无菌原料药概述

目录

1 概述 1

2 验证目的 1

3 适用范围 1

4 职责 1

5 验证人员 1

6 验证要求 1

7 验证工艺 2

8 工艺描述 2

9 取样计划及可接受标准 5

10 验证过程 6

11 验证结果与评价 8

12 偏差 10

13 稳定性试验 10

14 再验证 10

1 概述

1.1 产品描述

1.2 公司生产的*****为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括精制结晶、过滤洗涤烘干、包装和无菌生产验证，以及不溶性颗粒的控制。

1.3 验证采用同步验证，取连续三批试生产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数据分析。

1.4 本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌生产验证已完成的基础上进行的。

2 验证目的

通过验证证明*****无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。

3 适用范围

适用于公司*****无菌原料药生产工艺的验证

4 职责

4.1 生产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）。

4.2 生产车间负责生产的进行和批生产记录的填写。

4.3 质量管理部负责检验方法的验证和中间过程、产品的检测。

4.4 验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。

5 验证人员

姓名所在部门职务验证分工

6 验证要求

6.1 所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项目

主要原辅料检测情况

原辅料名称产地批号质量标准检测结果检测报告编号结论备注

6.2 所有仪器、仪表均校验合格，所有设备性能确认完好

6.2.1 仪器、仪表校验情况

仪器、仪表名称编号型号测量范围精度校验情况校验人备注

6.2.2 主要设备验证情况

设备名称验证时间验证结果验证主管

结晶罐

过滤洗涤干燥器（三合一）

6.3 取样：本验证不论何种样品的取样均采用B、M、E制度，即开始、中间和末了，将样品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；中间的1/3为M，末了的1/3为E。

6.3.1 验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。

6.3.2 每个部位的样品，必须单独测试有关项目。

7 验证工艺

操作规程、质量标准及存放地点

名称编号存放地点备注

*****无菌原料药操作规程

*****无菌原料药质量标准

无菌过滤验证方案

8 工艺描述

8.1 工艺流程图及工序管理点

8.1.1 工艺流程图

溶剂活性炭

原料 A

A 无菌液

溶剂活性炭

原料 B

B 无菌液

产品

8.1.2 工序管理点

工序质量控制点控制项目控制指标检验方法频次

精制 A

无菌液澄明度≤8点目测 1次/批

B

无菌液澄明度≤8点目测 1次/批

结晶搅拌速度 Hz 变频器 1次/批

温度℃温度计随时

过滤洗涤干燥洗涤洗涤溶剂量 L 计量 2次/批

洗涤溶剂

澄明度≤8点目测 1次/批

干燥澄明度≤8点目测 1次/批

真空度≤-0.09MPa 真空表随时

温度℃温度计随时

8.2 工艺过程简介

8.2.1 无菌液A制备

将****L溶剂放入不锈钢反应锅中，开搅拌投入**Kg原料A，升温至**℃，待A全部溶解后，加活性炭*kg，搅拌**分钟，将料液放入压滤罐压入预过滤间中间贮罐中，反应锅用溶剂淋洗，也经压滤罐压入贮罐。

将中间贮罐中的A溶液经0.45μm钛棒和0.22μm滤芯精滤压滤到结晶罐。

8.2.2 无菌液B制备

同8.2.1操作，得到无菌液B。

8.2.3 成盐结晶

开结晶锅搅拌，调节搅拌速度至**Hz，于**℃以**L/min速度滴加经精滤的无菌液B，滴毕，调节搅拌速度为 **Hz搅拌**分钟，静置**分钟。

8.2.4 过滤、洗涤、干燥

将结晶液放入过滤洗涤干燥器（三合一）中，抽真空过滤、滤干，放入**L溶剂打浆洗一次，浸泡**分钟，再抽真空过滤，压干，再放入**L丙酮重复上述操作，压干后。将夹套内通入**℃热水抽真空干燥，取样测水份合格（水份≤4.0%）后，出粉。

8.3 关键工艺步骤关键参数及目标控制值

工艺过程关键工艺参数工艺参数限度目标控制值

A无菌液制备溶解溶解温度

溶解时间 **℃

**min 溶液澄清

脱色、

预过滤脱色时间 **min 细菌内毒素≤0.25EU/ml

精滤

（无菌过滤）滤材孔径

微生物

澄明度 0.22μm 起泡点试验合格

微生物≤10个/100ml

不溶性微粒≤8点

B无菌液制备溶解溶解时间 **℃

**min 溶液澄清

脱色、

预过滤脱色时间 **min 细菌内毒素≤0.25EU/ml

精滤

（无菌过滤）滤材孔径

微生物

澄明度 0.22μm 起泡点试验合格

微生物≤10个/100ml

不溶性微粒≤8点

成盐结晶滴加滴加温度 **℃结晶完全

（测母液中A以及产品含量）

滴加速度 **L/min

滴加搅拌速度

滴加时间 **Hz

**min

搅拌搅拌速度

搅拌时间 ** Hz

**min

静置静置时间 **分钟

过滤、

洗涤、

干燥、过滤滤材及孔径 20μm烧结板过滤时间≤母液中产品含量≤%

洗涤初洗涤溶剂用量

浸泡时间

再洗涤溶剂用量

浸泡时间总杂质A残留量≤0.1%

干燥热水温度

真空度

干燥时间水份≤4%

8.4 成品质量标准