非无菌原料药生产的设备验证
新版GMP-生产设备确认验证
验证与确认
2. 验证工作的重要性: a.验证工作是药品生产质量管理规范的重
要组成部分,是生产质量管理治本的必要 基础; b.验证工作是质量保证的一种手段,质量保 证靠“验证”实现对GMP的承诺。
精品课件
验证与确认
c. 生产中有关操作的有效地控制关键要 素;
d. 为确保产品质量始终如一地达到预期 效果，对关键生产工艺及操作规程要 做定期再验证，即验证不是一次性的 行为。
精品课件
验证与确认
*安装确认（IQ） 安装确认，证实主要安装是按照设计目的 进行的。 *运行确认（OQ） 运行确认证实安装的每个装置能按照预定 的要求操作。 *性能确认（PQ） 性能确认通常指模拟生产试验。
精品课件
验证与确认
b. 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规 定的工艺参数能够持续生产出符合预定 用途和注册要求的产品。 *前验证：正式投产前的质量活动， 是指新产品、新处方、新工艺、新设备 在该工艺正式投入使用前必须完成并达 到设定要求的验证。
精品课件
设备验证
4.什么是关键设备?
在制药生产工艺中，与药物直接接触或者 对产品质量形成潜在影响的设备，应视为关 键设备；
制药工艺用水设备是制药工艺的重要组成 部分及必要的技术支撑，也应视为关键设备。
精品课件
设备验证
5. 设备验证是指对生产设备的设计、选 型、安装及运行的正确性以及工艺适应 性的测试和评估，证实该设备能达到设 计要求及规定的技术指标。
（1）产品放行责任人； （2）质量风险管理； （3）设计确认 ； （4）变更控制； （5）偏差处理 ；
精品课件
GMP 10’版的一些新内容
（6）纠正和预防措施（CAPA） ；
（7）超标结果调查（OOS）； （8）供应商审计和批准 ； （9）产品质量回顾分析； （10）持续稳定性考察计划。
GMP对制药设备要求
直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水、无菌原料药精制工艺用水、
药品工艺用水的制备与设施
工艺用水的重要性与水处理意义
、有效，
。这些水
往往含有悬浮杂质、有机物、
工艺用水的制备
（1998年修订）附录的总则等5条规定：“水处理及其配套系统的
。
饮用水的制备
（见下页）
253.7nm的紫外线照射，破坏细菌细胞内的核酸或使其遗传因子发生突
目 中国药典（2000年版） 欧洲药典（2000年增补版） ① 美国药典（第24
②
来 源 本品为纯化水经蒸馏所得的水 为符合法定标准的饮用水或纯化水经适当方法
由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求得饮用水经蒸馏或反渗透纯
性 状 无色澄明，无臭、无味 无色澄明，无臭、无味 ―――
, 达到分离溶质，浓缩溶液的效果。
纯化水的制备：
蒸馏法
注射用水的制备
1μm的所有不挥发物质和大部份0.09? 1μm的可溶性小分子无机盐，
热源和其它大部份有机物质，方法简单可靠。热源具有不挥发性，
43％、三效的节省65％、四效的节省70％、五效的节省80％。因而为
6－3。
纯化水的储罐和输送管道所用的材料应无毒、耐腐蚀，如：不锈钢，无毒工程塑料；注射
注射用水其储罐的通气口应安装0.22? m孔径的、疏水性的、不脱落纤维材料制作的过滤器；
80℃以上保温或65℃以上保温循环，生物制品用的注射用水可在4℃以
．应制定水系统的清洁管理规程及清洁SOP，内容包括：放水、排净 、消毒、清洁等操作
试验；挑战性试验；灭菌物冷
却水质量
4.2评估项目：热分布试验最冷点与平均温度
药品生产验证指南
药品生产验证指南目录目录-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 2 第一章验证的分类及适用条件 ---------------------------------------------------------------------------------------------------- 4 第一节前验证----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 4 第二节同步验证 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 5 第三节回顾性验证 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 6 第四节再验证---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 81.强制性再验证和检定----------------------------------------------------------------------------------------------------- 82. 改变性再验证------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 83. 定期再验证 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 9 第二章厂房与设施的验证 -------------------------------------------------------------------------------------------------------- 10 第一节GMP对药品生产企业厂房与设施的要求 ---------------------------------------------------------------------- 10 第二节厂房设计的确认-------------------------------------------------------------------------------------------------------- 13 第三章药品生产环境的验证 ----------------------------------------------------------------------------------------------------- 30 第一节药品生产环境---------------------------------------------------------------------------------------------------------- 30 第二节空气洁净技术在药品生产企业的应用 ------------------------------------------------------------------------- 31一、药品生产环境的空气洁净度级别要求 ----------------------------------------------------------------------- 31二、净化空调系统的空气处理措施 ---------------------------------------------------------------------------------- 32三、空气洁净技术的具体应用 --------------------------------------------------------------------------------------- 41第三节空气净化系统的验证 ------------------------------------------------------------------------------------------------- 44一、空气净化系统验证的组成 ----------------------------------------------------------------------------------------- 44二、空气净化系统测试仪器的校准----------------------------------------------------------------------------------47三、空气净化系统的安装确认 ----------------------------------------------------------------------------------------- 49四、空气净化系统的运行确认 ----------------------------------------------------------------------------------------57五、洁净度测定 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 63第四节环境消毒方法及效果的验证---------------------------------------------------------------------------------------- 73一、洁净室的消毒措施--------------------------------------------------------------------------------------------------- 73二、消毒效果的验证 ------------------------------------------------------------------------------------------------------ 79第五节无菌室人员更衣的确认 ---------------------------------------------------------------------------------------------- 89一、建立更衣的标准操作程序 --------------------------------------------------------------------------------------- 89二、人员的发菌量-------------------------------------------------------------------------------------------------------- 90三、更衣的确认程序 ---------------------------------------------------------------------------------------------------- 90第六节HV AC 的通风与除尘系统验证----------------------------------------------------------------------------------- 93一、HVAC 的含义----------------------------------------------------------------------------------------------------------- 93二、通风与除尘的作用--------------------------------------------------------------------------------------------------- 96三、通风与除尘系统的验证 ------------------------------------------------------------------------------------------- 100 第四章纯化水、注射用水(清洁蒸汽)系统的验证 ----------------------------------------------------------------------- 104 第一节概述---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 104 第二节GMP对工艺用水的要求 ----------------------------------------------------------------------------------------- 106 第三节纯化水、注射用水系统------------------------------------------------------------------------------------------- 108一、工艺用水处理的对象 ---------------------------------------------------------------------------------------------- 108二、水的净化技术 -------------------------------------------------------------------------------------------------------- 109三、GMP 对纯化水、注射用水系统的规定------------------------------------------------------------------------ 111第四节纯化水、注射用水系统的验证 ----------------------------------------------------------------------------------- 117一、纯化水、注射用水系统验证的方法 --------------------------------------------------------------------------- 117二、纯化水、注射用水(清洁蒸汽)系统验证的文件----------------------------------------------------------- 119三、纯化水制备设备确认的要点------------------------------------------------------------------------------------- 119第五节纯化水系统的验证---------------------------------------------------------------------------------------------------- 124一、纯化水系统的安装确认 ------------------------------------------------------------------------------------------- 125二、纯化水系统的运行确认------------------------------------------------------------------------------------------ 127第六节注射用水(包括清洁蒸汽)系统的验证 ------------------------------------------------------------------------ 131一、注射用水系统的安装确认 ---------------------------------------------------------------------------------------- 131二、注射用水系统的运行确认 -------------------------------------------------------------------------------------- 133三、注射用水系统的监控(验证)------------------------------------------------------------------------------------- 134四、注射用水系统的日常监测 -------------------------------------------------------------------------------------- 137 第五章其他公用工程的验证 ---------------------------------------------------------------------------------------------------- 139 第一节公用工程的要求------------------------------------------------------------------------------------------------------- 139一、药品生产企业公用工程的主要内容 --------------------------------------------------------------------------- 139二、公用工程的要求 --------------------------------------------------------------------------------------------------- 140第二节洁净室(区)的排水系统和电气照明 ------------------------------------------------------------------------------ 141一、洁净室(区)的排水系统------------------------------------------------------------------------------------------ 141二、洁净室(区)的电气和照明 -------------------------------------------------------------------------------------- 144第三节工业气体的验证------------------------------------------------------------------------------------------------------- 146一、概述-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 147第一章验证的分类及适用条件第一节前验证前验证通常指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。
关于非无菌原料药清洁验证(摘自验证指南)
关于非无菌原料药清洁验证非无菌原料药清洁验证（摘自药品生产验证指南）一、验证目的清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。
随着企业的发展，市场的变化，药品生产厂家的产品品种会逐渐增加，对生产设施和设备要求将向多功能方面发展，因此保证清洁后的设备不会对将生产产品造成污染，就显得尤为重要。
二、清洁程序的一般要求1、设备清洁的原则每一台设备都应有一个清洁程序，程序中应明确规定什么情况下设备或容器应进行清洁。
通常可考虑以下几种情况：a. 新设备使用前。
b. 设备检修前后。
c. 连续使用一段时间后。
d. 当物料出现质量问题或受到污染时。
e. 更换产品。
f. 静置超过一定时间后，在重新使用前。
2、清洁剂的选择a. 在选择清洁剂时，不仅要考虑去除设备中残留的前产品的能力，还要考虑去除在化学生产中可能带入的其他杂质，如起始的原辅料、溶剂、中间体、副产物、降解物等。
b. 与设备材质的相容性c. 清洁剂本身易于清除d. 安全、无毒e. 经济实惠3、清洁级别的划分根据化学合成原料药的工艺特点，由原辅料带入的或在化学反应中生产杂质可以在后面的生产步骤中通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法将杂质除去或降低到一个可以接受的标准。
因此对于前期合成中间体用设备的清洁要求不是很严格。
但是对于活性原料药成分（API）的结晶及之后的所有步骤用设备，要求必须严格地清洗。
因此根据设备的用途，可采用不同的清洁级别。
一般清洁级别可分为两级。
“2级清洁”适用于早期中间体之间的转换，即经过了2级清洁后，设备将用于中间体的生产。
清洁的要求是目检洁净无可见残留物，同时要考虑化学残留量。
“1级清洁”适用于清洁后用于API的生产，清洁的要求是目检洁净无可见残留物，且不仅要考虑化学残留限度，还要考虑清洁剂和微生物残留限度。
《药品生产质量管理规范（修订）》附录2原料药
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录2：原料药附录2：原料药第一章范围第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。
第二章厂房与设施第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。
第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。
第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。
当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章设备第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。
当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。
第七条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。
使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。
第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。
第九条难以清洁的设备或部件应当专用。
第十条设备的清洁应当符合以下要求：（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。
如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。
（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。
第十一条非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。
第四章物料《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录2：原料药第十二条进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。
14-2010版GMP附录2原料药讲解
第五章 验 证
主要内容
工艺验证 清洁验证
工艺验证
原则 确定产品的关键质量属性、关键工艺参数及生产
和工艺控制中的工艺参数范围后进行工艺验证
目标 证明工艺操作的重现性
工艺验证
验证的方式 前验证 同步验证 回顾性验证
工艺验证
回顾性验证的适用情况 关键质量属性和关键工艺参数均已确定 已设定合适的中间控制项目和合格标准 除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的
工艺或产品不合格的问题 已明确原料药的杂质情况
工艺验证
回顾性验证的批次 有代表性的生产批次，包括不合格批次 应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定 必要时可用留样检验获得的数据作为回顾性验证
的补充
工艺验证
验证计划 根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺
验证的运行次数 （通常为连续三批） 对关键工艺参数进行监控 应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内，
必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合 关于免检 规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予
以确认 应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认，应有相应记 录
物料的存放、使用
可在室外存放的物料，应当存放在适当容 器中，有清晰的标识，并在开启和使用前 应当进行适当清洁。
必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的 环境中），应当根据情况重新评估物料的 质量，确定其适用性。
首次采购的最初三批物料全检，全检合格后，方可对后续批 次部分项目检验 检验项目 定期进行全检，并与供应商检验报告比较
定期评估供应商检验报告
每批物料至少做一项鉴别试验 关于鉴别 如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告
非无菌原料药生产设备的清洁验证
不腐 蚀 设备 。 当然清 洁过 程 中如果 使 用 了清 洁剂 需 进行 清
洁 剂残 留限 度 的检测 和 验证 。因此 ， 从产 品污染 和环保 角 度 考 虑 在清 洁 时应 尽量 避 免使 用 清洁 剂 。一 般情 况 下 ． 对
ｇ ｉ ｎ ｅ ｒ ｓ ｏ ｎ ｃ ｌ ｅ ａ ｎ ｉ ｎ ｇ ｖ ａ ｌ ｉ ｄ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｎ ｏ ｎ— ｓ ｔ ｅ ｉｌ ｒ ｅ ＡＰ Ｉ ．Ｔ ｈ ｅ ａ ｒ ｔ ｉ ｃ ｌ ｅ ｉ ｎ ｃ ｌ ｕ ｄ ｅ ｓ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｇ ｎ ｉ ｆ ｉ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｏ ｆ ｖ ａ ｌ ｉ ｄ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ．ｔ ｈ ｅ ｄ ｅ ｖ ｅ ｌ ｏ ｐ ｍｅ ｎ ｔ ｓ ｔ ａ ｇ ｅ ｏ ｆ ｖ ａ ｌ ｉ ｄ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ， ｐ ｒ ｅ ｐ ａ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｔ ａ ｇ ｅ ｏ ｆ ｖ ａ ｌ ｉ ｄ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ， ｉ ｍｐ ｌ ｅ ｍｅ ｎ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｖ ａ ｌ ｉ ｄ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｒ ｅ ｖ ａ ｌ ｉ ｄ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ．
０ ６ ６ ０ ０ ０
［ 摘要】 本文主要对非无菌原料药生产设备清洁验证进行了总述 ， 包括清洁验证的定义、 开发 、 准备 、 实施及再验
证等 ， 为非 无菌 原料 药 生产设 备 清 洁验证 初学 者提 供 参考原料药； 实施 【 中图分类号】 Ｒ ９ ５ 【 文献标识码】 Ｂ 【 文章编号】 １ ６ ７ ４ — ４ ７ ２ １ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ２ （ ａ ） 一 ０ １ ５ ６ — ０ ２
为 了避 免 污 染 和交 叉污 染 ， 原 料 药 生产完 成 后 需 按一 定 的 清洁 规程 对 生产 设备 进行 清 洁 。为确定 清 洁效果 能 否 达到 生 产要 求 ， 需要 进 行清 洁验 证 或 清洁 检查 。清 洁检 查 在此 不 作讨 论 ， 只 对清 洁验 证进 行 阐述 。清 洁验 证是 指 通
非无菌原料药法规-概述说明以及解释
非无菌原料药法规-概述说明以及解释1.引言1.1 概述在药品生产中，无菌原料药一直备受关注，因为其在制备过程中无菌技术要求严格，一旦受到污染可能对患者造成重大安全风险。
然而，与无菌原料药相对应的非无菌原料药也同样重要。
非无菌原料药是指在生产中不要求严格无菌条件的原料药，其在药品制备和生产中的安全性和质量同样需要保障。
本文将重点探讨非无菌原料药的法规要求，包括其定义、特点以及其在药品生产中的重要性。
通过对非无菌原料药的管理规定进行分析，可以更好地了解其在药品生产中的地位和作用，为相关企业和监管部门提供参考和指导。
1.2 文章结构：本文主要分为引言、正文和结论三个部分。
在引言部分，将会对非无菌原料药的概念进行概述，并介绍本文的结构和目的。
在正文部分，将会详细讨论非无菌原料药的定义和特点，以及其在法规方面的要求。
最后，在结论部分，将对非无菌原料药法规进行总结，并展望未来可能的发展方向。
通过这样的结构安排，读者可以清晰地了解整篇文章的内容逻辑和章节安排，有助于更好地理解和理解非无菌原料药法规。
1.3 目的本文的目的是探讨非无菌原料药法规的相关内容，分析非无菌原料药的定义、特点以及法规要求。
通过对比无菌原料药和非无菌原料药的区别，我们可以更好地理解非无菌原料药在药品生产中的重要性和特殊性。
同时，本文也旨在提高读者对非无菌原料药法规的认识，促进相关领域的研究和发展，为保障药品质量和安全提供参考和指导。
通过阐述对非无菌原料药法规的总结和展望，希望能够进一步推动相关法规的完善和优化，为药品行业的发展做出贡献。
2.正文2.1 非无菌原料药的定义和特点非无菌原料药是指在生产过程中未经无菌处理或在无菌条件下生产的原料药。
与无菌原料药相比，非无菌原料药在生产过程中可能存在微生物污染风险。
因此，在药品生产中，对于非无菌原料药的质量和安全性要求更高。
非无菌原料药的特点包括：1. 微生物污染风险：由于未经过无菌处理或在无菌条件下生产，非无菌原料药可能受到空气、设备或人员等因素的影响而存在微生物污染的风险。
药品GMP认证(原料药)检查评定标准
机构与人员药品GMP认证（原料药）检查评定标准一、药品GMP认证（原料药）检查项目共172项，其中关键项目（条款号前加“*”）47项，一般项目125项。
二、药品GMP认证（原料药）检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目，并进行全面检查和评定。
三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。
其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。
四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。
五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。
检查组应调查取证并详细记录。
六、结果评定（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的，企业必须立即改正；不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。
严重缺陷或一般缺陷＞20%的，不予通过药品GMP认证。
- 1 –培训教材一、机构与人员*0301 企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。
看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容，并有负责培训的职能部门/人员。
1．有企业的组织机构图。
1．1组织机构图中体现企业各部门的设置、隶属关系及各部门之间的关系，其中生产和质量管理部门分别独立设置。
1．2组织机构图中体现质量管理部门受企业负责人直接领导。
1．3组织机构图中明确各部门名称及部门负责人。
2．岗位职责。
2．1制定了各级领导的岗位职责。
2．2制定了各部门及负责人的职责，特别是质量管理部门有独立的权限，并能对生产等部门执行《药品生产质量管理规范》进行临督和制约。
2．3制定了各岗位的岗位职责。
2．4岗位职责的制定能体现GMP的所有规定，权力、责任明确，且无交叉，无空白。
0302 企业应配备一定数量的与药品生产相适应的具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责的管理人员和技术人员。
原料药工艺验证
原料药工艺验证一、相关法规及术语相关法规：药品生产质量管理规范（2010年修订）原料药附录ICH Q7A：原料药GMP指南相关术语：非无菌原料药：法定药品标准中未列有无菌检查项目的原料药。
关键质量属性（CQA）定义：指某种物理、化学、生物学、或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。
（2010版GMP 附录2原料药）关键工艺参数（CPP）定义：凡是对工艺安全及其对产品质量直接造成影响的参数。
可能对产品质量造成影响的关键工艺参数。
（药品GMP指南原料药）。
此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监控及控制，确保生产产品的质量。
溶剂：中间体或原料药中用作制备溶液或悬浮液的载体的无机或有机液体。
（ICH Q7A）杂质：存在于中间体或原料药中，任何不希望得到的成分。
（ICH Q7A）工艺助剂：在原料药或中间产品生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料（如助滤剂、活性炭，但不包括溶剂）。
（2010版GMP 附录2原料药）母液：结晶或分离后剩下的残留液。
（2010版GMP 附录2原料药）二、验证前的准备1、确认关键质量属性（CQA）CQA举例：性状、鉴别、含量、物化性质（PH、熔点、折光率等）、纯度、粒度、晶型，微生物纯度等2、确认关键工艺参数及其控制范围（CPP）可能对产品质量造成影响的典型“关键工艺参数”，包括如下几个方面：温度、压力（真空）、重量、质量、体积、浓度、pH 值、时间（持续时间）、尺寸、数量、滴加速度、加热或冷却速率、搅拌转速等。
在对“关键工艺参数”进行鉴别之前，有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤。
这样做的目的是，可以通过检测每个工艺步骤的结果，分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响。
3、关键工艺步骤通过风险评估确定关键工艺步骤，因为，并不是所有工艺步骤都需要验证，要将验证的重点放在关键工艺步骤上。
关键步骤包括：任何改变产品形状的步骤；所有影响产品均一性的步骤；所有影响鉴定、纯度或规格的步骤；延长储存期的步骤。
非无菌原料药生产设备的清洁及清洁验证浅谈
非无菌原料药生产设备的清洁及清洁验证浅谈摘要：本文通过对非无菌原料药厂目前清洁及清洁验证现状进行分析，针对存在的问题对非无菌原料药所用设备的清洁方法、清洁程度及清洁验证进行了详细的阐述，为非无菌原料药厂的清洁及清洁验证提供参考依据。
关键词：原料药设备清洁设备清洁验证近些年来，随着各国GMP规范的要求越来越严格，对产品交叉污染的预防是国内外药品生产监管机构最为关注的问题之一，也是保证药品质量的一个关键因素。
对于非无菌原料药设备的清洁，近些年来的关注也有了明显的提高，由于没有法规和指南对原料药设备的清洁与制剂设备清洁的给一个明确的区分或指南，导致一些非无菌原料药厂的清洁及验证盲目的跟从，不分清洁程度和必要性，全部按一个方法清洁，按一个标准要求，这样一来对生产厂家增加了无谓的生产成本，二来造成了对清洁及清洁验证的误解，认为是为了应付GMP检查的临时任务，只要蒙混过关即可。
笔者下面就自已的一些思考及建议写出来，以便相关原料药生产厂家参考。
对设备进行清洗是防止药品污染和交叉污染的必要手段，清洁验证的目的就是为了保证按既定规程清洁后设备中残留物的量不影响下个（批）产品的疗效、质量和安全性。
一、非无菌原料药设备清洁种类及用途非无菌原料药设备清洁一般分两种，批次间清洁和彻底清洁。
批次间清洁是同一产品连续生产在每批结束后对设备的清洁，适用于产品自身容易降解的产品或有微生物要求的产品所用设备的清洁，防止降解物或微生物残留到下批中，笔者认为若原料药本身不存在降解或微生物要求，批次间的清洁是没有必要的，最多也只是将上批残留的明显料迹去除即可。
彻底清洁是适用于换产品时的设备清洁，以防止不同产品间的交叉污染，另外当同一产品连续生产一段时间后为了防止降解物或微生物的畜积对下一批产品的污染时也应进行彻底清洁，连续生产多少批或多长时间进行一次彻底的清洁需要根据产品的特性评估确定。
二、非无菌原料药设备清洁方法的建立无论是批次间清洁还是彻底清洁，都应建立适宜的清洁方法，清洁方法必须与每个设备的具体特性及实际操作相结合，保证产品接触的所有设备表面得到清洁，包括物料通过的管道及辅助设备，清洁方法必须有很强的可操作性，并且应把清洁剂名称、用量、清洁工具以及设备的拆装顺序都写清楚，必要的时候应将检查点及注意事项都写上，通常批次间清洁方法要简单一些，无特殊要求的话不需要拆卸设备。
GMP2010 附录2——原料药
附录2：原料药第一章范围第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
第二条原料药生产起始点必须按注册批准的工艺执行。
第二章厂房与设施第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。
第四条原料药的质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，如应根据工艺要求设定相应厂房的洁净度级别。
第五条质控实验室区域通常应与生产区分开。
当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章设备第六条设备所需的润滑剂、加热液或冷却剂等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。
当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。
第七条原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。
使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。
第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备可以共用的理由，并有防止交叉污染的措施。
第九条难以清洁的设备或部件应专用。
第十条设备的清洁1）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。
如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
2）非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。
3）对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。
第十一条非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。
第四章验证第十二条关键的工艺参数或特性通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的重现性，包括：1）确定产品的质量特性；2）确定影响产品质量特性的关键工艺参数；3）确定常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。
《药物制剂工程技术与设备》复习小抄本(1)
《药物制剂工程技术与设备》——天药08（2）适用一、名词解释1、空气净化：指对空气洁净度、静压等为主要目的的进行控制的空气调节技术，是为去除空气中的污染物质，使空气洁净的行为。
2、技术夹层：主要对水平构件分隔构成的供安装管线等设施使用的建筑夹道。
3、超滤法：指通过膜表面的微孔结构对物质进行选择性分离的水处理技术。
4、渗漉法：指将适度粉碎的药材于渗漉器中，由上部连续加入的溶剂渗过药材层后从底部流出渗漉液而提取有效成分的方法。
5、粉碎：指借助机械力将大块固体物质碎成适用程度的操作过程。
6、浸渍法：指处理的药材于提取器中加适量溶剂，用一定温度和时间进行浸提，使有效成分浸出并使固、液分离的方法。
7、冷冻干燥：指将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。
8、洁净室：是根据需要对空气中的尘粒、微生物、温度、湿度、压力、和噪声进行控制的密闭空间，并以其空气洁净度级别符合有关规定为主要特征。
9、可行性研究：是投资前期，通过调查研究，运用多种科学成果，对具体工程项目建设的必要性、可能性与合理性进行全面的技术经济论证。
10、干燥：指利用热能除去含湿的固体物质或膏状物中所含的水分或其他溶剂，获得干燥物品的工艺操作。
11、反渗透法：指将水通过半透膜去除杂质，从而得到纯净的水。
12、筛分：指将某粒度分布的粉体通过单层或多层筛孔按粒度分成两种或多种不同粒度的过程。
13、电渗析：在外加直流电场作用下，利用离子交换膜对溶液中离子的选择透过性，使溶液中阴、阳离子发生离子迁移，分别通过阴、阳离子交换膜而达到除盐或浓缩目的。
14、验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期效果的有文件证明的一系列活动。
二、选择、填空题1、制药机械的分类按GB/T 15692分为8类，包括3000多个品种规格。
其中制剂机械按剂型分为14类。
2、制药工程项目的设计包括三个阶段：设计前期工作阶段，设计工作阶段和设计后期服务阶段。
非无菌化学原料药工艺验证的关注点
非无菌化学原料药工艺验证的关注点摘要：工艺验证是为了证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证活动。
有效的工艺验证对持续稳定的保证产品质量有非常重要贡献。
关键词：非无菌；原料药；工艺验证；关注点1.不应跨过中试进入工艺验证工艺验证一般分三个阶段，工艺设计、工艺验证、持续工艺验证。
一个良好的原料药生产工艺需要经过小试、中试、大生产，并由实验技术人员的先期工艺设计开发，基于从开发和工艺放大过程中得到相关的实验数据来支撑后续的工艺放大，各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同，研究的重点也有差异，制备的规模逐渐也由小变大。
由于工艺验证是个周期比较长的工作，所以应该避免出现跨过中试，直接将小试的数据作为工艺验证的依据。
这里应该充分考虑化学原料药生产工艺的的特殊性。
比如放大效应，传热速度不同导致的降温或升温时间会延长。
特别是实验室中用到的设备不管是材质、设备容积大小、试剂的级别等都和生产车间用到的设备和试剂都有着很大的差别，甚至一些反应的参数也会发生明显的差异，比如拌和速度不同而导致短时间难以使物质均匀，非均相反应混合效果差等。
所以为了规避安全和质量上的风险，企业可根据对工艺的熟悉度和历史经验决定中试生产，以减少工艺放大失败的可能性。
当然，在中试之后可以进行试生产或预验证，进一步确认工艺之后，再进行工艺验证。
2.应确认工艺验证前的准备工作（1）应该对工艺验证前的工作进行确认并符合要求，比如厂房（洁净区和一般生产区等），设施（如水系统、空调系统、压缩空气、氮气系统等），设备确认（如反应釜、过滤器、离心机、粉碎机、干燥器、合器等），分析方法验证（如原料药、中间体和起始原料、微生物方法等）。
（2）所有负责本次验证的相关人员，要求应具备相应的资质、有专业背景和相关经历，理解并熟悉本岗位职责，经过培训并考核合格。
其目的是为了确保所有的生产操作人员在日常的工作过程中，能保证工作质量的同时，避免由于对工艺本身不够了解导致工艺验证的过程中出现问题，无论是造成安全事故或者是验证过程中导致器材出现损坏，进而产生的财务损失都是不必要的，造成整体的工作质量不断下降。
回顾性验证如何操作
回顾性验证如何操作
答：回顾性验证是对生产工艺相对稳定，正常上市的品种积累一定批次的数据进行分析，以证明该工艺达到预定接收指标的活动。
回顾性验证适用于原料药和非无菌工艺验证。
一、验证条件：
–使用的同一原辅料供应商
–相同的生产设备
–至少20批次的数据
–检验方法经过验证
–批记录符合GMP要求
–生产过程的工艺参数是标准化的，并一直处于受控状态
–有QA监控记录
–定期对环境、水系统等公用系统进行监控，并有记录
–有批成品检验记录和报告
–有原辅料、中间品检验记录和报告
–有偏差调查报告和记录
二、验证方法：
收集数据：
–批生产记录，包括QA监控记录
–原辅料检验记录和报告
–批成品检验记录和报告
–中间品检验记录和报告
–各偏差调查报告包括环境监测、水系统监测、产品或中间品等的不合格数据
–质量投诉记录
数据统计和趋势分析：
–分析生产工艺过程中主要操作步骤和工艺参数的差异性
–统计质量检验数据
–统计各批次的收率（或成品率）
–对统计的数据，制作控制图（一般采用X-MR控制图），计算控制限度
–绘制X图和MR图，进行趋势分析
三、验证方案内容应包含：
–目的：
–范围：
–职责：
–设备描述：
–产品处方：
–质量标准：
–工艺流程（包含工艺参数）–数据收集、统计和趋势分析–结论和评价。
药品生产质量管理规范(2010年修订)附录
药品生产质量管理规范(2010年修订)附录第一章本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
原料药生产起始点必须按注册批准的工艺执行。
第二章厂房与设施非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。
原料药的质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，如应根据工艺要求设定相应厂房的洁净度级别。
质控实验室区域通常应与生产区分开。
当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章设备设备所需的润滑剂、加热液或冷却剂等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。
当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。
原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。
使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。
使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备可以共用的理由，并有防止交叉污染的措施。
难以清洁的设备或部件应专用。
设备的清洁1 同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。
如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
2 非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。
3 对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。
非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。
第四章验证关键的工艺参数或特性通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的重现性，包括：1）确定产品的质量特性；2）确定影响产品质量特性的关键工艺参数； 3）确定常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。
验证应扩展到对原料药质量，尤其对纯度和杂质有重要影响的关键操作。
(整理)药品生产质量管理规范年修订》附录-原料药
《药品生产质量管理规范（2010修订）》附录原料药2011-02-25目录原料药 (2)第一章范围 (2)第二章厂房与设施 (2)第三章设备 (2)第四章物料 (3)第五章验证 (4)第六章文件 (6)第七章生产管理 (7)第八章不合格中间产品或原料药的处理 (10)第九章质量管理 (11)第十章采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求 (12)第十一章术语 (14)附录1原料药第一章范围第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
第二条原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。
第二章厂房与设施第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。
第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。
第五条质量控制实验室通常应当与生产区分开。
当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章设备第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。
当任何偏离上述要求的情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产品的质量和用途无不良影响。
第七条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。
使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。
第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。
第九条难以清洁的设备或部件应当专用。
第十条设备的清洁应当符合以下要求：（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。
如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。
工艺验证方案模版(原料药)
工艺验证方案本公司产品XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，故对其进行工艺验证，本工艺验证采用同步验证的方式。
本生产工艺的验证是由质量管理部负责组织，生产技术部、设备工程部、生产车间及QC检验室有关人员参与实施。
本工艺验证方案参考了ICH Q7A的生产工艺验证的指导原则。
验证小组成员方案制订方案审核方案批准目录1. 基本情况 61.1. 概述 61.2. 生产工艺 61.2.1. 生产工艺流程图 61.2.2. 生产工艺的详细描述 61.2.3. 关键工艺步骤和参数 62. 验证目的 73. 验证前提 73.1. 工艺环境包括公用系统情况 73.2. 工艺设备情况 73.3. 所用原辅料和包装材料情况 73.4. 所用文件的准备情况 83.5. 人员情况 84. 验证方案 84.1. 验证计划 84.2. 第一步反应（生产XXXXX粗品）的验证（应包括所有重点考察的生产关键参数、结晶、离心、干燥） 84.2.1第一步反应（生产XXXXX粗品）关键工艺参数验证 84.2.2第一步反应收率情况验证 94.2.3第一步反应中间体的质量情况验证 94.3. 粗品精制工序的验证 104.3.1溶解脱色验证 104.3.2 结晶工序验证 104.3.3 分离工序验证 114.3.4 干燥工序验证 124.3.5小批成品收率情况验证 124.3.6小批成品的质量情况验证 134.4批混合工艺的验证 134.4.1批混合工序关键工艺参数验证 134.4.2批混合效果的验证 134.5最终成品的质量情况验证 145. 偏差处理 146.验证结果评定与结论： 151. 基本情况1.1. 概述本公司生产的XXXXX是非无菌原料药产品，为保证生产工艺在实际生产中的有效性和可靠性，采取同步验证的方式来验证XXXXX的整个生产工艺过程（说明是按变更管理规程而进行的验证）。
1.2. 生产工艺1.2.1. 生产工艺流程图应有洁净区的标识。
非无菌原料药生产设备的清洁验证
非无菌原料药生产设备的清洁验证本文主要对非无菌原料药生产设备清洁验证进行了总述，包括清洁验证的定义、开发、准备、实施及再验证等，为非无菌原料药生产设备清洁验证初学者提供参考。
标签：生产设备；清洁验证；非无菌原料药；实施为了避免污染和交叉污染，原料药生产完成后需按一定的清洁规程对生产设备进行清洁。
为确定清洁效果能否达到生产要求，需要进行清洁验证或清洁检查。
清洁检查在此不作讨论，只对清洁验证进行阐述。
清洁验证是指通过科学的方法采集足够的数据，并对数据进行分析总结，得出按一定的清洁规程清洁后的设备，能够始终如一的达到预定的清洁标准。
清洁验证通常适用于关键清洁，如不同产品生产之间的清洁、API接触表面的清洁，非关键的清洗如同一产品或中间体不同批次间的清洁、地板墙壁或容器外部的清洁等不一定需要清洁验证。
清洁验证对多品种的共用设备来说非常重要[1]。
清洁验证结论的准确性和完整性是验证的核心。
为了保证验证的完整性和科学性，清洁验证一般分为一下4个阶段。
（1）开发阶段：制定清洁SOP，并进行培训；（2）准备阶段：包括确定取样点和清洁目标物、确定残留限度、编写验证方案、进行分析方法验证等；（3）验证的实施；（4）监控和再验证[2]。
本文从以上几个主要方面进行论述。
1 制定清洁SOP制定清洁规程前需要根据需清洁的目标产物特性和需清洁的设备特性选择合适的清洁方法和清洁剂，并确定清洁周期。
1.1 清洗方法的选择一般清洗方法主要有手工清洗和自动清洗两种或这两种方法的结合。
手工清洗的主要特征是人持清洁工具對设备进行清洁，通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到指定区域，比较繁琐，人为影响因素较多，但是某些清洁区域只能人工清洗。
自动清洗是指设备按一定的程序自动完成清洁，对设备要求较高，但自动清洗的重现性较好。
通常根据设备的情况选择合适的清洗方法。
1.2 清洁剂的选择原料药生产企业可采用水或者水与清洁剂混合来作为清洁溶剂。
所选用的清洁剂要求能有效溶解残留物，且不腐蚀设备，当然清洁过程中如果使用了清洁剂需进行清洁剂残留限度的检测和验证。
2010版GMP无菌及非无菌要求的制剂生产洁净度要求
09版GMP无菌及非无菌要求的制剂生产洁净度要求无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：相当于100级（层流）高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。
通常用层流操作台(罩)来维持该区的环境状态。
层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m／s。
应有数据证明层流的状态并须验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。
B级：相当于100级（动态）指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。
C级（相当于10,000级）和D级（相当于100,000级）指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：注：(a)指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和／或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。
应对A级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对B级区“动态”也进行频繁测定。
A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区也宜达到此标准。
(b)生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。
药品或敞口容器直接暴露环境的悬浮粒子动态测试结果应达到表中A级的标准。
灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试结果，可允许这种情况下的测试结果并不始终符合标准。
(c)为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。
空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器(HEPA)。
(d)本附录中“静态”及“动态”条件下悬浮粒子最大允许数基本上对应于ISO14644-10.5μm悬浮粒子的洁净度级别。
(e)这些区域应完全没有大于或等于5μm的悬浮粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何悬浮粒子，因此将标准设成1个／米3，但考虑到电子噪声、光散射及二者并发所致的误报因素，可采用20个／米3的限度标准。