定量核磁共振法测定甲磺酸伊马替尼质量分数

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马替尼作为一种有 机 酸 盐$目 前 常 用 的 质 量 分 数 检
测 方 法 主 要 有 高 效 液 相 色 谱 法 !.DRQ:K;U7;BCNMK 8DbIDLMQ;7BCJ7R;C:QE$.P+6")[*和 液 相 色 谱=质 谱
联 用 技 术 !0DbIDLMQ;7BCJ7R;C:Q BCFFF:KMJ;7BK= JK;$+6=^3")A*等' 由 于 甲 磺 酸 伊 马 替 尼 的 结 构 特 性$应用这些方法 进 行 质 量 分 数 测 定 时 均 需 要 被 测 样品的对照品$在 配 制 流 动 相 的 过 程 中 往 往 会 添 加 三乙胺或者离子对 试 剂 如 辛 烷 磺 酸 钠 等$但 在 质 量 分数测 定 实 验 中 流 动 相 平 衡 时 间 过 长$且 重 现 性 差)<"*$在离子对 试 剂 的 使 用 过 程 中$对 色 谱 柱 有 一 定的损害$使色谱柱使用寿命和柱效降低 ' )<<*
精密称取马来酸对照品<<BR$置于#B+ 容量 瓶中$加 入 约 # B+ T^3&=L? 溶 解 后 定 容 至 刻 度 线 $得 内 标 溶 液 '
精密称取甲磺酸伊马替尼原 料药 #!9>! BR$置 于#B+ 容 量 瓶 中$加 入 约 # B+ T^3&=L? 溶 解 后 定 容 至 刻 度 线 $得 供 试 品 溶 液 '
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第#期
苏 ! 凤 $等 &定 量 核 磁 共 振 法 测 定 甲 磺 酸 伊 马 替 尼 质 量 分 数
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BCRNKJDM;KF7NCNMK$b)^("逐 渐 被 用 于 药 物 质 量 分数测定中$原理是 不 同 环 境 下 响 应 信 号 的 积 分 强 度 与 化 合 物 中 被 激 发 质 子 数 成 正 比 ' )<#* 利 用 b)^( 方法$既能 够 对 化 合 物 结 构 进 行 鉴 定 归 属$ 又可以利用分子结构中特定基团的质子数与其相应 谱峰的峰面积之间的正比关系进行质量分数测定$ 方法简单快捷$特 异 性 强$不 破 坏 样 品$可 使 用 已 知 质量分数的普通化 学 物 质 作 为 内 标$而 不 必 使 用 待 测物的对照品$适合 无 对 照 品 的 新 化 合 物 的 定 量 测 定)<>=<@*')^( 定量常见 方 法 分 为 相 对 定 量 法 和 绝 对定量法$其中绝 对 定 量 法 适 用 于 无 对 照 品 的 新 药 质量分数 测 定)<[*'b)^( 技 术 已 经 被 广 泛 应 用 于 医 学)<A*%药 学 %生 )#"=#<* 物 学 和 )##* 食 品 等 )#>* 诸 多 学 科 领域'笔者在 前 期 研 究 工 作 的 基 础 上)#$=#?*$对 甲 磺 酸伊马替尼的<T$#T )^( 数 据 进 行 归 属$建 立 了 甲磺酸伊马 替 尼 质 量 分 数 测 定 的 b)^( 方 法' 到 目前为止$尚未见到有关采用 b)^( 方 法 对甲磺酸 伊马替尼进行质量分数测定的报道'
@!结果与讨论
@>:! 甲 磺 酸 伊 马 替 尼 的 结 构 归 属 甲磺 酸 伊 马 替 尼 的 化 学 名 为 $=)!$=甲 基=<=哌
嗪"甲基*=)=)$=甲基=>=))$=!>=吡 啶"=#=嘧 啶*氨 基* 苯 基 *=苯 胺 甲 磺 酸 盐 ' 甲 磺 酸 伊 马 替 尼 的 结 构 式 为
所有 )^(实验均在?""^ *2*)6/ *核磁共振 仪上进行$)^( 谱图处理均在 O;ISK;47:F:DN>9!9? 软 件 上 完 成 $对 每 幅 图 进 行 相 位 调 整 和 基 线 校 正 '
采集条 件 是 GRA" 脉 冲 序 列$温 度 为 #A[ \$谱 宽 !3Z."为<#"<A .G$采 样 点 数 !=!"为 >"F$扫 描 次 数 !(T"为 ># 次 ' 甲 磺 酸 伊 马 替 尼 的 质 量 分 数 测 定采用计算公式为
9"*1',3#&DBCJDNDWBKFE8CJK(bICNJDJCJDVK:;7J7NNIM8KC;BCRNKJDM;KF7NCNMK(:I;DJELKJK;BDNCJD7N
! ! 甲 磺 酸 伊 马 替 尼 !0BCJDNDW BKFE8CJK"$商 品 名 格列卫$是一种由 诺 华 公 司 开 发 的 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂)<*'#""< 年 ! 月$甲 磺 酸 伊 马 替 尼 经 ,T* 的 批 准在美国上 市$#""# 年 在 中 国 正 式 销 售$作 为 费 城 染色体阳性慢性粒 细 胞 白 血 病 加 速 器%急 慢 性 和 += 干扰素治疗 失 败 后 的 首 选 治 疗 药 物 ' )#=@* 甲 磺 酸 伊
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浙江工业大学学报
第 !" 卷
图:!甲磺酸伊马替尼:!RTB 谱图 =$%>:!:! RTB#+"40,/5'($5.0$&$7 5"#*-.0"
!!甲磺 酸 伊 马 替 尼 #T )^( 谱 图 如 图 # 所 示' 根据化学结构与位 移 可 以 将(#9##处 的 质 子 归 属 于 .=#$$结 合 图 #!W"中 直 接 相 连 的 碳 氢 关 系$将 (<@9!?处的碳归属为 6=#$' 根 据 图 #!M"中 远 程 偶 合的碳氢 关 系$该 处 质 子 与(<>>9A[处 的 碳 信 号 相 关联$可 推 出(<>>9A[为 6=#<' 在 图 #!W"中$6=#< 与(@9#""@9#<处质子有 相 关 点$将(@9#""@9#<处 的质子归属于 .=## 和 .=##$对 应 的 碳 化 学 位 移 为 (<#A9A?$碳信号归属于 6=##(在 图 #!C"中$同 一 碳 上的氢 质 子 有 耦 合 关 系$.=## 与(@9$["@9$A处 的 质子有相关点$将 该 处 的 质 子 归 属 于 .=#>$对 应 的 碳化学位 移 为(<<?9@!$碳 信 号 归 属 于 6=#>' 根 据 结构$6=<[是季 碳$结 合 图 #!M"和 图 <!M"$可 推 出 6=<[化 学 位 移 为(<>@9"?(在 图 #!M"中$6=<[ 与 ([9"@"[9"[处 的 质 子 有 相 关 点$推 出 该 处 的 质 子 为 .=<A$由 图 #!W"可 以 推 出 碳 信 号 化 学 位 移 (<<@9#$为 6=<A(在 图 #!M"中$.=<A 与(<>@9@$处 有相关点$又 根 据 图 <!M"显 示 该 处 碳 信 号 为 季 碳$ 可以推出碳信号为 6=#"'
为内标质量分数'
所有 .P+6 实 验 均 在 *RD8KNJ<#?" 上 完 成' 采 集 条 件 是 ZK8MQ ZK8MQ;7B=6<[ 柱 !$9? BB g #!"BB$!,B"$测定波长#!$NB$流动相9!乙腈"q 9!<k醋酸 铵 水 溶 液 "_?"q$"$柱 温 >" r$流 速 "c@ B+0BDN' :>A! 溶 液 配 制 <9>9<!)^( 内标溶液和供试品溶液制备
摘要采用定量核磁共振法b)^(测定甲磺酸伊 马替尼原 料质量分 数采 用 O;ISK;*2*)6/ *
?"" ^.G核磁共振波谱仪测定核磁共振氢谱对甲磺酸伊马替尼原料进行质量分数测定并与高效液
相色谱法测定结果相比较当 F甲磺酸伊马替尼qF马来酸为"9A#"!9@@时与定量峰面积比线
A$ _>>F$JL((F$JL..F$JL77F$JLAFJL
!<"
式中&>$ 为样品定量峰 积 分 面 积(($ 为 样 品 定 量 峰
代表的氢个 数(.$ 为 样 品 分 子 量(7$ 为 样 品 称 样
质量(>FJL为内标峰积分面积((FJL为内标峰代 表 的 氢
个数(.FJL为 内 标 分 子 量(7FJL为 内 标 称 样 质 量(AFJL
<9>9#!.P+6 标准曲线溶液配制 精密称取 !9> BR 的 甲 磺 酸 伊 马 替 尼 对 照 品$
置于<" B+ 容 量 瓶 中$加 入 9 !乙 腈 "q9 !水 "_ ?"q$"的溶剂溶解后定容至 刻 度 线$再 分 别 稀 释 成 "9"#$"9"!$"9<$"9#$"9$BR0B+ 的系列标准溶液'
3' ,KNR$Z*)1 5DUCN
!6788KRK7UPQC;BCMKIJDMC83MDKNMK$-QKHDCNR'NDVK;FDJE7U4KMQN787RE$.CNRGQ7I><""<$$6QDNC"
87#0,.40&*bICNJDJCJDVKNIM8KC;BCRNKJDM;KF7NCNMK !b)^("WCFKL BKJQ7L XCFKFJCW8DFQKLJ7 LKJK;BDNKJQKCWF78IJKM7NJKNJ7UDBCJDNDW BKFE8CJKDN;CX BCJK;DC8F94QKBCFF;CJD77UDBCJDNDW BKFE8CJKJ7 BC8KDMCMDLQCFCR77L8DNKC;;K8CJD7NFQD:CMM7;LDNRJ7JQK;CJD77UJQK:KCSC;KC ;CNRKLU;7B "9A#"!9@@94QK (3TF !(K8CJDVKFJCNLC;LLKVDCJD7N"7U:;KMDFD7N$;K:;7LIMDWD8DJE CNLFJCWD8DJE 7UJQDF BKJQ7L XK;K"9A>k$<9?k CNL <9"[k$;KF:KMJDVK8E94QKM7NJKNJ7U DBCJDNDWBKFE8CJKLKJK;BDNKLWEb)^( BKJQ7LXCFA[9?k$XQDMQXCFM7NFDFJKNJXDJQJQK;KFI8J 7WJCDNKL IFDNR .P+6 !A[9#k"94QK KFJCW8DFQKL b)^( BKJQ7LDF FDB:8K CNL CMMI;CJKJ7 LKJK;BDNKJQK:I;DJE7UDBCJDNDW BKFE8CJK9
第 !" 卷 第 # 期 #"## 年 $ 月
浙江工业大学学报
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定量核磁共振法测定甲磺酸伊马替尼质量分数
苏 ! 凤 汪 一 帆
!浙江工业大学 药学院$浙江 杭州 ><""<$"
关 键 词 甲 磺 酸 伊 马 替 尼 定 量 核 磁 共Leabharlann 振 氢 谱 法 质 量 分 数 测 定
中 图 分 类 号 (A<@! ! ! ! ! 文 献 标 志 码 *
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近 年 来 $定 量 核 磁 共 振 技 术 !dICNJDJCJDVKNIM8KC;
收 稿 日 期 #"#<=">=<! 作 者 简 介 苏 ! 凤 !<A[># "$女 $浙 江 临 安 人 $助 理 研 究 员 $硕 士 $研 究 方 向 为 药 物 结 构 鉴 定 以 及 杂 质 分 离 分 析 $/=BCD8&FIUKNR!GHIJ9KLI9MN'
!!甲磺 酸 伊 马 替 尼 <T )^( 谱 图 如 图 < 所 示' 由图<!C$W"可 知&除 溶 剂 峰 !T^3&=L?"外 共 有 >$ 个氢质子和#>组碳信号$其 中 碳 信 号 结 合 图 <!M"$
可知共有<#组伯碳或叔碳$> 组 仲 碳$其 余 为 季 碳$ 部分碳原子由于化 学 结 构 特 性$其 化 学 位 移 重 叠 在 一起'
:!实!验
:>:! 原 料 与 试 剂 甲 磺 酸 伊 马 替 尼 原 料 药$江 苏 八 巨 药 业 有 限 公
司 提 供 !批 号 &#"<@"$""["(甲 磺 酸 伊 马 替 尼 对 照 品 $ 上海源叶 生 物 科 技 有 限 公 司 !批 号&1#[&?\!<>$$ 质量分数AA9Ak"(顺丁烯二 酸 对 照 品$中 国 食 品 药 品检定 研 究 院 !马 来 酸$批 号&2+T?=>Od-$质 量 分 数 AA9@k"(氘 代 二 甲 基 亚 砜$美 国 3DRBC 公 司 !T^3&=L?$AA9Ak T"(乙 酸 铵$天 津 市 永 大 化 学 试 剂有 限 公 司 !分 析 纯$批 号&#"<$1@"!$质 量 分 数 A[k"(乙 腈$美 国 4/T0* 公 司 !色 谱 纯$批 号& #""A!#A>$质 量 分 数 AA9Ak "' :>@! 仪 器 与 条 件
性关系良好精密度重复性和稳定性的相对标准偏差(K8CJDVKFJCNLC;LLKVDCJD7N简称 (3T分别为
"cA>k<9?k<9"[kb)^( 法测得甲磺酸伊 马 替 尼 原 料 质 量 分 数 为 A[9?k与 高 效 液 相 色 谱 法 的 测
定结果A[9#k基本一致建立的 b)^( 方法操作简单准确可用于甲磺酸伊马替尼质量分数测定
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