无菌原料药设计及要求详解演示文稿
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《无菌药品生产》PPT课件
要求，企业应当制定相当于或高于此规定的控制方法
精品医学
2
无菌药品制造过程控制
主要内容
• 无菌药品基本的GMP要求 • 无菌药品公用设施及验证 • 工艺过程要求及验证 • 环境控制 • 人员卫生及设施 • 洁净区管制 • 消毒灭菌方法及验证 • 质量控制方法
精品医学
3
无菌药品制造过程控制
无菌药品的类型
子 – 清洗困难的区域 ,有时使用在线清洗（CIP）
精品医学
28
无菌药品制造过程控制
交叉污染的避免－VI
• 清洗／清洁和去除污染
– 除去污物的程序 – 除去所有的化学清洗剂残留或消毒剂残留 – 必须除去或降低微生物
精品医学
29
无菌药品制造过程控制
卫生设施 – I
• 工作流程
– 通过设计避免潜在的污染
0.5微米(d) 3,500 3500
350 000 3 500 000
5微米 1(e) 1(e) 2000 20 000
0.5微米(d) 3500
350 000 3 500 000 未定义(f)
5微米 1(e) 2000 20 000 未定义(f)
精品医学
13
无菌药品制造过程控制
注释
• a: 粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于A级区域应使用连续的 测试系统进行检测，并推荐使用B级区作为环境。例行监测对于A、B 级区总的取样容积应不少于1立方米，C级区最好也执行这个标准。
精品医学
31
无菌药品制造过程控制
卫生设施 – III
• 清场检查 • 过程检查
– 前批所有的文件和物料应被移去 – 所有的装置和设备应被清洁并有适当的状态表
示 – 清场检查单的使用
精品医学
2
无菌药品制造过程控制
主要内容
• 无菌药品基本的GMP要求 • 无菌药品公用设施及验证 • 工艺过程要求及验证 • 环境控制 • 人员卫生及设施 • 洁净区管制 • 消毒灭菌方法及验证 • 质量控制方法
精品医学
3
无菌药品制造过程控制
无菌药品的类型
子 – 清洗困难的区域 ,有时使用在线清洗（CIP）
精品医学
28
无菌药品制造过程控制
交叉污染的避免－VI
• 清洗／清洁和去除污染
– 除去污物的程序 – 除去所有的化学清洗剂残留或消毒剂残留 – 必须除去或降低微生物
精品医学
29
无菌药品制造过程控制
卫生设施 – I
• 工作流程
– 通过设计避免潜在的污染
0.5微米(d) 3,500 3500
350 000 3 500 000
5微米 1(e) 1(e) 2000 20 000
0.5微米(d) 3500
350 000 3 500 000 未定义(f)
5微米 1(e) 2000 20 000 未定义(f)
精品医学
13
无菌药品制造过程控制
注释
• a: 粒子测量应使用粒子计数器进行测量，对于A级区域应使用连续的 测试系统进行检测，并推荐使用B级区作为环境。例行监测对于A、B 级区总的取样容积应不少于1立方米，C级区最好也执行这个标准。
精品医学
31
无菌药品制造过程控制
卫生设施 – III
• 清场检查 • 过程检查
– 前批所有的文件和物料应被移去 – 所有的装置和设备应被清洁并有适当的状态表
示 – 清场检查单的使用
无菌药品生产培训材料
Module 14 | Slide 33 of 62 January 2006
4.22 – 4.23
无菌药品的生产
生产加工
含菌量测定
产品: 灭菌前 确定内控限度 溶液灌封前经过滤 (特别是LVP)
压力解除出口– 气体经除菌过滤器过滤 原料的微生物污染降至最低 根据各自标准进行监测
Module 14 | Slide 34 of 62 January 2006
– 合格标准 – 调查 再验证：定期和变更之后
新工艺验证
重大变更后再验证 定期
Module 14 | Slide 31 of 62 January 2006
4.17, 4.18, 4.28
无菌药品的生产
生产加工
水源和水处理系统及处理过的水
定期监测
化学物质
微生物污染
内毒素
水的标准
结果记录及采取的措施
<3 5
50 100
Module 14 | Slide 15 of 62 January 2006
接触碟 (55mm 直径) (CFU/plate)
<3 5
25 50
手套表面 (5 手指) (CFU/glove)
<3 5 -
无菌药品的生产
人员
洁区内人员数应尽可能少
尤其是无菌生产
从外部进行监测和控制 对所有员工进行培训，包括清洁工和修理工
一般要求
经过滤的空气
通过气锁进入洁区
人流、设备 物流
操作隔离区
备料 (容器和包装) 产品生产 灌装、灭菌等
Module 14 | Slide 4 of 62 January 2006
1.1 – 1-2
无菌药品的生产
无菌药品生产管理(PPT 46页)
▪ 严格的物料平衡。
2020/3/15
23
药品认证管理中心
灭菌设备的状态和维护
❖ 关键仪表的校验 ❖ 灭菌工艺再验证状态 ❖ 设备工作日志、故障、修理、确认 ❖ 设备变更管理 ❖ 设备预修计划和实施 ❖ 防止二次污染系统的日常检查方法与记录
2020/3/15
24
药品认证管理中心
小结
❖以大容量注射剂为例介绍基于风险进行检 查的方法
2020/3/15
31
药品认证管理中心
灌装数量及试验可接受标准
❖ 培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小 的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基 模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：
❖ （一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。
❖ （二）灌装数量在5000至10000支时：
➢预冻温度 ➢预冻速率 ➢预冻时间
2020/3/15
36
药品认证管理中心
冻干步骤
❖升华干燥：将完全冻结的产品置于一个密 闭的真空容器中加热，冰晶升华成水蒸汽 逸出，使产品脱水干燥。
❖关键参数
➢升华温度 ➢真空度 ➢冷凝器温度
2020/3/15
37
药品认证管理中心
冻干步骤
❖解吸干燥：搁板提供给药品更高的温 度，使吸附水在高能量解吸逸出，从 而使药品达到所规定的含水量。
❖针对不同产品、不同剂型、不同工艺等检 查的重点也有所不同
2020/3/15
25
药品认证管理中心
非最终灭菌药品
❖常见的有：冻干粉针剂、部分小容量注射 剂
❖制品通常是不耐热的，不能通过最终热处 理的方式去除制品中可能存在的微生物；
❖保证产品无菌性主要是通过对生产的每个 阶段微生物污染的控制。
GMP(修订)――附录1无菌药品PPT课件
第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：
（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样 点的位置并进行日常动态监控。
（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进 行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏 尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级 洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及 任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许 灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。
解读：1、无菌药品应最大限度地防止污染； 2、人员的技能、培训和工作态度； 3、无菌药品生产必须按经验证的方法和规程进行； 4、产品质量不能依赖于最终处理可检验。关键是在于生产过程控
制。
附录1：无菌药品
第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终 灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用 无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
附录1：无菌药品
第二章 原则
第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低 微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其 工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精 心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能 只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远 程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。
（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基 模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。
（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样 点的位置并进行日常动态监控。
（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进 行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏 尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级 洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及 任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许 灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。
解读：1、无菌药品应最大限度地防止污染； 2、人员的技能、培训和工作态度； 3、无菌药品生产必须按经验证的方法和规程进行； 4、产品质量不能依赖于最终处理可检验。关键是在于生产过程控
制。
附录1：无菌药品
第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终 灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用 无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
附录1：无菌药品
第二章 原则
第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低 微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其 工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精 心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能 只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远 程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。
（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基 模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。
无菌原料药生产工艺
无菌原料药生产工艺
无菌原料药生产工艺是指在生产过程中要保证药品的无菌性，即防止药品受到外界微生物的污染。
无菌原料药生产工艺分为以下几个环节：
1. 无菌培养基制备：首先需要制备无菌培养基，培养基的制备过程要保证无菌操作。
常见的培养基包括液体培养基和固体培养基，液体培养基多用于液体发酵，固体培养基多用于固体发酵。
2. 发酵：原料药的生产过程中，大部分都需要通过发酵来制备。
发酵过程需控制温度、pH、氧气供应等条件，保证菌株能够
正常生长繁殖，产生所需的活性物质。
3. 采集细胞: 在发酵过程中，需要定期采集细胞，用于提取目
标产物。
采集细胞的过程要严格无菌操作，以避免外界微生物的污染。
4. 提取：提取是无菌原料药生产工艺的重要一环，通过合适的提取方法将目标产物从采集到的细胞中提取出来。
提取过程要保证设备和操作的无菌性，避免微生物的污染。
5. 纯化和结晶：提取得到的目标产物通常需要进行纯化和结晶处理，以得到高纯度的药物原料。
纯化过程中要注意避免微生物和其他杂质的污染，并进行合适的杀菌处理。
6. 装填和包装：纯化和结晶后的药物原料需要进行装填和包装，
以便于储存和运输。
装填和包装过程要注意无菌操作，保证药品的无菌性。
7. 检测和分析：在无菌原料药生产工艺中，需要对每个环节进行检测和分析，确保药品符合相关质量标准。
常见的检测指标包括无菌性测试、微生物限度测试、化学成分分析等。
总结起来，无菌原料药生产工艺是一个严格的过程，要求操作人员具备良好的无菌操作技术，使用符合要求的设备和材料，以确保药物的无菌性和质量。
GMP与无菌操作相关要求知识培训ppt课件
无菌药品的厂房、设备设计 关键操作区气流方向示例
100级
10000级
无菌药品的厂房、设备设计 关键操作区气流方向示例来自“A”级“B”级
关键点
操作者不能进入“A”级别区域。
环境监测
环境监测 考虑以下方面 洁净度级别 空调净化系统验证中获得的结果 风险评估 合理确定取样点的位置 污染风险分析 每个位置与工艺的关系 对人流和物流有良好理解 强调产品存在风险的区域
灭菌方法
灭菌：杀灭所有微生物 灭菌方法 热力学灭菌 湿热灭菌 121℃ 30min，115℃ 30min 干热灭菌 辐照灭菌 环氧乙烷灭菌 除菌过滤 流通蒸汽处理不属于最终灭菌
洁净度级别的标准 非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）
B级背景下的A级 处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 B级 处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放 C级 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤 D级 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌
洁净度级别的标准
WHO GMP
美国209E
美国 习惯分类
ISO/TC （209）
EEC GMP
中国新版GMP
A
M3.5
100
ISO 5
A
A
B
M3.5
100
ISO 5
B
B
C
M4.5
10 000
ISO 7
新版GMP无菌药品生产要求课件
加强生产过程中的卫生管理，减少 污染的机会。
成品检验
对成品进行微生物检验，确保符合 规定。
空气净化与消毒
空气净化
采用空气过滤、紫外线照射等方法对空气进行净化。
空气消毒
采用化学或物理方法对空气进行消毒，常用的有臭氧、甲醛等。
水质管理与检验
水质管理
建立完善的水质管理制度，确保水质符合规定。
水质检验
对水质进行定期检验，确保水质符合生产要求。
新版gmp无菌药品生产要求的实施可以促进国内药品生产企 业提高生产水平，与国际药品生产标准接轨，增强国内药品 在国际市场的竞争力。
新版gmp无菌药品生产要求的主要内容
厂房设施和布局
新版gmp无菌药品生 产要求对厂房设施的 布局、设计、卫生条 件等进行了明确规定 ，要求合理划分生产 区域、设备设施及布 局符合要求。
物料管理
物料质量
物料的质量应符合规定的要求，包括原料、辅料、包装材料等，并经过严格的 质量控制和检验。
物料储存
物料的储存应符合规定的条件，如温度、湿度、光照等，并定期进行库存盘点 和清点。
生产过程管理
生产计划
应根据市场需求和生产能力制定合理的生产计划 ，并严格按照计划执行。
生产流程
生产流程应符合无菌药品生产的规范和标准，包 括工艺流程、操作步骤、质量控制等。
某制药公司的工艺验证案例
01
验证方案
实验设计
02
03
数据分析
该公司根据新版GMP要求，制定 了详细的工艺验证方案，确保工 艺流程的合理性和可行性。
验证实验采用随机分组设计，以 消除个体差异对实验结果的影响 。
实验结束后，对收集到的数据进 行统计分析，以评估工艺流程的 优劣。
成品检验
对成品进行微生物检验，确保符合 规定。
空气净化与消毒
空气净化
采用空气过滤、紫外线照射等方法对空气进行净化。
空气消毒
采用化学或物理方法对空气进行消毒，常用的有臭氧、甲醛等。
水质管理与检验
水质管理
建立完善的水质管理制度，确保水质符合规定。
水质检验
对水质进行定期检验，确保水质符合生产要求。
新版gmp无菌药品生产要求的实施可以促进国内药品生产企 业提高生产水平，与国际药品生产标准接轨，增强国内药品 在国际市场的竞争力。
新版gmp无菌药品生产要求的主要内容
厂房设施和布局
新版gmp无菌药品生 产要求对厂房设施的 布局、设计、卫生条 件等进行了明确规定 ，要求合理划分生产 区域、设备设施及布 局符合要求。
物料管理
物料质量
物料的质量应符合规定的要求，包括原料、辅料、包装材料等，并经过严格的 质量控制和检验。
物料储存
物料的储存应符合规定的条件，如温度、湿度、光照等，并定期进行库存盘点 和清点。
生产过程管理
生产计划
应根据市场需求和生产能力制定合理的生产计划 ，并严格按照计划执行。
生产流程
生产流程应符合无菌药品生产的规范和标准，包 括工艺流程、操作步骤、质量控制等。
某制药公司的工艺验证案例
01
验证方案
实验设计
02
03
数据分析
该公司根据新版GMP要求，制定 了详细的工艺验证方案，确保工 艺流程的合理性和可行性。
验证实验采用随机分组设计，以 消除个体差异对实验结果的影响 。
实验结束后，对收集到的数据进 行统计分析，以评估工艺流程的 优劣。
无菌药品制造过程控制ppt课件推荐
• 原料配制、产品加工和灌装等不同操作 必须在洁净区内彼此分开的单独区域内 进行。
9
无菌生产
对无菌产品的GMP要求
• 应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。 每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度， 以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物 所污染。
• 洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准， 以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安 装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的 状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模 式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作 的状态。
未说明
手套印 5个手指 ＜1 CFU/手套 0.45m/s ±20％
持续性
EU (运行、动态)
B
经常性， 使用多种方法
3，500/m3 (≥0.5μm) 2,000/ m3 (＞5μm) ＜10 CFU/ m3 沉降盘φ=90mm 5CFU/4H
5CFU/接触盘 （墙壁和地板没 有区别） 5CFU/接触盘 （墙壁和地板没 有区别）
欧盟标准
级别
静态 最大允许粒子数/m3
动态 最大允许粒子数/m3
0.5-5.0μm >5.0μm 0.5-5.0μm >5.0μm
A
3 500
1*
3500
1*
B
3 500
1*
350 000
2 000
C
350 000
2 000 3 500 000 20 000
D 3 500 000 20 000 不作规定 不作规定
100 级 10 000 级 100 000 级 300 000 级
3 500 350 000 3 500 000 10 500 000
0 2 000 20 000 60 000
9
无菌生产
对无菌产品的GMP要求
• 应按所需环境的特点确定无菌产品的洁净级别。 每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度， 以尽可能降低产品（或原料）被微粒或微生物 所污染。
• 洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准， 以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安 装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的 状态。“动态”是指生产设施按预定的工艺模 式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作 的状态。
未说明
手套印 5个手指 ＜1 CFU/手套 0.45m/s ±20％
持续性
EU (运行、动态)
B
经常性， 使用多种方法
3，500/m3 (≥0.5μm) 2,000/ m3 (＞5μm) ＜10 CFU/ m3 沉降盘φ=90mm 5CFU/4H
5CFU/接触盘 （墙壁和地板没 有区别） 5CFU/接触盘 （墙壁和地板没 有区别）
欧盟标准
级别
静态 最大允许粒子数/m3
动态 最大允许粒子数/m3
0.5-5.0μm >5.0μm 0.5-5.0μm >5.0μm
A
3 500
1*
3500
1*
B
3 500
1*
350 000
2 000
C
350 000
2 000 3 500 000 20 000
D 3 500 000 20 000 不作规定 不作规定
100 级 10 000 级 100 000 级 300 000 级
3 500 350 000 3 500 000 10 500 000
0 2 000 20 000 60 000
无菌化学原料药车间设计
丙酮
液体
58.08
0.791
-94
56
与水混溶，可混溶于乙醇、乙醚、氯仿、油类、烃类等多数有机溶剂
3-（N-吗啡啉）丙磺酸
固体
209.26
1.298
277-282
溶于水
异丙醇
液体
60.06
0.785
-89.5
82
溶于水，也溶于醇、醚、苯、氯仿等多数有机溶剂
1.4
1.4.1
选址相关规范如表1-5所示：
（四）企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。厂区内的主要污染风险来源是道路扬尘，尘土飞扬等风险将增大空气中含尘量，减少露土面积。生产、行政、生活和辅助去的总体设计布局合理，不得相互妨碍。厂房布局应考虑风向的影响，动物房、锅炉房、产尘车间等潜在污染源应位于下风向。
（3）安全
①离心机密闭化。离心机与接收罐密闭连接，避免因丙酮挥发对人员、环境的影响，满足GMP和EHS要求。
②防爆、卸爆。对氢气、易燃易爆原料做了防爆专篇，设置了防爆门斗、防爆墙并有相应的卸爆面和卸爆面积。有足够的安全逃生出口，保证人员安全。
③自动化。通过中控室实现对生产设备的监视、控制、记录一体化，减少人员成本，满足EHS要求。
纯度
99%
水溶性
微溶
理化性质
白色或微黄色结晶性粉末；无臭，味苦；易溶于甲醇，不溶于丙酮，乙醇和乙醚。
1.3.2
美罗培南是非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素，具有广谱抗菌活性，对绿脓杆菌、肠杆菌、流感嗜血菌及厌氧菌具有强的抗菌活性，在临床上可用于治疗敏感菌引起的各种感染，如慢性支气管急性恶化、下呼吸道感染、泌尿系统感染、腹腔感染、细菌性脑膜炎及败血症等。
液体
58.08
0.791
-94
56
与水混溶，可混溶于乙醇、乙醚、氯仿、油类、烃类等多数有机溶剂
3-（N-吗啡啉）丙磺酸
固体
209.26
1.298
277-282
溶于水
异丙醇
液体
60.06
0.785
-89.5
82
溶于水，也溶于醇、醚、苯、氯仿等多数有机溶剂
1.4
1.4.1
选址相关规范如表1-5所示：
（四）企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。厂区内的主要污染风险来源是道路扬尘，尘土飞扬等风险将增大空气中含尘量，减少露土面积。生产、行政、生活和辅助去的总体设计布局合理，不得相互妨碍。厂房布局应考虑风向的影响，动物房、锅炉房、产尘车间等潜在污染源应位于下风向。
（3）安全
①离心机密闭化。离心机与接收罐密闭连接，避免因丙酮挥发对人员、环境的影响，满足GMP和EHS要求。
②防爆、卸爆。对氢气、易燃易爆原料做了防爆专篇，设置了防爆门斗、防爆墙并有相应的卸爆面和卸爆面积。有足够的安全逃生出口，保证人员安全。
③自动化。通过中控室实现对生产设备的监视、控制、记录一体化，减少人员成本，满足EHS要求。
纯度
99%
水溶性
微溶
理化性质
白色或微黄色结晶性粉末；无臭，味苦；易溶于甲醇，不溶于丙酮，乙醇和乙醚。
1.3.2
美罗培南是非肠道给药的半合成碳青霉烯类抗生素，具有广谱抗菌活性，对绿脓杆菌、肠杆菌、流感嗜血菌及厌氧菌具有强的抗菌活性，在临床上可用于治疗敏感菌引起的各种感染，如慢性支气管急性恶化、下呼吸道感染、泌尿系统感染、腹腔感染、细菌性脑膜炎及败血症等。
无菌药品演示教学
无菌药品附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
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结合FDA工艺验证指南要求，工艺验证与设备验证流程
业主单位＋设计单位 目标/要求（项目设计）
四单位
URS制定
设计确认（DQ）
安装确认（IQ）
运行确认（OQ）
业主单位
性能确认（PQ）
产品工艺性能确认PPQ（原产品工艺验证PV）
商业化生产
持续工艺核查
四单位=业主单位＋供货商＋设计单位＋工程公司
（二）无菌工艺设计风险控制的重要步骤
0.5μ m
浮游菌的标准是 cfu/m3
ISO5（ Class 100）
ISO7 （ Class
10000 ）
ISO8 （Class
10000 0）
不作 规定
见ISPE生 物制药的
指南
1
10
100
不作 规定
—
二、无菌药品工艺设计风险及其控制方法
（一）无菌药品的质量
·质量源于设计 ·质量形成于生产全过程 ·无菌产品的质量不能完全依赖于对成品的无菌度测试
·沉降菌、浮游菌、表面接触菌
4、较原98版GMP标准要求提高之处 ·洁净区分级的改变
原来有100级、1万级、10万级、30万级等，新版均改为与欧盟标准 相当的A/B/C/D级。
·洁净区的洁净度要求为“静态”和“动态”标准。（第八、第九 条）
·对洁净区的悬浮粒子和微生物进行动态监测。（第十条、第十一 条）
静态 动态
每立方米最大 允许的微粒数
量
每立方米最大 允许的微粒数
量
0.5μm 5μm
0.5μm 5μm
最大活微生物的标准是 cfu/m3
5级
A 3520
20 （ISO4.8
） 3520
20
＜1
7级
B 3520
8级
受控未分 级（有局 部监控）
受控未分 级（CNC）
C
D
不作 规定
352000 3520000
1、无菌药品生产环境的洁净度标准
悬浮粒子最大允许数/立方米
洁净度级别
静态
≥0.5μm
≥5μm
动态
≥0.5μm
≥5μm
A级
3520
20
3520
20
B级
3520
29
352ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ00
2900
C级
352000
29000
3520000
29000
D级
3520000
29000
不作规定
不作规定
注意：表中分为“静态”和“动态”两种状态。
（三）无菌生产核心区的污染类型、污染来源和风险控制
1、核心区的污染类型
·尘埃粒子污染 ·微生物污染
2、污染物来源及降低风险的方法
污染 类型 非活性 (微粒)
活性 (微生物)
内毒素（ 并不总与 空气中的 浮游菌有 关）
举例
来源（举例）
·金属微粒 ·服装纤维
·设备 ·操作人员的服装 ·外界空气 ·供水
无菌原料药设计及要求详解演示文稿
（优选）无菌原料药设计及要求
一、无菌药品生产的相关法规要求
（一）中国新版GMP（2010年修订）要求:
新版GMP(2011.3.1实施），五个附录同时修订：无菌药品 、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂 中国GMP（2010年修订）“附录一：无菌药品”对无菌药 品的生产环境进行了规定： ·洁净等级 ·微生物监测 ·洁净区监控
2、洁净区微生物监测的动态标准
洁净度级别
浮游菌 Cfu/m3
沉降菌 （φ90mm） Cfu/4小时
表面微生物
接触碟 （φ55mm）Cfu/碟
5指手套 Cfu/手套
A级
＜1
＜1
B级
10
5
C级
100
50
D级
200
100
注：上述标准均为“动态”标准。
＜1
＜1
5
5
25
—
50
—
3、对洁净生产环境的监测要求 ·温度、湿度、压差、风速、悬浮粒子数
·与产品接触部件的清洁和灭菌 ·穿和脱工作服区域分开 ·纯化水系统
·使用自动化技术、机器人技术和隔离技术，最大程 度的减少或消除对无菌核心区的干扰
·用高效过滤器过滤空气，稀释空气中的悬浮粒子 ·穿和脱工作服区域分开 ·溶液的无菌过滤（0.2μm） ·用蒸汽或辐射对容器/胶塞进行灭菌
限定设备组件清洗后到开始灭菌的时间等。 ·热的氢氧化纳溶液 ·干热灭菌（＞250℃），时间依据具体设备制定
—
29
2900
29000
—
352000 3520000
不作 规定
—
2900 29000
不作 规定
—
＜10
＜100
＜200
—
参考标准
ISPE无菌指 南
描述 环境分级
分级
5级
7级
8级
受控未 分级（ 有局部 监控）
受控未分 级（CNC
）
FDA，2004
年10月出版 的工业指南 ；无菌工艺
动 态
指南
每立方英尺 最大允许的 微粒数量
·细菌 （繁殖体和芽 孢） ·酵母菌、霉 菌
·人员 ·水 ·外界空气 ·设备、工具 ·辅料、活性成分
·来源某些微生 物的细胞膜碎 片（通常在水 中）
·湿的设备更换组件， 湿的容器/器具暴露的 一段时间后
降低风险的方法 （消除污染或稀释通风）
通过高效过滤器去除外界空气中的粒子，用置换通 风或稀释通风系统去除内部污染。
3、环境污染控制方法
·常规的洁净室技术
·限制进出隔离系统（RABS） ·隔离器 无菌药品生产首选隔离器
（五）限制进出屏障系统（RABS）
1、限制进出屏障系统（RABS）定义：
使用硬隔断围护结构和空气正压使其内部空间与周围环境分离开来， 从而提供隔离组并不密闭的内部环境符合ISO5级（A级）要求的无菌 操作系统。
1、确定无菌生产核心区 ·无菌生产核心区概念（高风险操作区）
核心区就是无菌产品、容器、包装物及其产品接触的表面直接暴露在环 境条件下的区域，该区域的设计必须保证产品的无菌度要求。 ·如何确定无菌生产核心区？ A、产品流向 B、容器/包装物流向 C、操作人员 D、工艺设备
2、无菌生产典型的核心区
·无菌药品的结晶、过滤、干燥、粉碎、总混、内包区 ·灭菌后的铝桶/复合盖进入无菌操作的区域 ·产品/容器在无菌操作区内暴露的区域 ·任何与产品容器相连接的区域 ·灭菌后的容器/包装物以及设备接触表面在无菌操作区内的停留区域 ·采用热压灭菌的容器/包装物以及设备接触表面经过灭菌后在无菌操 作区内的冷却区域 ·容器/包装物和设备接触表面清洗后等待灭菌以进入无菌操作区 ·无菌过滤器的连接、打开和组装区域 ·灭菌后的设备的组装
5、自净时间（恢复时间）
生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟（指导 值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。（第十条 ）
·自净时间，是一个洁净区维持洁净度的能力。
6、目前国外无菌药品生产GMP比较表
参考标准
描述
分级
ISPE无菌指 南
环境分级
级别
欧盟GMP附录 1第4卷无菌 药品的生产 （2009年3月 生效）（与 2007年出版 的PIC/SGMP 附录1相似）