液体石蜡乳的制备及稳定性试验

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液体石蜡乳的制备及稳定性试验
史同瑞;王爽;朱丹丹;刘宇;王岩;李丹
【摘要】In order to prepare a kind of stable liquid paraffin-emulsion, polyalcohol was selected as co-emulsifier, at the same time, the oil phase, the emulsifie species and the oil-water ratio was screened by the univariate analysis. By doing that, the basic formula of liquid paraffin-emulsion was determined. The optimum formulation and preparation technology of liquid paraffin-emulsion were determined by means of orthogonal test, finally. The formulation of liquid paraffin-emulsion was composed of 60
mL of oil phase, 1.5 mL of span 80, 1.5 mL of propanediol and 38.5 mL of water. The optimum preparation technology was determined that emulsifying time of 5 min, stirring at 800 r/min at room temperature. The experimental result indicated that the liquid paraffin-emulsion had a good stability.%为制备稳定的液体石蜡乳剂,选用多元醇作为辅助乳化剂,采用单因素试验法筛选了乳剂油相、乳化剂种类及油水比例,初步确定了乳剂配方;采用正交试验设计对初定配方和生产工艺进行优化,最终筛选出乳剂的理想配方和生产工艺。

乳剂的配方为油相60 mL,乳化剂吐温-801.5 mL,辅助乳化剂丙二醇1.5 mL,水38.5 mL,生产工艺为室温条件下以800 r/min搅拌速度乳化7 min。

稳定性试验表明,研制的液体石蜡乳剂稳定性良好。

【期刊名称】《中国兽药杂志》
【年(卷),期】2014(000)001
【总页数】4页(P31-33,34)
【关键词】液体石蜡乳剂;多元醇;稳定性
【作者】史同瑞;王爽;朱丹丹;刘宇;王岩;李丹
【作者单位】黑龙江省兽医科学研究所,黑龙江齐齐哈尔161006;黑龙江省兽医科学研究所,黑龙江齐齐哈尔161006;黑龙江省兽医科学研究所,黑龙江齐齐哈尔161006;黑龙江省兽医科学研究所,黑龙江齐齐哈尔161006;黑龙江省兽医科学研究所,黑龙江齐齐哈尔161006;黑龙江省兽医科学研究所,黑龙江齐齐哈尔161006
【正文语种】中文
【中图分类】S859.79
乳剂是由互不相溶的液体经乳化后形成的非均相液体分散体系,其剂型主要有
O/W型和W/O型两种[1]。

乳剂作为药物的递药系统,可经口服、外用、肌内注射和静脉注射途径给药,并具有缓释和增强药物靶向性等功能[2]。

由于乳剂的热力学不稳定性,易于分层,为制备稳定的乳剂,除需要加入适宜的乳化剂等因素外,还要应用胶体磨等特殊的乳化设备。

在制备乳剂时加入多元醇作为辅助乳化剂,有利于乳化较难乳化的油类,并且具有乳化剂用量少、乳化剂HLB值选择范围大、易于制备稳定乳剂等优点[3-4]。

为了增加乳剂稳定性,研究应用多元醇作为辅助乳化剂,制备了液体石蜡乳剂,并考察了乳剂的稳定性,以期对该类药剂的研发奠定技术基础。

1 材料与方法
1.1 材料与仪器液体石蜡,500 mL/瓶,批号20120905,天津市巴斯夫化工有限公司;丙二醇、正丁醇和正戊醇,大豆色拉油、油酸、司盘-80、吐温-80、硬脂酸
铝、苏丹红Ⅲ。

ZNCL-S型恒温磁力搅拌器,上海羌强仪器设备有限公司。

1.2 配方初选依据油相粘度等理化特性,初选液体石蜡、色拉油为油相。

依据乳
化剂HLB值,选择吐温-80、司盘-80等为乳化剂,依据辅助乳化剂碳链长度,选择丙二醇、正丁醇、正戊醇为辅助乳化剂。

采用单因素试验法设计试验并制备乳剂,根据制备乳剂的稳定性,确定初选油相、乳化剂和辅助乳化剂种类及配比。

1.3 配方优化依据初选油相、乳化剂和辅助乳化剂的种类与配比,采用正交试验法,按照正交表L9(34)进行正交试验,四因素分别为A(94%油+6%司盘 -80)、
B(吐温 -80)、C(丙二醇)和 D(水),每个因素取高、中、低三水平,见表1。

按试
验设计分别制备乳剂,并取制备乳剂置有刻度的离心管中,分别以4000 r/min离心15 min,读取离心管中乳剂总体积及析出相体积。

按公式计算乳层保留率:乳层保留率=(总体积-析出相体积)/总体积×100%[5]。

根据试验结果确定乳剂优化配方。

表1 配方筛选正交试验因素水平表水平/因素A/mL B/mL C/mL D/mL 1 60 1 0.5 38.5 2 54.5 1.5 1 43 3 50 2 1.5 46.5
1.4 制备工艺优化采用单因素试验法,在室温条件下,分别考察各组分加入顺序
对制备乳剂稳定性的影响。

根据确定的组分加入顺序和初选制备工艺,选择A(乳
化时间)、B(乳化速度)和C(乳化温度)三个因素,设计三因素三水平正交试验,优
化乳剂制备工艺。

正交试验设计见表2。

表2 制备工艺正交试验因素水平表水平 /因素A/min B/(r·min-1)C/℃1 3 400 20 2 5 600 30 3 7 800 40
1.5 乳剂质量检验
1.5.1 乳剂剂型判定及粒径大小测定取制备的W/O型液体石蜡乳剂,滴一滴于冷水表面,观察乳剂的分散情况。

取微量苏丹红Ⅲ染液加入乳剂中,轻轻摇晃,观察乳剂颜色变化[5-6]。

取制备乳剂滴1滴于载玻片上,盖上盖玻片,用显微镜
(400倍)观察乳滴形态和均匀度,并测定乳滴粒径大小。

1.5.2 粘度测定取出口内径为1.2 mm,上口内径为
2.7 mm的1 mL玻璃吸管,在室温条件下分别吸取不同批次乳剂1 mL,记录乳剂从1 mL刻度垂直下降至0.4 mL刻度,即流出0.4 mL乳剂所需时间(s),试验重复3次,计算平均值,即为乳剂的粘稠度[7]。

1.5.3 加速稳定性试验
1.5.3.1 离心试验取制备的5批次乳剂适量,分别加入离心管中,密封管口。

置半径10 cm离心机中,以4000 r/min转速离心15 min,观察乳剂性状变化。

1.5.3.2 加速老化试验取制备的5批次乳剂适量,分别装于玻璃瓶中,密封瓶口,置37℃恒温环境静止放置30 d,观察乳剂的性状变化。

1.6 数据处理
采用SPSS15.0统计软件对实验数据进行单因素方差分析,所有数据以平均数标准差表示。

2 结果
2.1 配方筛选结果单因素试验结果表明,液体石蜡、司盘-80、吐温-80和丙二醇为制备稳定乳剂的理想组分,而液体石蜡与其它辅助乳化剂,以及色拉油与司盘-80、吐温-80和丙二醇等辅助乳化剂配比制备的乳剂稳定性较差。

依据正交试验各因素水平的极差R,确定影响乳剂乳层保留率的主次因素依次为:B>C>A>D。

因素A三项指标以A1为最佳,因素B以B2最佳,因素C以C3最佳,因素D 以D1最佳。

由此确定乳剂优选配比为A1B2C3D1,即乳剂配方为:油相60 mL,吐温-80 1.5 mL,丙二醇1.5 mL,水38.5 mL。

乳剂配方优化结果见表3。

表3 乳剂配方正交试验结果(n=5)试验号/水平/因素 A/mL B/mL C/mL D/mL 乳层保留率/%1 60 1 0.5 38.5 98.30±0.46 2 60 1.5 1 43 100.00±0.00 3 60 2 1.5 46.5 97.31±0.47 4 54.5 1 1 46.5 97.28±0.38 5 54.5 1.5 1.5 38.5 99.33±0.48 6
54.5 2 0.5 43 94.92±0.19 7 50 1 1.5 43 98.08±0.47 8 50 1.5 0.5 46.5
95.73±0.35 9 50 2 1 38.5 96.85±0.08 K1 295.61 293.66 288.95 294.48 K2 291.53 295.06 293.46 293.00 K3 290.66 289.08 294.13 290.32 k1 98.54 97.89 96.32 98.16 k2 97.18 98.35 97.82 97.67 k3 96.89 96.36 98.04 96.77 R
1.65 1.99 1.72 1.39
2.2 制备工艺依据单因素试验结果,各组分加入的理想顺序依次为油相、辅助乳化剂、亲水性乳化剂和水。

由表4乳剂制备工艺试验结果及极差R可以判断,影响乳化效果的主次因素依次为:乳化速度>乳化时间>乳化温度,优选的乳剂制备工艺为A3B3C1,即乳化时间为7 min,乳化速度为800 r/min,乳化温度为20℃。

表4 乳剂制备工艺试验结果(n=5)试验号/水平/因素A/min B/(r·min-1) C/℃ 乳层保留率/%1 3 400 20 94.23±0.12 2 3 600 30 96.04±0.21 3 3 800 40
96.31±0.22 4 5 400 30 95.02±0.11 5 5 600 40 98.07±0.15 6 5 800 20
98.56±0.15 7 7 400 40 96.16±0.32 8 7 600 20 99.64±0.19 9 7 800 30 100.00±0.00 K1 286.58 285.41 292.43 K2 291.65 293.75 291.06 K3 295.80 294.87 290.54 k1 95.53 95.14 97.48 k2 97.23 97.92 97.02 k3 98.60 98.29 96.85 R 3.07 3.15 0.63
2.3 物理性状外观为乳白色乳剂,滴于冷水表面为圆形液滴,不分散,将微量苏丹红Ⅲ染液滴于乳剂中,乳剂颜色变红色,表明乳剂剂型为W/O型。

乳剂微粒为圆形,微粒粒径为2~3 μm的占89.47% ±0.36%,乳剂粘度为18.35±1.74 s。

2.4 乳剂稳定性制备的5批次乳剂经4000 r/min离心15 min,乳剂均未出现分层。

样品置37℃恒温环境静止放置30 d,外观仍为乳白色乳剂,未见破乳现象。

3 讨论
为制备稳定的液体石蜡乳剂,试验添加了多元醇作为辅助乳化剂,并采用单因素试
验法考察了丙二醇、正丁醇和正戊醇对乳剂稳定性的影响,结果表明,与正丁醇和正戊醇比较,使用丙二醇作辅助乳化剂易形成稳定的乳剂。

至于加入辅助乳化剂能够增强乳剂稳定性的原因,严珩志等[8]认为,乳剂中加入适宜的辅助乳化剂,可降低乳剂中油/水界面的张力,增强界面膜的强度,使乳化剂在油与水界面有较
多的吸附,防止乳滴的聚集合并,因而减慢了乳剂分层的速度,保障了乳剂的稳定性。

在制备乳剂时,确定油相和乳化剂的种类及配比是制备稳定乳剂的关键。

本试验依据单因素试验结果,确定油相、乳化剂和辅助乳化剂是影响乳剂稳定性的主要因素,据此初步筛选了乳剂组分的种类及数量。

在单因素试验基础上,选择油相、吐温-80、丙二醇和水四因素的高、中、低三个水平,应用正交试验优化了乳剂配方,
确定乳剂配方为A1B2C3D1。

由表3乳剂配方试验结果可知,在四因素中影响乳
层保留率的最次要因素是因素D(水),由于因素D的K1与K2值相差不大,综合
考虑乳剂的载药量、稳定性等实际因素,在制备药剂时也可选择配方A1B2C3D2,即乳剂配方:油相60 mL,吐温-80 1.5 mL,丙二醇1.5 mL,水43 mL,以增加
乳剂的载药量。

制备工艺试验结果表明,理想工艺为A3B3C1,即乳化时间为7 min,乳化速度为800 r/min,乳化温度为20℃。

由表4试验结果可知,在制备工艺三因素中,因
素C(温度)的极差R最小,仅为0.63,与其它因素R值相差显著,这说明温度是
工艺因素中最次要的因素,对制备乳剂的稳定性影响不大。

加之因素C的K1值与K2值又较为接近,由此认定,在20℃和30℃条件下均可制备稳定的乳剂。

依据
制备乳剂时的现实条件,可选择乳化温度为20℃和30℃,即确定在室温条件下制备乳剂工艺,方便可行。

乳剂制备试验证实,制备乳剂时其搅拌的均匀度严重影响乳剂的稳定性,究其原因可能是由于本试验制备工艺要求的搅拌速度较低,仅为800 r/min,加之搅拌机设
计存在瑕疵,造成低速搅拌不易将乳剂搅拌均匀,从而导致制备乳剂的稳定性较差。

因此,在实际生产时要注意设备的搅拌均匀度,以确保制备乳剂的稳定性。

本试验应用多元醇作为辅助乳化剂制备乳剂的粘度为18.35±1.74 s,制备乳剂的粘度明
显高于常规乳剂,该试验结果与陈优生等[9]报道一致,这说明辅助乳化剂与其它乳化剂联合使用在增强乳剂稳定性的同时,也会造成乳剂粘度的增大。

试验在制备乳剂时加入了多元醇作为辅助乳化剂,提高了乳剂的稳定性,制备乳剂时不需要复杂的乳化设备,简化了生产工艺,对一些需要缓释且粘稠度要求不高的乳剂型药物,如奶牛干奶期乳房内用药以及经胃肠道、生殖道等途经使用的缓释药剂,采用该配方和工艺制备更易实现产业化。

参考文献:
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22.。

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