单纯高脂组体重（３６８．５土２１．６４９）明显高于对 照组，有显著性差异（Ｐ＜Ｏ．０１）。罗格列酮组、二甲双胍组体 重与单纯高脂组相比，无显著差异（Ｐ＞Ｏ．０５）。实验末，单 纯高脂组体重（４２５．３１士２６．５９９）明显高于对照组体重，有显 著性差异（Ｐ＜Ｏ．０１）。罗格列酮组体重与单纯高脂组相比，无 显著差异（Ｐ＞Ｏ．０５）。二甲双胍组体重明显低于单纯高脂组 体重（Ｐ＜Ｏ．０１），仍高于对照组，有显著性差异（Ｐ＜０．０１）。 ２高脂饲养８周对血糖、胰岛素、血脂和ＨＯＭＡ—ＩＲ、ＩＳＩ的
Ｔｍ—ａ、ＩＬ．６及脂联素ｍＲＮＡ在脂肪组织表达的影响，探讨
噻唑烷二酮类药物干预胰岛素抵抗的作用机制。 方法：健康Ｗｉｓｔａｒ雄性大鼠４０只，体重２０１士ｌ ６９，随机 分为２组，正常对照组（１组）１ ０只，给普通饲料喂养；实 验组（２—４组）共３０只，给高脂饲料喂养（含ｌ Ｏ％熟猪油，
中文摘要
２０％蔗糖，２．５％胆固醇，１％胆酸盐）。８周后，实验组血糖、 胰岛素水平、胰岛素抵抗指数均升高，经统计学处理证明胰 岛素抵抗大鼠模型造模成功。将造模成功的２８只大鼠又随 机分为３组即单纯高脂组（２组）、高脂＋罗格列酮干预组（３ 组）、高脂＋二甲双胍干预组（４组）。实验共持续１６周。于 实验８周测体重、采血测定空腹血糖（ＦＢＧ）、空腹胰岛素
影响
中文摘要
高脂８周后，各组血糖无显著性差异，单纯高脂组空腹
胰岛素水平（２９．７士５．１２ ｍＩＵ／Ｌ）、ＴＧ（１．３１土Ｏ．３７ｍｍｏｌ／Ｌ）、
ＴＣ（２．８３士Ｏ．４４
ｍｍｏｌ／Ｌ）、ＨＯＭＡ—ＩＲ（６．６２士Ｏ．５４）均明显高
于对照组，差异有显著性（Ｐ＜Ｏ．０１）；ＩＳＩ（一５．０９士Ｏ．０７）明显
低于对照组，差异有显著性（Ｐ＜０．０１）。罗格列酮组、二甲双 胍组与单纯高脂组相比，以上指标均无显著差异，而与对照
组相比ＨＯＭＡ—ＩＲ明显升高（Ｐ＜０．０１），ＩＳＩ明显降低，差异
有显著性（Ｐ＜０．０１）。三组高脂喂养的大鼠都具有高胰岛素血 症、高血脂、胰岛素敏感性降低的特点。证明胰岛素抵抗模 型建立成功。 ３高脂喂养和罗格列酮对内脏脂肪重量及脂肪细胞大小的