制剂新技术(新)0.01

氨苯砜固体分散体的溶出测定
采用桨法。转速100 r.min-1 ，温度 （37.0±0.5）℃ ，纯化水为溶出介质。取干 燥后的固体分散体，研细过筛，精密称取相 当于氨苯砜5 mg的固体分散体，放入装有溶 出递质1000 mL烧杯中，于1、3、5、10、 15、20、30、45、60、120 min定时定位吸 取5 mL，补加空白介质5 mL。样品经孔径 0.8μm的微孔滤膜过滤，以纯化水为空白， 在293 nm波长处测A值，代入回归方程计算 药物浓度及药物溶出百分率。
Noyes-Whitney方程
Noyes-Whitney方程：

dC/dt =KS(Cs-C）
饱和层的药物浓度（溶解度）；C—ｔ时间 溶液中药物的浓度； K—溶出速度常数。
dC/dt—溶出速度；S—固体的表面积；Cs—

K =D/δV
D—药物的扩散系数；δ—扩散层厚度。 V—溶出介质的体积
3．表面活性剂类
品种：泊洛沙姆188（Pluronic F68） 性质：毒性小、刺激性小、溶解度好； 特点：载药量大，可静脉注射。
4．有机酸类
常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去 氧胆酸等。此类载体材料的分子量较小，易 溶于水而不溶于有机溶剂。
本类不适用于对酸敏感的药物。
5．糖类与醇类
氨苯砜固体分散体的溶出测定
标准曲线的建立：精密称取氨苯砜标准品7 mg，置于100 mL容量瓶中，用无水乙醇一 水（1：1） 溶解稀释至刻度，摇匀。分别吸 取2，3，4，5，6，7，8 mL溶液置于50 mL 容量瓶中，用前述溶液稀释至刻度，于293 nm波长处测定吸光度(A)值。结果回归方程 为：A＝0．1083C+0．0039(r：0.999 9)。 表明氨苯砜浓度在2.8－11.2 g· －１，浓度 mL 与吸光度线性关系良好。
特点：形成无定形物质，熔点高，对湿度敏 感，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。 使用注意：由于熔点高不宜采用熔融法，而 宜采用溶剂法制备固体分散物。
3．表面活性剂类
作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯 基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大， 在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理 想的速效载体材料。常用的有泊洛沙姆188 （poloxamer188，即pluronic F68）、聚氧 乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。
（四）其它类型的载体材料
1、吸附性载体：如二氧化硅，药物以分子或 超微状态吸附在胶态二氧化硅表面而高度分 散，增加药物溶出。
2、联合载体常用糖类如右旋糖酐，半乳糖及 蔗糖等，配合PEG类高分子材料做联合载体。 因其溶解迅速，可克服PEG溶解时形成富含 药物的表面妨碍对基质的进一步溶蚀的缺点。
制剂新技术
第一节 固体分散技术
固体制剂在的吸收过程： 固体制剂──→崩解（裂碎成小颗粒）──→ 药物从小颗粒中溶出──→胃肠液中的药物溶 液──→药物从胃肠粘膜吸收进入血液循环 ──→分布于各个组织器官──→发挥治疗作 用
第一节 固体分散技术
描述药物从固体骨架中进入溶液主体中的溶
出速度
载体材料形成结晶的晶格结构
（二）固态溶液
固体溶液是一均相系统，在X-射线粉末衍射 图上，药物结晶衍射峰消失，SEM镜（扫描 电镜）下无药物结晶出现。当制成的固体溶 液为一透明物质时，称为玻璃态固体溶液。
（三）共沉淀物
是由药物与载体材料二者以恰当比例混合， 形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体。 有如玻璃的质脆、透明、熔点不确定。 常用的载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、 蔗糖、PVP等。
特点：可使某些药物以分子状态分散，可阻 止药物聚集。
1．聚乙二醇类
使用注意：药物为油类时，宜用分子量更高 的PEG类作载体，如PEG12000或PEG6000 与PEG20000的混合物作载体。
2．聚维酮类
品种：PVPk30（平均分子量4000）
性质：无毒、对热稳定（150℃变色） 、水 溶性好、抑晶性强。其体外溶出度有明显提 高，在体内起效快，生物利用度也有显著改 善。
易碎物，放置的 温度及时间视不同的品种而
定。
（一）熔融法
关键：迅速冷却，使结晶不容易聚集长大， 实现高度分散。
特点：药物的分散度高，简便、经济、适合 于热稳定性药物，但不耐热的药物和载体不 宜用熔融法
氨苯砜固体分散体的制备
将PEG 6000过4号筛，加热至熔融，再少量多
次的逐步加入氨苯砜，剧烈搅拌，得透明液
活性是 一理想的不溶性载体材料。EC能溶
于乙醇、苯、丙酮、CCl4 等多种有机溶剂。
载药量大、稳定性好、药物以分子或微晶的 形式分散，不易老化。
含有羟基能与药物形成氢键，有较大的粘性，
2．聚丙烯酸树脂类
此类载体材料为含季铵基的聚丙烯酸树脂。 性质：胃液中溶胀，肠液中不溶，不吸收、 此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节 释药速率。
（五）滴丸操作的制备要点
6. 液滴进入冷凝液中时，冷凝液的液面应保 持平静，使液滴滴落时不受任何方向的力的 影响，而保证滴丸的圆整度。
7.处方与冷凝液选择不当，会使液滴在冷凝 液中有部分溶散，也可影响滴丸的圆整度。
（二）溶剂法
载体：可选用熔点高、对热不稳定的材料， 如PVP类、半乳糖类、甘露醇类、胆酸类等。 制法：将药物与载体材料共同溶解于有机溶 剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同 时析出，即可得到药物与载体材料混合而成 的共沉淀物，经常减压干燥或者是喷雾干燥、 冷冻干燥即得。
类型：速释、缓/控释、肠溶
（二）固体分散体的特点
1.药物高度分散，有利于提高生物利用度；
2.制备速释、缓/控释、肠溶制剂；
3.提高药物稳定性；
4.掩盖不良气味、减少刺激性；
5.使液体药物固体化；
6.固体分散体的老化和载药有限。
二、载体材料
载体材料应具备的条件： ①无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化 ②不影响主药的稳定性；
（一）熔融法
为了缩短药物的加热时间，亦可将载体材料 先加热熔融后，再加入已粉碎的药物 （60~80目筛）。
也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、 凝固成滴丸，常用冷凝液有液体石蜡、植物 油、甲基硅油以及水等。在滴制过程中能否 成丸，取决于丸滴的内聚力是否大于丸滴与 冷凝液的粘附力。
（五）滴丸操作的制备要点
品种：Eudragit（包括E、RL和RS等几种）。
无毒，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。
3. 脂质类
品种：胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、 胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化 蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料。
特点：熔点低，脂溶性强。
制法：这类固体分散体溶点低常采用熔融法 制备。可加入表面活性剂、糖类、PVP等水 溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满 意的缓释效果。
6．纤维素衍生物
如羟丙纤维素（HPC）、羟丙基甲纤维素 （HPMC）等，它们与药物制成的固体分散 体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素 等加以改善。
（二）难溶性载体材料
1．纤维素 2．聚丙烯酸树脂类 3．其他类 注意
多数具有缓/控释作用
1．纤维素类
常用的如乙基纤维素（EC），无毒，无药理
③不影响药物的疗效与含量检测；
④能使药物得到最佳分散状态或缓释效果； ⑤廉价易得； ⑥水溶性载体应既溶于水，又溶于有机溶剂。
二、载体材料
常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶 性三大类。
（一）水溶性载体材料
水溶性载体： 主要用于提高难溶性药物的生
物利用度，难溶性药物在其中以超微粒子态、
体，迅速置预冷的玻璃板上，于-10℃冰箱中
放置24h冷冻固化。固化后产品置真空干燥器
中，待脆化取出粉碎，过8O目筛，即得.
药典筛
工业筛
氨苯砜固体分散体的溶出测定
测定波长的确定：以乙醇-水（1：1）为溶剂， 配制氨苯砜溶液和PEG 6000溶液，在紫外分 光光度计上于180－320 nm波长范围内进行 扫描。结果氨苯砜在293 nm处有最大吸收， 所用载体（PEG 6000）在此波长处无干扰， 所以选择该波长为测定波长。
三、固体分散体的类型
（一）简单低共熔混合物 （eutectic mixture） （二）固态溶液（solid solution） （三）共沉淀物（也称共蒸发物）
（一）简单低共熔混合物
当药物与载体熔融成完全混溶的液体后，搅 拌均匀，冷却固化而形成的物质称为低共熔 混合物。在低共溶混和物中，药物是以微晶 状态分散于固体载体中，是一种物理混合物， 在X—射线粉末衍射图上，药物衍射峰仍然 存在，在SEM镜下可见药物结晶
（三）肠溶性载体材料
可以溶于不同pH的肠液中。 种类： 1．纤维素类 2．聚丙烯酸树脂类
1.纤维素类
常用的有CAP、HPMCP，其商品有两种规
格，分别为HP50、HP55以及羧甲乙纤维素
（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制
备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生
物利用度高的固体分散体。
1.滴管口与冷凝面距离宜控制在15cm以内， 2.选择表面张力小的冷凝液有利于成丸； 3.增加冷凝液的相对密度，控制液滴在冷凝 液中的移动速度. 4.冷凝液上部的温度应在40~60℃左右。 5.小丸的圆整度比大丸好； 6. 冷凝液的液面应保持平静; 7. 选择适当的冷凝液;
四、固体分散体的制备方法
（一）熔融法 （二）溶剂法 （三）溶剂熔融法 （四）溶剂-喷雾（冷冻）干燥法 （五）研磨法 （六）双螺旋挤压法
（一）熔融法
载体：PEG、有机酸等
制法：将药物与载体混合，加热至熔融，在
剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾 到在不锈钢板上成薄层，用冷空气使骤冷成 固体。再将此it L-100及 Eudragit S-100 ，