恩度
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恩度
百科名片
恩度
重组人血管内皮抑制素注射液,首个血管内皮抑制素肺癌新药,国家一类新药,荣获山东省科技发明状。
抑制肿瘤新生血管形成,阻断肿瘤细胞营养供应,饿死癌细胞。
明显延长患者生存期,显著提高疗效。
无耐药性,毒副作用少,潜在的抗肿瘤转移优势。
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简介
药理信息
注意事项
简介
药理信息
注意事项
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简介
重组人血管内皮抑制素注射液
恩度——首个血管内皮抑制素肺癌新药
★国家一类新药,荣获山东省科技发明状。
★抑制肿瘤新生血管形成,阻断肿瘤细胞营养供应,饿死癌细胞。
★明显延长患者生存期,显著提高疗效。
★无耐药性,毒副作用少,潜在的抗肿瘤转移优势。
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药理信息
名称
[通用名称]recombinant human endostatin in2
jection,重组人血管内皮抑制素注射液
[商品名]恩度,Endostar
性状
无色澄明液体,PH 5.5±0.5。
药理毒理
本品为血管抑制素类新生物制
品,具有广谱抗血管生成活性。
其作用机制是通过
抑制形成血管的内皮细胞迁移而抑制肿瘤新生血管
的生成,阻断肿瘤的营养供给,从而抑制肿瘤增殖或
转移。
它能阻断内皮上的α5β1整合蛋白(Integrin,
它是血管生成中的细胞黏附分子)[1,2],并通过阻断
内皮细胞选择素显示其抗血管生成活性;另外也能
阻断金属蛋白酶2,9和13的活性,是多重的血管生
成抑制剂。
体外实验表明,本品对人微血管内皮细胞株
HHEC的迁移、Tube形成有抑制作用,并能明显抑
制鸡胚尿囊膜血管生成,提示本品具有一定的体外
抗血管生成作用。
此外,本品对人肺腺癌细胞SPC2
A4有一定的生长抑制作用。
体内实验表明,本品对鼠肿瘤模型显示了广谱
的抑瘤活性(S180肉瘤、H22肝癌),并有抗人异种
移植肿瘤(SPC2A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宫颈癌、SMMC27721和Bel7402肝癌)的活性。
给麻醉犬分别静注本品高、中、低剂量115,3,6
mg·kg
-1
(214×104,418×104,916×104 U·kg-1),
结果血压、呼吸及心电图指标在给药前、后无明显改变,小鼠自主活动次数未受影响。
猕猴的长期毒性
试验显示,连续静注本品3,10,30 mg·kg-1·d-1
(418×104,116×105,418×105 U·kg-1·d-1)三剂量
组共9个月,结果各组猕猴体征、外观行为、活动等
均未见明显异常反应。
体重与进食量、血液学、血液生化学、心电图和尿液检查结果均在正常值范围内
波动,提示对肝、肾功能无明显损伤。
此外,蛋白质、
脂肪、糖代谢基本正常。
病理组织学结果显示,连续
9个月静脉给药,32只猕猴脏器系数各组无明显差
异,未见与药物剂量相关的异常变化,提示本品在小
于30mg(418×105 U)·kg-1·d-1的剂量范围内连续
静注给药9个月,未见明显毒性反应,为安全剂
量[3]。
药动学
健康志愿者单次30 m in内静滴本
品30mg(418×105 U)和60mg(916×105 U)·m-2
及120min内静滴120 mg(1912×105 U)和210 m
(3316×105 U)·m-2(滴注速率分别为1,2及1
1
175 mg·m-2·m in-1),其末端消除半衰期(t
1/2
)约为
10 h,全身清除率(Cls)为218 L·h-1·m-2左右。
本品
在30~120mg·m-2(418×105~1912×105 U·m-2)剂
量范围于正常人体内呈近似线性药动学,可用线性模
型预测不同剂量、滴注速率和时间的血药浓度。
滴
注速率、时间和总剂量均可影响本品AUC和峰浓度
水平[4]。
肿瘤患者每日2 h内静滴本品,连续28 d
个体间药时曲线差异很大,谷浓度随给药次数增加
有持续增高的趋势,总剂量和滴注次数可影响浓度
和谷浓度水平。
给小鼠一次性皮下注射本品的药动
学研究表明,生物利用度为100%,正常小鼠静脉给
药后泌尿和排泄系统的药物浓度最高,肾、尿、肺和
肝均高于血浆,肌肉、脂肪和脑浓度最低,主要从尿
中排泄。
荷瘤小鼠静注本品后全身分布与正常小鼠
相近,肿瘤组织中分布不高,与肌肉和脂肪组织浓度
相近。
适应证
本品联合长春瑞滨和顺铂化疗方
案(NP方案)用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小
细胞肺癌患者[5]。
药物不良反应
本品常见不良反应(1%
发生率<10%)主要有心脏不良反应,主要症状有
窦性心动过速、轻度ST2T改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶发室性早搏等,常见于冠心病、高血压病史
患者。
建议在临床应用过程中,定期检测心电图,对
有心脏不良反应的患者应用心电监护,对有严重心
脏病史疾病未控制者应在医嘱指导下使用。
少见(011%<发生率<1%)有消化系统反应(偶见恶
心、呕吐、腹泻,肝功能异常,主要包括无症状性转氨
酶升高,黄疸主要为轻2中度,罕见重度)、皮肤过敏
反应(表现为全身斑丘疹,伴瘙痒)。
用药初期少数
患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌,绝大多数不良反
应经对症处理后可好转,不影响继续用药,极个别病
例因上述症状持续存在而停止用药。
发热、乏力多
为轻中度[3]。
用法与用量
单独给药:临用时将本品加入
250~500 mL生理氯化钠溶液中,匀速静滴,时间
3~4 h。
与NP化疗方案联合给药:给予本品715
mg·m
-2
(112×105 U·m-2),qd,连续给药14 d,休息
1周,继续下一周期治疗。
通常可进行2~4个周
期。
临床推荐在患者耐受的情况下可适当延长使用
时间。
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注意事项
心、肾功能不全者、过敏体质或
对蛋白类生物制品有过敏者慎用。
有严重心脏病
或病史者,包括:有记录的充血性心力衰竭病史、
高危性不能控制的心律失常、需药物治疗的心绞
痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、严重心肌梗死病史
以及顽固性高血压患者慎用。
临床使用过程中应
定期进行心电图检测,出现心脏不良反应者应进
行心电监护。
【药物相互作用】
未系统研究过本品与其它药物的相互作用。
在临床使用时,
应注意勿与可能影响本品酸碱度的其它药物或溶液混合使用。
[临床评价]2003年4月-2004年6月,由中
国医学科学院肿瘤医院牵头,组织全国24所大型综
合医院及专科医院对本品进行了随机、双盲、安慰剂
平行对照多中心临床试验,以验证本品联合长春瑞
滨和顺铂(NP方案)在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)
中的作用。
入选病例为经病理学和/或细胞学证实
为Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC初治或复治患者,共493例,可
评价者486例。
结果试验组和对照组总有效率
(RR)分别为3514%和1915%(P=01000 3),总临
床受益率(CBP)为7313%和6410%,总的中位肿瘤
进展时间(TTP)分别为613个月和316个月(P=
1000 0)。
对初治患者,2组RR分别为40%和
23
19%(P=01003),CBP分别为7615%和6515%
(P=01023),中位TTP分别为616个月和317个月
(P=01000 0);对复治患者,2组RR分别为2319%
和815%(P=01034),CBP分别为6512%和6117%
(P=0168),中位TTP分别为517个月和312个月
(P=01000 2)。
试验组的临床症状缓解率较对照组
略高,但无统计学差异(P>0105);治疗后试验组
QOL评分与对照组比较有明显提高(P=01015 5)。
在493例可评价不良反应的患者中,共有5例发生
严重不良反应死亡,其中试验组3例(3/326,
192%),死亡原因分别为剧烈腹痛及骨髓抑制引
起的严重感染;对照组有2例(2/167,01012%),死
亡原因为严重感染和呼吸功能衰竭,2组的死亡率
无统计学差异(P=1100),与治疗相关的其他不良
反应(包括下肢水肿、皮疹、心绞痛、心律失常、心电图异常)发生率2组分别为5183%和4119%,无统
计学差异(P=0153)。
发生率大于10%的不良反应
主要包括中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、恶心、呕吐、便秘、脱发、疲乏、疼痛,无统计学差异。
[规格与包装]注射剂:15 mg/3 mL/支
(214×105 U/支)
[贮藏条件]于2~8℃避光保存和运输。
有
效期暂定8个月。
[生产企业]烟台麦得津生物工程股份有限
公司
[批准文号]国药准字S2*******。